OMALIZUMAB (popolazione pediatrica da 6 a < 12 anni) ( )

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1 OMALIZUMAB (popolazione pediatrica da 6 a < 12 anni) ( ) Specialità: XOLAIR (Novartis Farma SpA) Forma farmaceutica: 1FL polvere + 1FL solvente 150 mg polvere + 2 ml solvente Prezzo: euro ATC: R03DX05 Categoria terapeutica: Altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per uso sistemico Fascia di rimborsabilità: H-OSP Indicazioni ministeriali: NUOVA INDICAZIONE: bambini (da 6 a < 12 anni) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria. Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE (immunoglobulina E) mediata. INDICAZIONE GIÁ VALUTATA: adulti e adolescenti (età 12 anni) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV 1 <80%) nonchè frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: utilizzabile presso i centri di Allergologia Pediatrica delle Aziende Ospedaliere Universitarie di Padova e Verona, secondo i criteri di diagnosi e follow-up previsti dal registro AIFA. Commenti: L utilizzo di cortisonici sistemici o di derivati xantinici sebbene efficaci nel trattamento dell asma, sono gravati da diversi effetti collaterali, in particolare nella popolazione pediatrica sono noti i problemi sulla mineralizzazione ossea e conseguentemente sulla crescita. Il farmaco può essere utile nei casi di asma grave (step 4 e 5) di difficile controllo con i corticosteroidi sistemico, in quanto potrebbe permettere la riduzione del dosaggio di corticosteroidi sistemici. Il numero di pazienti previsto in ambito regionale è, comunque, molto basso. File: RIUNIONE CTR DEL 23 SETTEMBRE 2010 OMALIZUMAB.pdf Caratteristiche del prodotto è un anticorpo monoclonale umanizzato derivato dal DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all immunoglobulina E (IgE) umana. L anticorpo è una IgG1 kappa contenente regioni di

2 supporto umane insieme a regioni complementari-determinanti di un anticorpo murino che si lega alle IgE. si lega alle IgE e previene il legame delle IgE al recettore ad alta affinità FCεRI, riducendo in tal modo la quantità di IgE libera che può innescare la cascata allergica. Nei soggetti atopici il trattamento con omalizumab riduce anche il numero di recettori FCεRI situati sui basofili. è un anticorpo non anafilattogeno per le seguenti caratteristiche: -il legame avviene sullo stesso sito della porzione Fc della molecola dell'ige che si lega al recettore ad alta affinità FCεRI -non riconosce le IgE già legate ai recettori FCεRI sulle cellule -non induce rilascio di istamina dai basofili. Il farmaco viene somministrato mediante iniezione sottocutanea ogni 2 o 4 settimane, sulla base del peso corporeo del paziente e dei livelli di IgE sieriche totali (UI/ml), rilevate prima di iniziare il trattamento mediante qualsiasi test disponibile in commercio. La dose da somministare, infatti, viene calcolata con l'aiuto di apposite tabelle fornite in scheda tecnica, che mettono in relazione le due variabili: peso corporeo e IgE sieriche. Sulla base di queste determinazioni possono essere necessari per ciascuna somministrazione mg di Xolair in 1-4 iniezioni. La dose max raccomandata è di 600 mg ogni due settimane secondo scheda tecnica. Prima di iniziare la terapia il medico deve accertarsi che i pz in età pediatrica (da 6 a <12 anni) con livelli di IgE inferiori a 200 UI/ml abbiano inequivocabile reattività in vitro (RAST) ad un allergene