LINEE GUIDA SULLA GESTIONE DEL PAZIENTE A RISCHIO EMORRAGICO O CON EMORRAGIA IN ATTO

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1 Dipartimento Clinico Assistenziale Oncologico Unità Operativa di Ematologia Centro Trapianto di Cellule Staminali Direttore Prof. Attilio Olivieri Versione del LINEE GUIDA SULLA GESTIONE DEL PAZIENTE A RISCHIO EMORRAGICO O CON EMORRAGIA IN ATTO A cura di Michele Pizzuti, Michele Cimminiello, Angela Bellettieri ed Attilio Olivieri (con la collaborazione di: M.A. Rizzo, S.Manieri, P. Lisanti, M. Autilio) Premessa In questi mesi si sono svolti alcuni incontri per definire delle linee guida sui temi dell emostasi che consentano di uniformare i nostri comportamenti in questo particolare campo della Medicina. Abbiamo iniziato dagli esami di screening cui sottoporre i pazienti che devono affrontare interventi chirurgici o comunque manovre invasive, o che si presentano in emergenza emorragica. Le indicazioni che ne sono risultate saranno trasmesse a tutti i Reparti. Esse non pretendono di essere esaustive e definitive, per cui andranno sottoposte a verifica dopo un primo periodo di utilizzo Esami di primo livello da effettuare prima di intervento chirurgico o di manovra invasiva (in elezione)* PT APTT Fibrinogeno ATIII Emocromo Nei pazienti in cui tali esami risultano normali, ma che hanno anamnesi personale e/o familiare significativa per diatesi emorragica (formazione di ematomi o ecchimosi spontanee, tendenza al sanguinamento prolungato dopo ferite accidentali o chirurgiche, ipermenorrea senza alterazioni organiche), sarà effettuato anche il: PFA

2 Che offre una valutazione della emostasi primaria (fase piastrinica) in vitro e che può sostituire il tempo di emorragia che richiede più tempo, comporta un minimo di invasività e i cui risultati sono legati alla manualità ed alla esperienza dell operatore. Nei pazienti in cui è normale anche il PFA, ma che presentano anamnesi personale significativa per diatesi emorragica (soprattutto con emorragie ritardate rispetto a ferite, estrazioni dentari o interventi chirurgici) si valuterà, tramite consulenza ematologica, l opportunità di dosare il Fattore XIII La cui carenza non è evidenziata dagli esami di screening 1.1-Esami di secondo livello In caso di alterazione degli esami di primo livello, confermata da 2 prelievo eseguito secondo le modalità definite e valutata la presenza di eventuale comorbidità, si richiederà, tramite consulenza ematologica, una fase diagnostica ulteriore al Laboratorio di coagulazione: Se il PT è inferiore al 60% Su richiesta del Reparto di provenienza si effettua ricerca di inibitori, se essi risultano assenti si procede al dosaggio di: Fattori: II V VII X Se l aptt è superiore a 40 secondi (confermato con reagenti differenti, data la diversa sensibilità di ognuno di essi), una volta esclusa (su richiesta del Reparto di provenienza) la presenza di inibitori, si doseranno i Fattori VIII IX XI XII 1.2 Se risultano alterati sia il PT che l aptt si doserà: Fattori II V X Fibrinogeno In caso di sospetta presenza di eparina in circolo o comunque nella provetta (per inadeguatezza del prelievo), oltre alla determinazione dell aptt standard, il laboratorio potrà chiedere la ripetizione del prelievo e valuterà l opportunità di effettuare anche Tempo di Reptilase Che indaga le stesse fasi coagulative dell aptt, ma non è influenzato dalla eventuale presenza di eparina. In caso di alterazione del PFA si procederà ai tests di aggregazione piastrinica in vitro (prenotazione da concordare con il Laboratorio) ed al dosaggio del Fattore Von Willebrand, (valore antigenico quantitativo) e RICOF (attività funzionale) Questi esami permetteranno di discriminare tra la Piastrinopatia di Glanzmann, la malattia di Von Willebrand, la malattia di Bernard Soulier oppure le alterazioni della fase di immagazzinamento o di rilascio delle sostanze aggreganti da parte dei granuli piastrinici (Storage Pool Disease). NB- È molto importante ricordare che questi esami, come tutte le prove che esplorano la fase primaria dell emostasi, devono essere eseguiti a distanza di almeno dieci giorni dall ultima assunzione di antiaggreganti e/o di FANS. Particolare attenzione dovrà essere posta alla assunzione di Aspirina i

