Prof. Davide Cervia - Fisiologia della Nutrizione Risposta integrata all ingestione di cibo: fase gastrica

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1 la funzione principale dello stomaco è di fungere da serbatoio temporaneo di cibo e di avviare la digestione delle proteine attraverso la secrezione di acido e del precursore enzimatico pepsinogeno 1

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3 l ingresso di cibo nello stomaco provoca una stimolazione meccanica e chimica la regolazione della fase gastrica avviene per via endocrina (ad es. gastrina e somatostatina), paracrina (ad es. istamina) e nervosa (vie intrinseche ed estrinseche parasimpatiche) le risposte sono sia motorie (immagazzinamento, rimescolamento e svuotamento) che secretorie (digestione e protezione della mucosa) Anatomicamente: cardia corpo antro Funzionalmente: regione prossimale regione distale 3

4 la superficie è rivestita da epitelio colonnare: fossette gastriche 4

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6 ogni fossetta forma l apertura di un dotto di svuotamento di una o più ghiandole gastriche regione ghiandolare cardiale (muco-secernente) regione ghiandolare ossintica o parietale (acido-secernente) regione ghiandolare pilorica ghiandola della regione ossintica 6

7 tra le cellule secretorie possiamo trovare: cellule mucose del collo cellule ossintiche o parietali cellule principali o peptiche cellule enterocromaffino-simili cellule D cellule G 7

8 i principali componenti del succo gastrico (miscela delle secrezioni delle cellule epiteliali e delle ghiandole gastriche) sono: pepsine H + (conversione pepsinogeno in pepsina-protezione da agenti patogeni) HCO 3- e muco (protezione della mucosa gastrica) fattore intrinseco (assorbimento vitamina B 12 o cianocobalamina) componenti inorganici: [H + ] aumenta con la velocità di secrezione mentre la [Na + ] aumenta [K + ] è sempre maggiore che nel plasma [Cl - ] è il principale anione la velocità di secrezione è minima al mattino; in generale varia molto tra individui 8

9 componenti organici quando le cellule delle ghiandole gastriche sono stimolate, rilasciano il contenuto delle vescicole zimogene (ad es. pepsinogeno, rennina, lipasi gastrica); CCK e secretina hanno effetto inibitorio la rennina è rilasciata nelle fasi prenatali ed è implicata nella coagulazione del latte (proteasi che fa precipitare la caseina) la lipasi gastrica ha poca importanza nell adulto: funziona a ph di 5.5, inoltre per la digestione dei lipidi sono essenziali i sali biliari 9

10 il fattore intrinseco è una glicoproteina secreta dalle cellule parietali delle ghiandole ossintiche (segue gli stessi stimoli della secrezione di HCl) indispensabile per l assorbimento ileale di cianocobalamina si lega alla vitamina B 12, impedendo che la microflora intestinale la possa utilizzare l acido folico è indispensabile per la sintesi di timina (sintesi di DNA) e quindi per i tessuti a rapido turnover cellulare, come ad es. il midollo osseo che differenzia le emazie dalle cellule progenitrici la vitamina B 12 gioca un ruolo essenziale per la formazione e maturazione degli eritrociti, quindi la quantità di fattore intrinseco prodotto dalle cellule ossintiche è fondamentale per gli eritrociti (carenza di cianocobalamina comporta presenza di eritrociti immaturi) 10

11 Cobalamin metabolism and corresponding causes of deficiency. Causes of cobalamin deficiency are shown in blue. The metabolic pathway starts when (1) dietary cobalamin (Cbl), obtained through animal foods, enters the stomach bound to animal proteins (P). (2) Pepsin and hydrochloric acid (HCl) in the stomach sever the animal protein, releasing free cobalamin. Most of the free cobalamin is then bound to R-protein (R), which is released from the parietal and salivary cells. Intrinsic factor (IF) is also secreted in the stomach, but its binding to cobalamin is weak in the presence of gastric and salivary R-protein. (3) In the duodenum, dietary cobalamin bound to R-protein is joined by cobalamin Rprotein complexes that have been secreted in the bile. Pancreatic enzymes degrade both biliary and dietary cobalamin R-protein complexes, releasing free cobalamin. (4) The cobalamin then binds with intrinsic factor. The cobalamin intrinsic factor complex remains undisturbed until the distal 80 cm of the ileum, where (5) it attaches to mucosal cell receptors (cubilin) and the cobalamin is bound to transport proteins known as transcobalamin I, II and III (TCI, TCII and TCIII). Transcobalamin II, although it represents only a small fraction (about 10%) of the transcobalamins, is the most important because it is able to deliver cobalamin to all cells in the body. The cobalamin is subsequently transported systemically via the portal system. (6) Within each cell, the transcobalamin II cobalamin complex is taken up by means of endocytosis and the cobalamin is liberated and then converted enzymatically into its 2 coenzyme forms, methylcobalamin and adenosylcobalamin 11