perenne. Ai pz in cui i livelli di IgE basali o peso corporeo in chilogrammi non rientrano nei limiti della tabella dei dosaggi, Xolair non deve essere somministrato. A 16 settimane dall'inizio della terapia con Xolair i pz devono essere valutati dal medico per valutare l'efficacia del trattamento prima che siano effettuate ulteriori iniezioni. La decisione di continuare la terapia deve basarsi sull'osservazione di un marcato miglioramento del controllo complessivo dell'asma [1]. Si tratta di un farmaco sottoposto a monitoraggio ed è utilizzabile previo compilazione delle schede di monitoraggio AIFA che in data 20/10/2009 sono state estese, quindi, anche alla popolazione pediatrica. L'eleggibilità al trattamento è determinato dai requisiti richiesti, presenti nel sistema. Inquadramento della patologia L'asma è una sindrome caratterizzata da ostruzione delle vie aeree che varia marcatamente, sia spontaneamente sia dopo terapia. Gli asmatici sviluppano una particolare forma di infiammazione delle vie aeree che le rende più responsive a un'ampia gamma di stimoli rispetto ai non asmatici, conducendo ad un'eccessiva broncocostrizione con conseguente riduzione del flusso aereo e sintomatologia caratterizzata da respiro sibilante e dispnea [2]. La gravità dei sintomi, la limitazione al flusso aereo e la variabilità della funzione polmonare hanno permesso la classificazione dell'asma per gravità che, peraltro, può cambiare nel corso di mesi o anni. Di conseguenza è più utile classificare l'asma attraverso il livello di controllo, definito in base alla frequenza dei sintomi, alla frequenza e gravità delle riacutizzazioni e al grado dell'ostruzione bronchiale, secondo la classificazione adottata dall' Organizzazione Mondiale della Sanità e dal National Asthma Education and Prevention Program degli National Institutes of Health, USA (progetto GINA: Global INitiative for Asthma); l'obiettivo di trattamento, pertanto, consiste nel raggiungere e mantenere il controllo delle manifestazioni cliniche della malattia per periodi prolungati [3]. L'asma grave e persistente rappresenta una forma invalidante per i pazienti che ne sono affetti nei quali, nonostante il trattamento con tutti i farmaci disponibili alle dosi massimali, è difficile ottenerne un controllo ottimale. Nelle nazioni sviluppate, la prevalenza di asma è aumentata negli ultimi 30 anni e oggi sembra essersi stabilizzata, con prevalenze del 10-12% negli adulti e del 15% nei bambini [2]. Da dati presenti in letteratura e dal confronto col clinico di riferimento, si può assumere che circa due terzi dei casi di asma siano di natura allergica; ma resta, tuttavia, di difficile definizione tra gli allergici quali siano le percentuali dei casi persistenti gravi e, tra questi, coloro che manifestano ancora sintomatologia non controllata, nonostante l'utilizzo di corticosteroidi sistemici. Trattamenti alternativi non ha alternative terapeutiche, in quanto è il primo farmaco appartenente alla classe degli anticorpi monoclonali anti-ige per la terapia aggiuntiva dell'asma allergico grave non adeguatamente controllato da corticosteroidi inalatori + ß 2 agonisti long acting. É da sottolineare, infatti, che non è un farmaco sostitutivo dei corticosteroidi sistemici usati nelle esacerbazioni severe nei quadri clinici più gravi (step 5), ma va in aggiunta ad essi permettendone, quindi, una riduzione di dose e un carico inferiore di effetti collaterali.