3 cui effetti sono particolarmente prolungati nel tempo. 2.0-Provvedimenti in caso di alterazione degli esami di primo o secondo livello In caso intervento chirurgico in paziente con piastrinopenia (con valori normali dei test di coagulazione) Al di sopra di piastrine/mcl non è necessaria terapia sostitutiva Fra 50 e /mcl Non terapia sostitutiva in profilassi, verificare comunque con il Centro Trasfusionale la disponibilità di concentrati piastrinici da somministrare in caso di emorragia durante l intervento Al di sotto di /mcl somministrare concentrati piastrinici prima dell intervento ed eventualmente durante e dopo lo stesso Si ricorda che i concentrati piastrinici possono essere ricavati da un unico donatore mediante separatore cellulare (Aferesi) o ottenuti dalla separazione della sacca di sangue intero (multisacche o concentrati random). Ogni aferesi equivale a 6-8 unità ricavate da sacche intere, espone il paziente a minori rischi, ma è opportuno un accordo preventivo con il Centro Trasfusionale per programmarne la disponibilità. 2.1-Indicazioni terapeutiche in caso di piastrinopenia, al di fuori di emergenze o necessità chirurgiche A prescindere dalla necessità di interventi chirurgici si rammenta che la decisione sulla opportunità di somministrare concentrati piastrinici sarà legata anche alla diagnosi eziopatogenetica della piastrinopenia. In caso di piastrinopenia da mancata produzione (leucemia, mielodisplasia, invasione midollare da linfomi o neoplasie solide) è opportuno somministrare concentrati piastrinici, anche in assenza di manifestazioni emorragiche o di febbre, se le Piastrine del paziente sono < Al di sopra di tale valore c è indicazione all uso dei concentrati piastrinici solo in presenza di febbre, di emorragia o di grave alterazione dei tests coagulativi. E opportuno ricordare che esiste la immunizzazione verso le piastrine trasfuse, per cui l utilità di tale procedura diminuisce con il tempo, fino alla instaurarsi della resistenza. In genere si usa valutare il numero delle piastrine dopo un ora e dopo sei ore dalla somministrazione. Se non c è un incremento significativo, si ritiene inutile continuare con le trasfusioni. Per una adeguata valutazione delle resa di un concentrato piastrinico è necessario che su ogni sacca sia indicato il numero di piastrine contenuto (il concentrato è considerato idoneo se contiene 3-4 per 10 alla 11 ) In caso di Piastrinopenia da distruzione periferica autoimmune * (la più comune è la piastrinopenia idiopatica), l uso dei concentrati piastrinici sarà molto più limitato (gravi emorragie), perché la presenza di anticorpi comporta una efficacia limitata e transitoria. In queste forme si cercherà piuttosto di ottenere un aumento del numero di piastrine con la terapia medica:

4 Prednisone 1 mg/kg, e/o Immunoglobuline ev 400 mg/kg/die per 3 giorni. Le forme resistenti o che richiedono terapia cortisonica prolungata saranno avviati a splenectomia, la cui opportunità è presa in considerazione dopo sei mesi dalla diagnosi e che deve essere preceduta dalle vaccinazioni anti Pneumococco, Haemofilus e meningococco. Esistono terapie mediche alternative: Immunosoppressori, Ig anti Rh o, più recentemente, il Rituximab l anticorpo monoclonale anti CD20, alla dose di 375mg/kg per quattro somministrazioni settimanali. La diagnosi di Piastrinopenia autoimmune è basata su tre Criteri maggiori: 1) Normalità od aumento del numero dei megacariociti nel midollo osseo, 2) Aumento del volume medio piastrinico 3) Esclusione di altre cause (familiarità, microangiopatie) La positività della ricerca di anticorpi antipiastrine (oggi possibile nel nostro Ospedale) è considerata un criterio minore, non essenziale alla diagnosi, ma che sembra avere un valore prognostico. Particolare attenzione deve essere posta alla PIASTRINOPENIA DA EPARINA Riduzione del numero di piastrine (almeno il 50% rispetto al valore iniziale), che si verifica dopo 5-10 giorni di terapia con Eparina, per la formazione di anticorpi che reagiscono contro il complesso Eparina-PF4. Più frequente con l Eparina non frazionata, ma possibile anche con Eparina a basso peso molecolare. Oggi è possibile la diagnosi presso il nostro Ospedale perché, presso il Laboratorio Centrale, si effettua la ricerca degli anticorpi anti Eparina-PF4. Questa particolare forma di piastrinopenia determina rischio trombotico grave, richiede la sospensione immediata dell Eparina ed, eventualmente, l uso di inibitori diretti della Trombina (lepirudina-refludan). I Dicumarolici possono essere usati solo dopo la normalizzazione del numero delle piastrine. E discussa la possibilità di impiego del Fondaparinux (Pentasaccaride inibitore del F-X) Dosaggio di Eparina nei pazienti piastrinopenici A prescindere dalla piastrinopenia da eparina, nei pazienti con piastrinopenia che necessitano di terapia eparinica le attuali indicazioni della Letteratura suggeriscono di: a) non ridurre il dosaggio di eparina al di sopra delle piastrine b) ridurre del 30% fra le 50 e le piastrine c) ridurre del 50% fra le 30 e le piastrine d) sospendere l eparina al di sotto delle piastrine

