Fattori di rischio nel cancro della mammella

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1 Franco Lumachi Mario Ermani Stefano Basso Fattori di rischio nel cancro della mammella ARACNE

2 Copyright MMIV ARACNE editrice S.r.l. via Raffaele Garofalo, 133 A/B Roma ISBN I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento anche parziale, con qualsiasi mezzo, sono riservati per tutti i Paesi. Non sono assolutamente consentite le fotocopie senza il permesso scritto dell Editore. I edizione: ottobre 2004

3 Indice 1. Generalità ed epidemiologia Storia naturale Fattori di rischio Modelli predittivi di rischio Studio epidemiologico Risultati dello studio Indice analitico

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5 1. GENERALITÀ ED EPIDEMIOLOGIA Il cancro della mammella è un tumore che si può riscontrare in entrambi i sessi. Ha tuttavia una spiccatissima prevalenza per quello femminile, che risulta colpito con una frequenza circa 100 volte maggiore rispetto al maschile. Sembra che, tra i maschi, siano a maggior rischio i portatori di anomalie dei cromosomi sessuali ed in particolare i pazienti con s. di Klinefelter 4, 7. In Italia, l età nella quale si manifesta con maggiore frequenza è quella compresa tra i 50 ed i 70 anni, con un picco massimo nella VI VII decade di vita, essendo molto raro (7-8%) prima dei 40 anni ed eccezionale (<1%) prima dei 30 (Figura 1) Fasce di età (anni) Figura 1 - Carcinoma mammario in Italia (casi per ) per fasce di età. 7

6 Il carcinoma della mammella è il più comune tumore sito-specifico della donna ed è la prima causa di morte per cancro tra i 40 ed i 44 anni di età. Rappresenta il 32% di tutti i tumori maligni femminili ed è globalmente responsabile del 19% delle morti cancro-correlate nelle donne 9, 11. Nella popolazione femminile è molto diversa la percentuale di decessi dovuti a questa neoplasia nelle varie fasce di età (Figura 2) % Età (anni) Figura 2 - Percentuale (%) di decessi nella popolazione femminile attribuibili al carcinoma mammario, per fasce di età (da McPherson et al1994, modificato) 8

7 Ogni anno soltanto negli Stati Uniti viene diagnosticato un cancro della mammella a più di pazienti ed approssimativamente donne muoiono a causa del tumore 16 (Tabella 1). Sede Casi Decessi Incidenza Mortalità Sopravvivenza Mammella % Colon e retto % Polmone % Utero % Ovaio % Altre Tabella 1 - Epidemiologia dei tumori maligni nella popolazione femminile degli Stati Uniti. Numero globale di casi riscontrati (casi/anno), e di decessi (casi/anno), incidenza e mortalità (casi/ ), sopravvivenza globale a 5 anni dopo trattamento (da Horton JL. Jakob Institute of Women s Health, New York, USA, 1992). Tuttavia, a dispetto dell enorme peso sociale della malattia, la valutazione del rischio di sviluppare un carcinoma mammario ha ricevuto attenzione solo da parte degli oncologi clinici, tanto che tutte le campagne di prevenzione si basano solo sull esecuzione di screening mammografici indirizzati verso la popolazione femminile al di sopra di anni 12. Infatti, nella prevenzione primaria, si considera innanzitutto l età come variazione individuale del rischio, in particolare quando vengono organizzati questo tipo di programmi; sia perché l età avanzata è un importante fattore di rischio per tutti i tumore, sia perché l accuratezza della mammografia è strettamente età-dipendente 15. Il carcinoma mammario viene infatti riscontrato in donne al di sotto dei 40 anni di età in meno del 10% dei casi ed inoltre nessun particolare fattore di rischio sembra avere interesse per la valutazione del rischio globale nella pazienti più giovani 14. 9