3 Tuttavia, dalla pratica clinica risulta che, per la cura del paziente asmatico grave non controllato dai corticosteroidi sistemici, può essere usata con cautela anche la teofillina; per via orale questa viene solitamente somministrata come preparazione a lento rilascio una o due volte al giorno, poichè ciò permette di avere concentrazioni plasmatiche stabili. É utilizzata come broncodilatatore aggiuntivo nei pazienti con asma grave quando sono richieste concentrazioni plasmatiche di 10-20mg/l, sebbene tali concentrazioni siano spesso associate a effetti collaterali [2]. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida GINA - Global Initiative for Asthma - Global Strategy for Asthma Management and Prevention - [3] provvedono a fornire una guida nella gestione e nel trattamento d'asma con l'obiettivo di raggiungere e mantenere il controllo delle manifestazioni cliniche della patologia per periodi prolungati. I pazienti con minor grado di controllo (e quindi in condizioni di maggiore gravità) sono quelli che presentano un quadro clinico inquadrabile negli step 4 o 5 di gravità: funzionalità polmonare compromessa (FEV 1 <80%) e persistenza di frequenti sintomi diurni e notturni, nonostante il massimo livello di terapia: corticosteroidi inalatori + ß 2 agonisti a lunga durata d'azione. Per quei pazienti che, nonostante tale terapia, presentano sintomatolgia ancora non controllata e, quindi, inquadrabili nello step 5 di gravità, le linee guida raccomandano di aggiungere: -glucocorticosteroidi orali; oppure -glucocorticosteroidi orali + omalizumab, (terapia anti-ige). Il razionale di omalizumab, preso in considerazione come farmaco aggiuntivo nello step 5 del trattamento d'asma, trova fondamento nella possibilità di diminuire la dose da somministrare al bambino di corticosteroidi sistemici. Questi, infatti, essenzialmente per via orale, sono gravati da un noto profilo di tossicità a medio-lungo termine che diventa ancor più rilevante se si considera la precoce esposizione di questi bambini. In particolare, gli effetti collaterali più pesanti e di maggior interesse ai fini della popolazione pediatrica sono il rallentamento della crescita, la soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisisurrene e l'effetto sulla mineralizzazione ossea. Dati di efficacia, già indicato come terapia aggiuntiva per migliorare il controllo dell'asma nei pazienti adulti e adolescenti di età 12 anni, è stato studiato anche nei pazienti in età pediatrica dai 6 ai <12 anni, che dimostravano asma di gravità da moderata a severa, persistente, di tipo allergico (mediato IgE) e non adeguatamente controllato. Un totale di 627 bambini tra maschi e femmine sono stati randomizzati in proporzione 2:1 a ricevere omalizumab o placebo per un periodo di 24 settimane a steroide fisso e nelle 28 seguenti con dosaggi di steroidi variabili. Tuttavia l'analisi di efficacia si è basata su 576 tra quelli randomizzati, ossia sulla popolazione ITT modificata; essa è costituita da tutti i pz della popolazione ITT esclusi coloro che erano stati arruolati in due centri che non avevano seguito le "Good Clinical Practice". I bambini arruolati nello studio presentavano un asma non adeguatamente controllato nonostante terapia con corticosteroidi inalatori (CSI) a dosaggi almeno medi (<200µg/die fluticasone propionato via inalatoria o equivalente), con sintomatologia diurna o notturna, dimostrata da un aumento di almeno il 12% nella FEV 1 dopo 4 puff (4x100µg) o fino a 5 mg di albuterolo nebulizzato e avevano una storia clinica di riacutizzazioni (almeno 2 in 1 anno, almeno 3 in 2 anni o una grave con necessità di ricovero entro un anno prima della partecipazione allo studio). Inoltre i bambini dovevano avere peso corporeo compreso tra i 20 e i 150 kg, dovevano risultare positivi per prick test cutaneo ad almeno un allergene perenne e avere IgE sieriche totali comprese tra 30 e 1300 UI/ml. è stato somministrato in dosaggi compresi tra 75 e 375 mg una o due volte al mese per iniezione sottocutanea in base alla quantità di