5 2.2-Provvedimenti terapeutici nel caso di diminuzione dei fattori della coagulazione (E raccomandata la consulenza ematologica per pianificare la strategia terapeutica) Se la diminuzione riguarda più fattori la causa andrà cercata in una diminuita sintesi (epatopatia, deficit di Vit K) o in un consumo (trombosi, CID, Angioma gigante). In caso di diminuzione dei Fattori K dipendenti (Fattori II, V, VII, IX), per diminuito apporto o assorbimento, o per dosi eccessive di anticoagulanti orali, è opportuno somministrare Vit K per os o Ev: la normalizzazione dei fattori è attesa da qualche ora a pochi giorni in base al grado di carenza. In caso di diminuzione multipla di fattori e di necessità di intervento urgente si somministrerà Plasma fresco congelato alla dose di 15 ml/kg eventualmente da ripetere nei giorni successivi in base al PT e PTT. Se si riscontra diminuzione di singoli fattori al di sotto del livello minimo sufficiente (che in genere è di circa il 20%, tranne il Fattore XIII per il quale basta il 5%), ci si comporterà in base al tipo di fattore, alla sua emivita (che va dalle 7 ore del F.VII ai 9 giorni del F XIII) ed alla disponibilità o meno di concentrati specifici. In caso di mancanza di: Fattore II o X- complesso protombinico attivato (Prothomplex) dose u / kg Fattore V o XI- plasma fresco congelato preferibilmente sottoposto a trattamento inattivante sui virus (Octaplas) Fattore VII Emoderivato di F VII (Provertin) dose U kg o, in caso di emergenza Fattore VII attivato (Novoseven) Fattore VIII e Fattore IX vedi indicazioni per emofilia A e B Fattore XIII Emoderivato di F XIII (Fibrogammin) Se i fattori della coagulazione sono diminuiti, ma compresi fra il 20 ed il 40% (dal 5 al 20% per il fattore XIII) dei valori ottimali il paziente potrà affrontare l intervento previa la disponibilità dei concentrati o di Plasma Fresco Congelato, da poter somministrare in caso di emorragia durante la procedura. 2.3Emofilia (a o b) Paziente da sottoporre ad estrazione dentaria: Concentrato del fattore mancante alla dose di 50 u/kg un ora prima dell intervento, e dopo 12, 24 e 48 ore Paziente da sottoporre ad intervento chirurgico maggiore: Concentrato del Fattore mancante alla dose di 100 U/kg un ora prima dell intervento e dopo 12, 24, 36, 48 ore. In seguito ogni 24 ore fino all ottava giornata Nei pazienti con forma di Emofilia non grave può essere utile la somministrazione di DDAVP (Desmopressina Minirin o Emosint) alla dose di 0,3 mcg/kg prima dell intervento, da ripetere ogni ore fino a quattro volte.