8 E stato calcolato, che il rischio medio di ammalarsi di carcinoma mammario della popolazione femminile negli Stati Uniti alla nascita è pari al 12%, che corrisponde approssimativamente ad una donna su otto 3. Più a lungo una donna vive senza malattia, minore è il rischio che si possa sviluppare il tumore nel resto della sua vita. Ad esempio una paziente di 50 anni, senza tumore il rischio è circa dell 11%, mentre una donna di 70 anni ha il 7% di possibilità di essere colpita dalla malattia nel corso della sua vita. La mortalità per questo tipo di neoplasia non ha subito negli ultimi anni variazioni degne di rilievo, mentre la sopravvivenza dopo il trattamento è migliorata, ma ciò sembra attribuibile più ad una maggiore precocità della diagnosi che ad effettivi progressi nella strategia terapeutica 4, 5, 16. Fino alla metà degli anni 80 il carcinoma mammario era il tumore a più elevata mortalità, ma da anni è il cancro del polmone che detiene il primato di mortalità cancro-correlata nelle donne 2. La ghiandola mammaria è ampiamente indifferenziata prima della nascita e pertanto particolarmente sensibile a vari tipi di stimolazioni. Queste a loro volta potrebbero aumentare il rischio di degenerazione neoplastica attraverso l accelerazione della proliferazione cellulare o di altri processi correlati alla gravidanza. Studi su popolazioni emigrate, dati da esperimenti su animali e limitate evidenze epidemiologiche suggeriscono infatti che il cancro mammario potrebbe originare, in alcuni casi, già durante la vita embrionale 2. Sfortunatamente, fino ad ora, le uniche possibilità di diagnosticare precocemente questo tumore sono attualmente affidate esclusivamente agli screening mammografici per fasce di età, non essendovi indagini di laboratorio sufficientemente accurate. In particolare, i numerosi marker tumorali (CEA, CA 15-3, MCA ed altri) da tempo disponibili e largamente utilizzati nel follow-up delle pazienti sottoposte ad intervento chirurgico, si sono dimostrati tutti scarsamente sensibili e poco specifici, con percentuali di falsi negativi e falsi positivi superiori al 50% 1, 5, 6, 8,

9 BIBLIOGRAFIA 1. ASCO: The American Society of Clinical Oncology Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast cancer and colorectal cancer. J Clin Oncol 1996: 14; Bland KI, Vezeridas MP, Copeland III EM Breast. In: Schwartz SI, Shires GT eds. Principles of surgery, 7 th Edition. McGraw-Hill, New York pp, Feig SA Estimation of currently attainable benefit from mammographic screening of women aged years. Cancer 1995; 75: Lumachi F, Polico C, Polistina F I tumori della mammella. Unipress, Padova pp Lumachi F, Brandes A, Boccagni P, Polistina F, et al Long-term follow-up study in breast cancer patients using serum tumor markers CEA and CA Anticancer Res 1999; 19: Lumachi F, Brandes A, Ermani M, Boccagni P, et al Sensitivity of serum tumor markers CEA and CA 15-3 in breast cancer recurrences and correlation with different prognostic factors. Anticancer Res 2000; 20: Lumachi F, Ermani M, Brandes AA, Basso SMM, et al Predictive value of different prognostic factors in breast cancer recurrences: multivariate analysis using a logistic regression model. Anticancer Res 2001; 21: Lumachi F, Basso SMM, Boccagni P, Brandes AA Usefulness of serum tumor markers CEA and CA 15-3 in patients with breast cancer. Longterm follow-up study. Int Mol Med 2002; 10: S Lumachi F, Ermani M, Basso SMM, Lonardi S, et al Breast cancer risk in symptomatic women spontaneously undergoing clinical breast examination. Anticancer Res 2003; 23: Lumachi F, Basso SMM, Ermani M, Lonardi S, et al Relationship between tumor markers CEA and CA 15-3, TNM staging, estrogen receptor rate and MIB-1 index in patients with pt1-2 breast cancer. Eur J Cancer 2003; 39 (S1): S127-S McPherson K, Steel CM, Dixon JM ABC of breast diseases: Breast cancer - Epidemiology, risk factors, and genetics. Br Med J 1994; 309: Micheli A, Francisci S, Krogh V, Giorgi Rossi A Cancer prevalence in Italian cancer registry areas. Tumori 1999; 85: Offit K, Brown K Quantifying familial cancer risk: a resource for clinical oncologists. J Clin Oncol 1994; 12: Parkin Dm, Whelan SL, Ferlay J, Raymond L, Young J. eds. Cancer Incidence in Five Continents, vol. 74 IARC Scientific Publication No.143 Lyon, IARC,

10 Preventive Services Task Force Screening for breast cancer: guide to clinical preventive services. 2nd ed. International Medical Publishing, Alexandria 1996, pp Ries LAG, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, Edwards BK, eds SEER cancer statistics review, : tables and graphs. National Cancer Institute Eds, Bethesda, 1999.