12 i pepsinogeni sono i proenzimi inattivi delle proteasi pepsine (endopeptidasi), sono contenuti in granuli di zimogeno pepsina I (secreta quasi ovunque nello stomaco) pepsina II, III (secrete solo dalle cellule principalifunzionalmente più efficaci) degradano ca. il 20% delle proteine contenute nel pasto 12

13 l acidità scinde i legami sensibili ed attiva le pepsine, le quali a loro volta contribuiscono ad attivare i pepsinogeni le pepsine sono inattivate non appena il contenuto duodenale viene neutralizzato 13

14 endopeptidasi comuni sono: la pepsina, la tripsina, la chimotripsina, l'elastasi, la trombina 14

15 la secrezione di H + è altamente dispendiosa, le cellule parietali sono ricche di mitocondri e di un complesso sistema di canalicoli secretori biforcati quando sono stimolate a secernere HCl, le membrane del sistema tubulo-vescicolare si fondono con la membrana plasmatica dei canalicoli secretori aumentando l attività degli antiporti H + -K + (pompa protonica ATP-asica) = trasporto contro-gradiente di H + 15

16 meccanismo cellulare di secrezione di HCl nelle cellule parietali anidrasi carbonica l aumento della conduttanza cellulare al K + e Cl - è potenziata dal camp e dal Ca 2+ ; essi facilitano anche la fusione delle membrane tubulo-vescicolari del citosol che contengono la pompa protonica con la membrana dei canalicoli secretori 16

17 le cellule epiteliali di superficie secernono un liquido ricco di K + ed HCO 3-, quest ultimo viene intrappolato dallo strato di muco (mucine) presente (0,2 mm) formando uno strato viscoso, aderente, alcalino che riveste lo stomaco: barriera mucosa-gastrica protegge le cellule epiteliali dall acidità e dalle pepsine 17

18 le mucine sono secrete per esocitosi da cellule mucose del collo delle ghiandole gastriche e da cellule epiteliali superficiali sono composte dall 80% in carboidrati: 4 monomeri simili uniti da ponti disolfuro la secrezione è regolata dai fattori implicati nella regolazione della secrezione acida e pepsinogeno, soprattutto da acetilcolina parasimpatica; ma anche da stimoli meccanici 18

19 il nervo vago è il più potente stimolante della secrezione gastrica di H + aumenta anche la secrezione di muco, pepsinogeno, HCO 3- e fattore intrinseco innerva le cellule parietali, le ECS (istamina paracrina) e le cellule endocrine per la gastrina (endocrina) 19

20 la stimolazione del vago avviene anche durante la fase cefalica ed orale durante la fase gastrica è importante anche il riflesso vago-vagale dovuto allo stiramento della parete dello stomaco anche la presenza di oligopeptidi e aminoacidi liberi attiva chemocettori sulle fibre sensoriali afferenti vagali, probabilmente tramite una via endocrina 20

21 esiste anche una fase intestinale bifasica: all inizio l ingresso del chimo nel duodeno causa liberazione di oligopeptidi ad effetto stimolatorio della secrezione acida (via secrezione di gastrina); successivamente la secretina, la CCK, il GIP, il GLP-1 inducono inibizione 21

22 la stimolazione della secrezione acida dello stomaco è un esempio di risposta a cascata che fa uso di vie endocrine, paracrine e nervose 22

23 é presente anche un meccanismo a feedback negativo 23

24 l istamina è il più potente attivatore della secrezione acida, ma i vari fattori si potenziano reciprocamente la gastrina ha un effetto trofico sulle dimensioni ed il numero delle ECS 24