6 Le indicazioni esposte sono valide per i pazienti con Emofilia congenita e senza inibitori. Per i pazienti con Inibitori la terapia è più complessa e sarà valutata caso per caso. In emergenza potrà essere opportuno l uso di Fattore VII attivato. 2.4-Malattia di Von Willebrand Alterazione del Fattore VIII Von Willebrand, la cui presenza è importante nella fase primaria dell emostasi, perché interagisce con le piastrine, che può essere diminuito (tipo 1), con alterazioni qualitative (tipo 2, sottotipi a, b, m e n) o assente (tipo 3). Alla diagnosi si arriva dopo lo screening con PFA e con gli esami di fase 2 già citati. La terapia prevede: DDAVP- 0,3 mcg/kg, è in grado di mobilizzare eventuale fattore presente nel sottoendotelio (tipo1), ed aumentarne temporaneamente la concentrazione. Può essere effettuata una somministrazione test, per valutare la risposta, presso il DH dell Ematologia. Dopo somministrazioni ripetute induce tachifilassi. Plasma Fresco congelato- può fornire dosi adeguate di fattore, ma richiede volumi di somministrazioni ingenti Concentrati emoderivati- Il Plasma fresco ed i concentrati sono indispensabili nei tipi 2 e Pazienti con Gravi Piastrinopatie (Malattia di Glanzmann, Bernard Soulier ecc) Questi pazienti, per fortuna rari, saranno trattati secondo una strategia decisa di volta in volta con il consulente ematologo NB- In quasi tutte le coagulopatie, riguardanti sia la fase primaria che la fase plasmatica dell emostasi, può essere utile associare alla terapia specifica un trattamento con Antifibrinolitici (il più usato è l acido Tranexamico), che può essere somministrato sia per os che per infusione endovenosa lenta fino alla dose di 100 mg/kg die. 2.6-Pazienti in terapia Anticoagulante che devono sottoporsi a manovre invasive Pazienti in TAO a basso rischio tromboembolico (fibrillazione atriale non valvolare, trombosi venosa ricorrente, trombosi venosa o arteriosa non recente) Sospendere la TAO quattro giorni prima dell intervento, iniziare dosi profilattiche ( U/die) di Eparina a basso peso molecolare nell immediato post operatorio. Pazienti in TAO ad alto rischio tromboembolico (protesi valvolari meccaniche di vecchia data, portatori di due protesi valvolari, evento tromboembolico venoso o arterioso recente, fibrillazione atriale valvolare, se sottoposti ad inteventi di chirurgia

7 maggiore) Sospendere la TAO quattro giorni prima dell intervento, monitorare l'inr quotidianamente e quando questo è < 2 iniziare la profilassi con dosi piene di Eparina a basso peso molecolare. L'eparina va sospesa 12 ore prima dell'intervento e ripresa 12 ore dopo, in assenza di sanguinamenti maggiori. La TAO può essere ricominciata una volta verificata l'assenza di complicanze emorragiche in atto, mantenendo l'associazione con EBPM fino al raggiungimento di un INR nel range terapeutico per almeno due giorni continui.. Pazienti in Terapia Eparinica Sospendere l infusione con Eparina non frazionata alcune ore prima della manovra (verificare la normalizzazione dell aptt). In caso di anestesia peridurale, rimuovere il catetere alcune ore dopo la sospensione dell Eparina e monitorare il paziente. In caso di trattamento con Eparina a basso peso molecolare Occorre un intervallo di ore tra l ultima dose e la manovra invasiva, la dose successiva dovrebbe essere somministrata 6-8 ore dopo l intervento, in assenza di sanguinamenti maggiori. In caso di anestesia spinale il catetere deve essere rimosso ore dopo l ultima dose NB- sono in corso valutazioni sulla possibilità di utilizzare il Fondaparinux (pentasaccaride- inibitore diretto del fattore Xa) com sostituto dell'eparina a basso peso molecolare. 2.7-Pazienti in terapia Antiaggregante che devono sottoporsi a interventi chirurgici o manovre invasive L uso di antiaggreganti aumenta il rischio di sanguinamento in corso manovre invasive con particolare riguardo alla anestesia spinale. Si suggerisce la sospensione 14 giorni prima per la Ticlopidina e 7 giorni prima per il Clopidogrel. Se possibile andrebbe sospesa almeno una settimana prima anche l Aspirina, mentre I FANS da soli non sembrano aumentare il rischio di sanguinamento. Per quanto riguarda i pazienti sottoposti a coronarografia, con eventuale angioplastica ed impianto di Stent, fare riferimento alla parte specifica. 3.0-Screening dei pazienti in emergenza emorragica e brevi indicazioni di trattamento Le situazioni più frequenti sono: la coagulazione intravascolare disseminata (CID), la sindrome da trasfusione massiva, le epatopatie e l iperdosaggio di anticoagulanti. Gli esami di laboratorio di riferimento saranno in gran parte gli stessi utilizzati per lo screening dei