11 2. STORIA NATURALE L analisi dei fattori di rischio del carcinoma della mammella non può prescindere dalla conoscenza della sua storia naturale, vale a dire dell evoluzione della malattia secondo i tempi d insorgenza, di crescita e di diffusione metastatica in assenza di trattamento. Le noxae patogene agiscono originariamente, nella maggior parte dei casi, a livello dell'unità terminale dotto-lobulare, composta dai dotti terminali extralobulari e dai lobuli stessi, dove si determinerebbe una proliferazione atipica dell epitelio duttale e lobulare, che sembra essere quello maggiormente a rischio di progressione neoplastica 6. Il concetto di cancro della mammella inteso esclusivamente come malattia locoregionale, sostenuto alla fine del XIX secolo da W.S. Halsted e W. Meyer, è ormai superato. Il tumore non si diffonde in modo ordinato dai linfatici ai linfonodi e da questi alle altre sedi di metastasi, per cui la radicalità chirurgica di principio non migliora la prognosi. Nel 1980 B. Fisher, basandosi su dati clinici e sperimentali, sostenne che il tumore andava invece considerato sin dall inizio come una malattia sistemica. Secondo questo principio, l interessamento linfonodale rappresenterebbe sempre il segno indiretto della presenza di metastasi a distanza ed il trattamento locoregionale avrebbe quindi scarsa influenza sulla sopravvivenza 4, 6. Alcune pazienti con tumori piccoli (<1 cm) ma ad elevata potenzialità di diffusione, presentano infatti metastasi ai linfonodi ascellari già al momento della diagnosi. D altro canto però, a parità di trattamento, incidenza di recidive e percentuale di sopravvivenza sono strettamente correlate alle dimensioni della neoplasia. Sulla base di tali osservazioni una terza e più accreditata ipotesi, sostenuta nel 1996 da S. Hellman si è fatta strada: il cancro della mammella è una malattia eterogenea, nella quale le metastasi sono espressione della crescita e della progressione solo di quel singolo tumore 5. 13

12 Neoplasie delle stesse dimensioni, anche in pazienti con linfonodi positivi, possono diffondersi in parte a distanza ed in parte a livello locoregionale; se la malattia non è stata curata correttamente all inizio, il rischio di metastasi aumenta e ciò fa rivalutare l importanza della precocità del trattamento locale. In ogni caso, per quanto riguarda la velocità di crescita, è stato dimostrato che sono necessari da 3 a 15 anni, a seconda del grado di differenziazione cellulare, perché un tumore possa raggiungere un diametro tale da renderlo clinicamente evidente (0,5-1 cm). Questo lasso di tempo corrisponde a circa 30 raddoppiamenti cellulari, ma poiché la crescita è esponenziale, dopo 6 mesi un nodulo di 1 cm di diametro è già raddoppiato di volume 1-3. La storia naturale del cancro mammario è però influenzata anche dalle condizioni generali dell organismo ospite (assetto immunitario e tutte le variabili che lo influenzano, presenza di altre patologie concomitanti) che possono talvolta determinare significative variazioni al decorso della malattia. In questo ambito si è cercato di stabilire quali fattori sono in grado di determinare o condizionare lo sviluppo del tumore, in modo da intervenire nei confronti di quelli prevedibili o modulabili. BIBLIOGRAFIA 1. Andreoni B Neoplasie della mammella. In: Staudacher V, Andreoni B. Manuale di oncologia chirurgica. Masson, Milano pp CNR Basi scientifiche per la definizione di linee guida in ambito clinico. I tumori della mammella. Editech Pharma, Milano pp Coogan PF, Rosemberg L, Shapiro S, Hofmann M Lactation and breast carcinoma risk in a South African population. Cancer 1999; 86: Fiorica J Breast cancer. In: Leppert PC, Howard FM. Primary care for women. Lippincott- Raven, Philadelphia 1999 pp Hellman S Natural history of small breast cancers. J Clin Oncol 1996; 12: Lumachi F, Polico C, Polistina F I tumori della mammella. Unipress, Padova pp