25 nelle cellule parietali, le vie di trasduzione del segnale attivate dalla componente nervosa, endocrina e paracrina comprendono: camp: aumento conduttanza K + (membrana basolaterale) e Cl - (membrana apicale), aumento inserimento in membrana di molecole di pompa protonica e di canali Cl - Ca 2+ : aumento conduttanza K + (membrana basolaterale), aumento inserimento in membrana di molecole di pompa protonica e di canali Cl - 25

26 la digestione che avviene nello stomaco non è essenziale (basta quella intestinale) nello stomaco vengono digerite parzialmente: le proteine (endopeptidasi) i carboidrati (amilasi salivare) i lipidi (rimescolamento ed emulsione con lipasi); le lipasi sono rilasciate sia nel cavo orale che in quello gastrico; la lipasi linguale, che viene secreta nella regione posteriore della lingua, è attiva in un ampio spettro di ph e può quindi proseguire la sua attività anche nel ph acido dello stomaco (al contrario della ptialina) 26

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28 motilità gastrointestinale il flusso luminale è promosso da movimenti della muscolatura liscia del tratto GI: rimescolamento (segmentazione) propulsione (peristalsi) le azioni meccaniche sono rese possibili da strati circolari e longitudinali e da una rete di fibre nervose unite da plessi interposti la disposizione della muscolatura nelle strutture a sacco (ad es. il retto) permette loro di ridurre a zero il volume interno negli organi cavi il muscolo liscio è separato dalle sostanze in esso contenute per interposizione di altri elementi cellulari, ad es. la mucosa nel tratto GI. La loro parete contiene abbondante tessuto connettivo per supportare la tensione dovuta ad aumento di volume 28

29 nel muscolo liscio sono presenti le gap-junctions (giunzioni comunicanti) e le giunzioni aderenti 29

30 le cellule di Cajal (cellule mesenchimali con caratteristiche intermedie tra fibroblasti e cellule muscolari liscie) trasmettono i segnali dai neuroni enterici alle cellule muscolari liscie; di solito formano plessi sottili; si trovano nell esofago, stomaco, intestino tenue, colon; fungono da cellule pacemaker i lunghi processi delle cellule di Cajal formano gap-junction con le cellule muscolari liscie degli strati longitudinale e circolare del tratto GI 30

31 la frequenza delle onde lente del tratto GI varia a seconda della regione interessata; vengono trasmesse rapidamente alla muscolatura dalle cellule di Cajal, attraverso le gapjunctions; le cellule di Cajal generano il ritmo elettrico di base (REB) le gap-junctions accoppiano sia elettricamente sia chimicamente le cellule muscolari degli strati longitudinale e circolare le onde lente possono essere modulate (ampiezza e frequenza) dall attività delle fibre nervose intrinseche ed estrinseche e da ormoni e sostanze paracrine 31

32 i potenziali d azione delle cellule muscolari liscie del tratto GI si generano quando si eccede la soglia, in corrispondenza del picco delle onde lente la tensione muscolare dopo una scarica di potenziali d azione è proporzionale al numero; fenomeno della sommazione temporale onde lente non accompagnate da potenziali d azione evocano contrazioni deboli o nessuna contrazione; la tensione a riposo si chiama tono, mai pari a zero 32

33 pot. azione neuronale standard i potenziali d azione delle cellule muscolari liscie del tratto GI hanno una durata maggiore dei potenziali delle cellule striate (10-20 msec) e non presentano (o poco) overshoot la fase di salita è determinata da ingresso sia di Na + che, soprattutto, di Ca 2+ sostanze che aumentano la depolarizzazione e la frequenza: ormoni, sostanze paracrine, neurotrasmettitori (ad es. acetilcolina, sostanza P) sostanze iperpolarizzanti: VIP, NO 33

34 propulsione (peristalsi): dovuta a contrazioni anulari di entrambi gli strati muscolari; faringe, esofago, antro dello stomaco, piccolo e grande intestino rimescolamento (segmentazione): dovuto a contrazioni segmentali; piccolo e grande intestino 34

35 motilità gastrica nello stomaco, il rilasciamento del SEI e della regione cardiale permettono il passaggio del cibo dall esofago allo stomaco nella parte prossimale (fondo e corpo) si generano modificazioni lente del tono: ricezione, rimescolamento ed immagazzinamento del cibo; un tono elevato (alta pressione intragastrica) facilita lo svuotamento 35