8 pazienti da sottoporre a manovre invasive, con l aggiunta del dosaggio dell AT III e dei prodotti di degradazione della fibrina (D-Dimero). Questi ultimi hanno sostituito i prodotti di degradazione del Fibrinogeno, perché sono più specifici e perché, essendo dosabili anche sul plasma, sono meno soggetti ad interferenze e non richiedono provette specifiche. Alcuni esami, come il dosaggio dei singoli fattori o l aggregazione piastrinica, pur essendo in teoria utili ad inquadrare la causa dell emorragia, mal si prestano per tempi di esecuzione e per esigenze organizzative allo studio del paziente in emergenza. Molto importante sarà la raccolta di una adeguata anamnesi personale e familiare per l individuazione di quelle diatesi emorragiche (piastrinopatie, malattie di Von Willebrand) la cui diagnosi richiede tempi non brevissimi. Il conteggio delle piastrine è fondamentale perché la piastrinopenia oltre a giustificare di per sé una emergenza emorragica (leucemie acute, piastrinopenia Idiopatica, ecc) può, se di recente insorgenza ed accompagnata da alterazione di PT, aptt e Fibrinogeno e da comparsa dei prodotti di degradazione della Fibrina, essere uno dei punti determinanti per la diagnosi di CID. 3.1-La Sindrome da trasfusione massiva, causata dalla somministrazione imponente di eritrociti senza adeguato apporto di fattori della coagulazione, di piastrine (di cui sia i concentrati eritrocitari che il sangue intero conservato da alcuni giorni sono sprovvisti) e di calcio, si caratterizzerà per una alterazione di PT, aptt, Fibrinogeno e numero di Piastrine, senza aumento significativo dei D.dimeri. 3.2-L iperdosaggio di anticoagulanti orali, è indicato naturalmente dalla anamnesi ed è confermato dalla determinazione dell INR, che è una standardizzazione del PT in base al confronto con il pool di plasma normale e aggiustato in base al reattivo utilizzato. 3.3-L iperdosaggio di Eparina sarà indicato invece da un aumento dell aptt che è l esame utilizzato infatti nel monitoraggio della terapia con eparina non frazionata. Combinando l anamnesi con i tests di più rapida esecuzione è necessario arrivare ad una diagnosi il più accurata possibile in un tempo ragionevole per poter iniziare un trattamento efficace: 3.4-Per la Piastrinopenia attenersi a quanto indicato nel paragrafo specifico 3.5-Il Trattamento della CID (l emergenza più grave) è ancora fonte di dibattito. Le possibili modalità di intervento consistono nel cercare di rimuovere le cause scatenanti (stato settico, patologia ostetrica ecc) e di rimpiazzare i componenti ematici consumati: Plasma Fresco Congelato, ATIII, piastrine. L uso dell Eparina non è raccomandato, perchè essa, pur potendo in teoria contrastare i meccanismi patogenetici della CID, aumenta notevolmente il rischio emorragico. 3.6-La Sindrome da trasfusione massiva può essere trattata con adeguato apporto di Plasma Fresco, di Piastrine e di Calcio. 3.7-L emorragia causata da iperdosaggio di anticoagulanti orali richiede l apporto di plasma fresco congelato o di concentrati protrombinici attivati nei casi più gravi. In caso di alterazione dell INR senza emorragia può bastare la somministrazione di dosi adeguate di vit K, o addirittura la semplice sospensione momentanea della terapia. Comportamento in caso di iperdosaggio di Coumadin: INR < a 5, senza sintomatologia emorragica, omettere una dose e ridurre la dose settimanale