13 3. FATTORI DI RISCHIO 3.1 Generalità Come per altri tipi di tumore, esistono fattori di rischio che considerati retrospettivamente consentono di individuare i soggetti più esposti a questa malattia. Alcuni fattori sono comuni ad altre neoplasie maligne (età, familiarità, etnia, inquinamento ambientale, uso di farmaci, dieta, esposizione a radiazioni), altri sono più specifici (vita riproduttiva, allattamento, stato menopausale, terapie ormonali); altri ancora aspecifici, ma ugualmente interessanti dal punto di vista epidemiologico (peso alla nascita, peso corporeo e body mass index, fumo, abuso di alcool, particolari attività lavorative, sedentarietà). Nella Tabella 2 vengono riassunti alcuni dati riportati dalla letteratura a questo proposito. Sfortunatamente, l insieme dei fattori di rischio noti non è in grado di spiegare le ampie fluttuazioni geografiche e temporali nell incidenza di questa malattia, che sono probabilmente da attribuire ad altre cause. In sostanza, i dati disponibili non permettono di individuare, nella popolazione femminile generale, un sottogruppo a rischio all interno del quale si verificherà la maggioranza dei casi di carcinoma mammario. Di conseguenza, alcuni ritengono che la maggioranza delle donne debba essere considerata genericamente a rischio medio e che il rischio individuale è legato soprattutto all età 10. Infine, solo la metà delle pazienti con carcinoma mammario presenta fattori di rischio noti e pertanto potenzialmente prevedibili, mentre nelle altre il tumore insorge indipendentemente da questi 8. 15

14 Autore Fattore Popolazione Gruppi di età RR OR 95% CI Rosemberg Contraccettivi orali 3.540/ anni anni anni 1,7 0,9 1,2 1,3-2,3 0,7-1,0 1,0-1,4 Price Contraccettivi orali 298/ anni 1,7 1,1-2,6 Tavani Contraccettivi orali 221/227 < 40 anni 1,05 0,8-1,4 Lancet Estrogeni sostitutivi * Età media 1,35 1,2-1,5 Schairer > 5 anni Estrogeni sostitutivi > 4 anni Estroprogestinici sostitutivi > 4 anni 48 anni 2.082/ Età media > 58 anni 1,2 1,4 1,0-1,4 1,1-1,8 Lalloo Familiarità 1.259* < 50 anni 1,4 0,7-2,5 Boyd Familiarità 345/354 Tutte le età 2,6-11,1 0,2-80,3 Tavani Familiarità Primo parto > 30 anni Menarca >15 anni 579/668 < 40 anni 1,8 5,3 0,5 1,1-3,2 2,7-10,6 0,3-0,9 Berkey Menarca >15 anni 806/1.485 Premenopausa Postmenopausa 0.5 0,8 Coogan Allattamento 446* Tutte le età 0,9 0,7-1,3 Lazovich Aborto indotto 653* anni 1,1 0,8-1,6 Monninkhof Menopausa<44 anni * anni 0,66 0,4-0,9 Price Obesità Abuso di alcool 298/ anni 2,3 1,6 1,3-4,1 Garland Abuso di alcool 445* anni 1,2 0,7-2,1 Key Cibi a base di soya 427* Tutte le età 0,9 0,7-1,1 Holmes Dieta ricca di grassi 2.956* Tutte le età 1 0,9-1,0 Levi Attività lavorativa 243/ anni anni ,6 0,5 0,7 0,3-1 0,3-1 0,4-1,3 Verloop Attività fisica 918/ anni 0,7 0,5-0,9 Moradi Sedentarietà 8.261* Tutte le età 1,3 1,2-1,4 Tabella 2 - Fattori di rischio specifici per carcinoma mammario. RR = rischio relativo, OR = odds ratio, CI = intervallo di confidenza, Popolazione = casi/controlli, * = pazienti con carcinoma mammario 16