36 la parte distale è importante per il rimescolamento e per la propulsione del cibo nel duodeno attraverso lo sfintere pilorico le forti contrazioni fasiche (muscolatura spessa) si propagano con onda lenta dalla parte intermedia verso la giunzione gastroduodenale il piloro (area di ispessimento muscolare circolare) di solito è chiuso durante la fase gastrica 36

37 fasi della motilità gastrica: distensione della parete accomodamento della tensione della parete addominale omogenizzazione e rimescolamento del contenuto svuotamento controllato e selettivo svuotamento delle particelle non digeribili e di grosse dimensioni regolazione del riflusso duodeno-gastrico 37

38 durante il periodo interdigestivo la motilità è caratterizzata dal complesso mioenterico migrante (CMM), originantesi dalla zona pacemaker il CMM è caratterizzato da periodi di intensa attività alternati a periodi di quiescienza ed è inibito dall assunzione del pasto è possibile riconoscere 4 fasi che si propagano lungo tutto il tenue; arrivano alla valvola ileo-cecale dopo l arrivo di cibo segna la fine dell attività CMM all arrivo del bolo si assiste al rilasciamento del cardias e del fondo gastrico il riflesso inizia da meccanocettori posti nell esofago ed è mediato da fibre VIPergiche e nitrossidergiche vagali 38

39 durante il periodo digestivo si assiste ad un incremento della motilità per riflessi locali e vagali; tanto maggiore più procede verso l antro ed il piloro le cellule pacemaker generano potenziali elettrici caratterizzati da una fase rapida di depolarizzazione (onda peristaltica), da un plateau e quindi da una ripolarizzazione nella parte caudale dell antro e nella zona pilorica i plateau si arricchiscono di potenziali di azione (peristalsi più intensa) 39

40 quando l onda elettrica giunge al piloro (circa 1 secondo dall inizio dell attività pacemaker) ne determina la contrazione (sistole antrale) circa l 1% del contenuto gastrico attraversa il piloro, soprattutto le parti di consistenza liquida con minute particelle solide in sospensione quando giunge la contrazione successiva il contenuto gastrico è schiacciato sul piloro chiuso ed è spinto all indietro 40

41 la durata dello svuotamento è correlata al volume del contenuto gastrico il contenuto di alimenti solidi rallenta il tempo di svuotamento (triturazione più laboriosa) alimenti ad elevato contenuto calorico (lipidi e proteine) attraversano il piloro più lentamente, ciò permette di miscelarli meglio agli enzimi digestivi; la CCK liberata dal duodeno e dal digiuno in presenza di lipidi e protidi è un fattore che rallenta lo svuotamento la velocità di svuotamento diminuisce al diminuire del ph del contenuto gastrico; la secretina del duodeno media questo rallentamento liquidi ad osmolarità diversa da quella fisiologica vengono svuotati più lentamente 41

42 gli stimoli che regolano le funzione motorie dello stomaco quando il cibo è al suo interno sono sia meccanici (distensione parete) che chimici (anche prodotti della digestione delle proteine) esistono vie nervose ed ormonali: il vago induce rilassamento del corpo tramite attivazione di neuroni inibitori enterici; è anche responsabile della contrazione dello stomaco prossimale e attiva la peristalsi antrale; infatti l attivazione dei neuroni intrinseci da parte del parasimpatico sono eccitatori (ad es. a livello dell antro) o inibitori (ad es. a livello prossimale) a seconda della regione gastrica interessata il simpatico induce rilasciamento tonico dello stomaco prossimale riflesso gastro-gastrico riflesso gastro-enterico riflesso intestino-gastrico secretina (duodeno), CCK (digiuno), gastrina rallentano lo svuotamento gastrina, VIP, somatostatina, secretina diminuiscono il tono della zona prossimale gastrina, CCK stimolano la peristalsi antrale ma chiudono il piloro motilina induce la comparsa del CMM a digiuno 42

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44 il riflesso del vomito è lo svuotamento del contenuto gastrico dalla bocca per effetto della contrazione addominale e per antiperistalsi gastrica è coordinato da due unità separate del bulbo: centro del vomito zona chemorecettrice di attivazione (CTZ) dal centro del vomito gli impulsi efferenti passano ai muscoli somatici e viscerali coinvolti nel riflesso i principali trasmettitori coinvolti sono Ach, istamina, serotonina, dopamina 44