9 INR > 5 ma < 9, senza sintomatologia emorragica, omettere una o due dosi, ricontrollare l INR fino a che non torna nel range, ridurre la dose settimanale Se il paziente presenta particolare rischio emorragico somministrare 1-2,5 mg di Vit K per os, se deve sottoporsi ad intervento chirurgico, somministrare 2-4 mg di Vit k per os. INR >9 senza sintomatologia emorragica, sospendere Coumadin e somministrare Vit K 3-5 mg, riprendere la terapia a dosaggio ridotto dopo il rientro nel range INR >20 e comunque in ogni caso con sintomatologia emorragica sospendere Coumadin, somministrare Vit K 10 mg ev (eventualmente ripetibile ogni 12 ore), somministrare plasma o concentrati di protrombina. 3.8-L emorragia da iperdosaggio di Eparina richiede invece la somministrazione di Solfato di Protamina (1 mg per ogni 1000 u. di eparina in eccesso) Indicazioni sulla modalità di prelievo per la valutazione dei test coagulativi Si rammenta che il trasporto dei campioni per test di coagulazione deve garantire un intervallo di tempo non superiore ai 60 minuti dal prelievo alla esecuzione del test, dal momento che molte variabili possono alterare i risultati dei test ( tempo, temperatura, materiale delle provette.) Variabili preanalitiche: Prelievo di sangue Provetta Anticoagulante Rapporto Anticoagulante/Sangue Emolisi Trasporto del campione Centrifugazione Conservazione del campione PRELIEVO Non si richiede il digiuno (interferenze nella lettura di plasmi lipemici) Prelievo effettuato con la massima cura, da personale esperto, con minima stasi e traumatismo, possibilmente evitando l uso del laccio emostatico I campioni per i test emocoagulativi non dovrebbero essere parte di un campione di sangue maggiore di 25 ml quando si è usato un ago di 21g o di 50 ml quando si usa un ago di 19 g. Il sangue deve essere aggiunto immediatamente all appropriata quantità di anticoagulante e fatto scendere, quando si usa una siringa per il prelievo, attraverso le pareti, mai spinto nella provetta. La miscelazione non deve essere mai vigorosa.

10 MODALITA DI PRELIEVO Sistema sottovuoto: seconda o terza provetta per test di coagulazione Siringa: preferibilmente siringa da 5 o da 10 ml; se il prelievo è di notevole entità deve essere usato il sangue della seconda siringa Calibro dell ago: tra 22 e 19; tra 21 e 23 per pazienti pediatrici Provetta: in plastica o in vetro siliconato Vacutainer con provetta di vetro siliconato: questa è da preferire per evitare numerose variabili ANTICOAGULANTE Per i test di coagulazione si utilizza di norma : CITRATO TRISODICO BIIDRATATO Normalmente le provette per i test coagulativi sono già fornite in vetro siliconato, con un tappo celeste e con una dose precostituita di citrato come anticoagulante pari al 3,2% 0,129 Molare PER OTTENERE IL CORRETTO RAPPORTO ANTICOAGULANTE/SANGUE = 1 : 9 LA PROVETTA DEVE ESSERE RIEMPITA FINO AL LIVELLO INDICATO DALLA ETICHETTA ESTERNA CON LA STRISCIA AZZURRA Tale rapporto ha valore per ematocrito = % Al di sotto o al di sopra di questi valori l esito del test non è sempre attendibile. Non usare altri tipi di anticoagulante per test di emocoagulazione Da scartare i prelievi con eparina, ossalato e EDTA Usare EDTA solo per conta piastrine, dosaggio anticorpi anti-piastrine e BNP APPENDICE QUESTO CAPITOLO E PROVVISORIO E SOGGETTO A MODIFICHE ENTRO LUGLIO Profilassi trombosi venosa profonda ed embolia polmonare in pazienti chirurgici

11 gruppo 1- Basso rischio (chirurgia generale e ginecologica maggiore, con età <a 40 anni, senza fattori di rischio, e pazienti sottoposti a Chirurgia generale o Ginecologica minore di età > 60 anni senza fattori di rischio): Per questo tipo di pazienti, che praticano trattamento chirurgico di breve durata, è sufficiente la deambulazione precoce Gruppo 2- Rischio moderato (chirurgia generale o ginecologica maggiore, in pazienti tra 40 e 60 anni, senza fattori di rischio; chirurgia generale o ginecologica maggiore, in pazienti < 40 anni, in trattamento con estroprogestinici; chirurgia generale o ginecologica minore in pazienti > 60 anni; chirurgia generale o ginecologica minore in pazienti oncologici < 60 anni o con storia di tromboembolismo venoso e/o trombofilia): Eparina a basso peso molecolare ( U/die) ogni 24 ore, iniziando 12 ore prima dell'intervento, più calze elastiche o deambulazione precoce Gruppo 3- Rischio alto: chirurgia generale o ginecologica maggiore in pazienti con > 60 anni, chirurgia generale o ginecologica maggiore in paziente oncologico o con storia di tromboembolismo venoso e/o stato trombofilico a prescindere dall'età, chirurgia ortopedica maggiore arti inferiori: Eparina a basso peso molecolare ( U/die), iniziando dodici ore prima dell'intervento e prseguendo ogni 24 ore

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