15 3.2 Età Tra le numerose condizioni che provocano un incremento del rischio di contrarre un carcinoma della mammella da parte della popolazione femminile, un ruolo particolarmente importante è svolto dall età e dalla familiarità 75, 82. Come si è detto, il rischio di sviluppare un carcinoma mammario aumenta rapidamente con l età, raggiungendo il massimo in epoca menopausale per poi continuare a crescere, anche se più lentamente. Questo fenomeno è evidente in tutte le popolazioni ad incidenza e mortalità stabili. Invece, in quelle in cui il rischio è in rapido aumento, l incidenza nelle donne in età premenopausale, appartenenti a generazioni più recenti e quindi esposte per tutta la vita ai fattori responsabili dell aumento del rischio, può risultare uguale o addirittura superiore a quello delle donne in età postmenopausale. In Italia il rischio è aumentato progressivamente nelle donne nate tra l inizio del secolo ed il 1930, producendo un costante incremento dell incidenza e della mortalità 11 (Figura 3). In quelle nate dopo il 1930, il rischio si è stabilizzato, per poi mostrare una tendenza alla diminuzione nelle generazioni nate alla fine degli anni cinquanta, per la verità ancora troppo giovani per permettere stime affidabili del rischio cumulativo 12. Di conseguenza, si può prevedere che l incidenza del carcinoma mammario continuerà a crescere ancora per anni, ma non si è realmente mai osservato quell aumento del rischio nelle donne giovani, riferito spesso a livello aneddotico in passato. 17

16 250 incidenza mortalità Età (anni) Figura 3 - Incidenza cumulativa e mortalità età-correlate per carcinoma mammario nel Regno Unito (da McPherson et al, 1994 modificato). In Italia il rischio per una donna di 70 anni è 8 volte maggiore rispetto a quello di una di 40 ed il 60% di questi tumori colpisce pazienti d età compresa tra i 50 e 75 anni, con una prevalenza strettamente correlata al tempo di trascorso dal momento della diagnosi 54 (Figura 4). 18

17 1 anno 2 anni 5 anni Totale Casi / tutte le età Classi di età Figura 4 - Prevalenza del carcinoma mammario in Italia in relazione all età ed agli anni trascorsi dalla diagnosi (da Michieli et al, 1999). 3.3 Meccanismi immunologici I meccanismi immunologici giocano un ruolo non indifferente nella genesi del carcinoma della mammella. E noto infatti che la presenza di un sistema 19

18 immunocompetente depresso rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo delle neoplasie. Ciò si evidenzia, ad esempio, nelle pazienti anziane con atrofia timica, nelle portatrici di deficit della funzione T- linfocitaria, in quelle sottoposte a terapie immunosoppresive oppure a chemio o radioterapia 5, 41. Non esistono tuttavia dati specifici al riguardo relativi al rischio di contrarre tumori della mammella. 3.4 Aree geografiche ed etnia Il tumore della mammella presenta incidenze differenti a seconda delle aree geografiche d appartenenza della popolazione considerata ed ulteriormente, all interno di queste, in presenza di gruppi etnici e sociali diversi. Si tratta di due parametri che difficilmente possono essere separati tra loro, anche se non sempre esistono strette interconnessioni. In particolare l appartenenza etnica fornirebbe la seguente distribuzione teorica del rischio 41 : (a) elevato: donne anglosassoni; (b) discreto: donne europee e latine; (c) relativamente basso: donne indiane; (d) basso: donne giapponese ed africane. Per quanto riguarda le aree geografiche, l incidenza e di conseguenza la mortalità cancro-correlata relativa al carcinoma mammario è molto diversa nei vari Paesi, con significativi gradienti nord-sud ed est-ovest (Figura 5). In particolare, l Inghilterra ed il Galles hanno la più alta mortalità etàdipendente, con circa 28 casi per abitanti/anno. Negli Stati Uniti la mortalità è pari a 22 per , mentre in Corea ed in Giappone si riscontrano meno di 3 casi per abitanti/anno 5. In Italia il rischio cumulativo da 0 a 75 anni è pari a circa il 5% al Sud, 6% al Centro e 7% al Nord, analogamente a quanto avviene per molte altre neoplasie legate agli stili di vita occidentali

19 Figura 5 - Mortalità per carcinoma mammario nei diversi Paesi (da McPherson et al, 1994 modificato) Negli ultimi tempi l importanza attribuita al fattore razziale ha subito però un ridimensionamento in quanto si è assistito ad un livellamento del rischio d insorgenza della neoplasia nelle varie popolazioni, indipendentemente dall area d origine (Figura 6). Si ipotizza infatti che nella genesi di questo come di altri tumori assumano un importanza predominante i fattori ambientali. Ciò è dimostrato, ad 21

20 esempio, dall osservazione che l incidenza del carcinoma mammario nelle donne asiatiche emigrate negli Stati Uniti è ormai analoga a quella delle residenti di ceppo anglosassone e che non si riscontrano più grandi differenze tra i paesi occidentali e quelli orientali in cui il tenore di vita si è intensamente occidentalizzato 61, Incidenza/ Americane Giapponesi, USA Giapponesi, Hawaii Giapponesi, Giappone Età' (anni) Figura 6 - Incidenza annuale del carcinoma mammario nelle donne americane e giapponesi (da McPherson et al, 1994 modificato) 22

21 3.5 Familiarità Tra i fattori utili a definire il rischio individuale di carcinoma mammario, la storia familiare sembra avere molta importanza, come è stato confermato da alcuni studi di biologia e genetica molecolare 24, 30. A questo proposito bisogna però tener conto che, in parte a causa delle grande diffusione del tumore, circa il 10-15% delle donne che sviluppano un carcinoma mammario ha una parente di primo grado che è già stata colpita dalla malattia. D altro canto, il tumore è così frequente che anche molte donne senza tumore hanno parenti di primo grado con carcinoma mammario. In effetti è da tempo dimostrato che le figlie e le sorelle di una donna affetta dalla malattia hanno un rischio relativo di 2-3 volte superiore rispetto alle pari età con anamnesi familiare negativa 64, 69. Specificamente, le donne con un parente di primo grado affetto da carcinoma mammario hanno un rischio relativo di sviluppare un cancro alla mammella tra 2 e 3, mentre quelle con familiarità di secondo grado hanno un rischio relativo tra 1,5 e 2. Un rischio leggermente più alto è stato osservato quando il parente di primo grado affetto dalla malattia è la madre della donna invece che la sorella 36. Nella maggior parte degli studi non viene però fatta alcuna distinzione tra familiarità sporadica e la vera aggregazione, all interno di una stessa famiglia, di più casi di cancro mammario, spesso in età giovanile. Queste aggregazioni sono verosimilmente legate a fattori genetici ereditari e sono già state in parte caratterizzate ma, come vedremo nel paragrafo successivo, sono estremamente rare. Pertanto, nella maggior parte dei casi, la presenza di un parente di primo o di secondo grado affetto dal tumore comporta un incremento di rischio relativamente modesto se confrontato, ad esempio, con quello che si ha passando dai 35 ai 55 anni di età

22 3.6 Fattori genetici Per quanto riguarda i fattori genetici, va segnalato che sono stati isolati e clonati due geni di suscettibilità per il carcinoma mammario, presenti nel cromosoma 17q21, il BRCA1 ed il BRCA2 56, 80. La penetranza o il rischio cumulativo di sviluppare questo tipo di tumore nelle donne portatrici del BRCA1 è di circa il 60% all età di 50 anni e superiore all 80% a 70 anni. La stessa popolazione presenta un rischio di sviluppare un carcinoma ovarico pari al 15-40% 30, 68. Diversi studi hanno identificato alcune caratteristiche familiari che aumentano la probabilità di presentare una mutazione in questi loci genetici. Tra queste l aver avuto un carcinoma mammario in età giovanile, l essere portatrici di un carcinoma associato ad un cancro della mammella, oppure l appartenenza all etnia ebraica Ashkenazi 63. In generale, le strategie che mirano all identificazione dei soggetti con familiarità di primo grado per cancro mammario, da avviare indiscriminatamente a protocolli di screening clinico e mammografico intensivo, non sembrano giustificate, in assenza di un accurata valutazione del rapporto tra costi e benefici. Sembra invece necessaria la definizione, con la collaborazione di specialisti di varia estrazione, di protocolli per identificare le famiglie dove è presente un rischio molto alto di cancro mammario e di opportuni protocolli comportamentali Menarca e menopausa Tra i fattori più specifici, alcuni riguardano la storia mestruale e riproduttiva. Circa la durata complessiva del periodo fertile, è stato dimostrato che sia la precocità del menarca che la tarda comparsa del climaterio influenzano, incrementandola, l incidenza del cancro della mammella 33, 60, 76. Quest ultimo effetto è abbastanza marcato, per cui un anticipo di 10 anni della menopausa dimezza il rischio di contrarre la malattia per tutta la vita

23 Il rischio di carcinoma mammario è inversamente proporzionale all età di comparsa del menarca, se confrontiamo donne con menarca dopo i 15 anni e quelle che invece l hanno avuto prima dei 12 anni 3. Il rischio relativo stimato è pari a 1,3 (pertanto scarsamente significativo) se il menarca si presenta prima dei 12 anni; risulta invece pari a 0,5 (effetto protettivo) se si presenta dopo i 15. Tali risultati sono evidenti anche nella popolazione di pazienti malate di età inferiore a 40 anni 74. Il rischio decresce con la precocità della menopausa ed aumenta con la sua tarda comparsa. Le donne con età menopausale attorno ai 44 anni o meno, hanno il 34% di rischio in meno di sviluppare un cancro alla mammella, confrontate con quelle con un età manopausale di oltre i 54 anni 57. Il rischio relativo è di 0,7 nel caso che il climaterio inizi prima dei 44 anni e di 1,8 se la menopausa è iniziata dopo i Gravidanza ed aborti Una riduzione del rischio a lungo termine si osserva anche nelle donne che hanno iniziato e portato a termine una o più gravidanze, rispetto alle nullipare. Inoltre, la protezione è tanto maggiore quanto più numerosi sono i figli e quanto più precoce è l età al momento della prima gravidanza 11. La nulliparità e l obesità sono entrambe correlate ad una diminuzione del rischio nelle donne giovani e ad un suo aumento in quelle di età più avanzate 40. L associazione di questi due fattori con l età del menarca e con la familiarità sembra aumentare il rischio di tumore nelle pazienti più giovani, anche se quest evidenza è ancora controversa 10, 22. Va tuttavia considerato che l associazione con l età al primo parto, il potenziale ruolo dell età all ultimo parto ed il tempo trascorso da questo evento possono essere quantitativamente diversi nelle donne più giovani 31, 33, 60. Inoltre, sembra che l aver portato a termine la prima gravidanza dopo i anni provochi un incremento del rischio del 100% nei confronti delle donne che hanno partorito prima dei 30 anni. L effetto protettivo sarebbe 25

24 pertanto legato alla precocità della prima gravidanza e non tanto alla pluriparità 41. Secondo alcuni il tempo trascorso dall ultima gravidanza sembra essere inversamente proporzionale al rischio per il carcinoma mammario, confrontando dei periodi di tempo inferiori a 3 anni dall ultimo parto con quelli superiori a 10 anni. In altri termini, tanto minore è il tempo trascorso, tanto maggiore è il rischio 74. In realtà la gravidanza svolgerebbe influenze differenti e contrapposte sulla ghiandola 58 : (1) riducendo a livello del tessuto normale il rischio di carcinogenesi, mediante un induzione della differenziazione di cellule staminali; (2) accelerando l accrescimento di quello neoplastico eventualmente presente (carcinoma occulto), spesso ricco di recettori per gli estrogeni. Resta incerto, fino ad oggi, l incremento del rischio legato al numero di aborti, sia indotti che spontanei. Alcuni studi dimostrerebbero trattarsi solo di un fattore di rischio generico, indipendente dalla parità Allattamento Si è ritenuto per molto tempo che l allattamento al seno proteggesse dal cancro della mammella. E invece ormai dimostrato che se si correla alla parità e particolarmente all età della prima gravidanza a termine, l effetto apparentemente protettivo dell allattamento scompare 29. Tuttavia, anche in studi recenti, viene riportata una riduzione del rischio tra le donne che hanno allattato i loro figli, confrontate con quelle che non lo hanno fatto 9. Secondo altri è invece il prolungato allattamento al seno a rappresentare un fattore protettivo 83. Non ben definite sono infine le relazioni tra la durata dell allattamento del primo figlio, il numero dei figli allattati e l età della donna durante il primo allattamento