IgE sieriche totali al baseline e al peso corporeo del pz, in riferimento alle tabelle dei dosaggi; nelle prime 24 settimane il dosaggio dei corticosteroidi inalatori doveva rimanere fisso, mentre nelle seguenti 28 settimane i dosaggi di corticosteroidi inalatori potevano subire un aggiustamento in difetto del 25% fino al 50% con una frequenza non maggiore di una volta ogni 8 settimane. L'endpoint I di efficacia ha dimostrato che nelle prime 24 settimane omalizumab ha ridotto del 31% il tasso di riacutizzazioni d'asma significative rispetto al placebo (vedi tabella): ovvero ha ridotto del 31% il peggioramento dei sintomi asmatici che richiedono il raddoppiamento della dose di corticosteroidi inalatori al baseline e/o il trattamento con corticosteroidi sistemici di salvataggio per almeno 3 giorni. La percentuale di esacerbazioni clinicamente severe è stata ridotta del 44% rispetto al placebo nelle prime 24 settimane: omalizumab 0,10 vs placebo 0,18; RR=0,55, (95% IC, 0,32-0,95), P=0,004. Nell'analisi degli endpoint II omalizumab ha dimostrato nuovamente di diminuire le esacerbazioni d'asma clinicamente significative rispetto al placebo per tutta l'intera durata dello studio (52 settimane): omalizumab 0,78 vs placebo 1,36 (P<0,001), che equivale ad una riduzione del 43%; RR (95%IC)=0,57

4 (0,45-0,73). Tra gli altri endpoint II, i cambiamenti riscontrati nei sintomi notturni dal baseline al termine delle prime 24 settimane di trattamento e valutati in base ad un punteggio da 0 a 4 (dove, 0=nessun sintomo; 4=problemi respiratori-sintomi notturni), l'uso di terapie di salvataggio e il riscontro della qualità della vita hanno mostrato miglioramenti in entrambi i bracci di trattamento, ma nessuno di questi in modo statisticamente significativo [4]. Referenza Trattamento Pazienti Disegno/Fase Misure di esito Lanier B. et al, J Allergy Clin Immunol 2009 [4] VS pbo Durata: 52 settimane (di cui, le prime 24 a steroide fisso) 384 pz VS 192 pz pbo (pop. mitt= 576) RCT, doppio cieco, multicentrico/ analisi ITT Endpoint I: tasso di esacerbazioni asmatiche clinicamente significative nelle prime 24 settimane Risultati principali Endpoint I: Omaliz: 0,45 VS pbo: 0,64 (P=0,007); RR (omaliz:pbo; 95%IC) =0,69 (0,53-0,90) mitt: popolazione 'intention to treat' modificata, sulla quale è stata testata l'efficacia; CSI: corticosteroidi inalatori; RR: rate ratio; Dati di sicurezza I risultati [4] dimostrano che la terapia di aggiunta con omalizumab presenta un profilo di sicurezza rassicurante; lo studio, infatti, non ha evidenziato particolari eventi avversi o valori di laboratorio anomali nei pazienti pediatrici trattati con omalizumab. Più del 90% dei bambini ha completato almeno 32 settimane di trattamento col farmaco e l'incidenza complessiva di eventi avversi, seppur elevata, è risultata simile nel braccio sperimentale e nel braccio placebo e comunque con gravità da lieve a moderata. Tra gli eventi avversi che hanno colpito almeno il 10% della popolazione ci sono nasofaringiti, sinusiti ed infezioni del tratto respiratorio superiore. Minore, invece, è stata la percentuale di eventi avversi seri nel braccio sperimentale rispetto al pbo: 4% vs 8%; P<0,05; tra questi un tic moderato, manifestatosi in un solo pz trattato con omalizumab, è stato sospettato essere correlato al farmaco. L'incidenza delle esacerbazioni d'asma severe nel gruppo omalizumab è stata la metà di quelle riscontrate nel gruppo pbo (4% vs 9%; P<0,5); tuttavia nessuna morte o interruzione dallo studio è stata registrata nei due gruppi, conseguentemente a tali manifestazioni severe. Non si sono verificate, infine, patologie maligne nel gruppo omalizumab e non ci sono evidenze di effetti clinicamente significativi sulle conte piastriniche. Indicazione studi in corso Non sono presenti studi in corso per omalizumab nell'indicazione oggetto di valutazione per la popolazione pediatrica. Altri report HTA L'ente Scozzese di HTA [5] ne ha approvato l'utilizzo nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni, applicando la seguente restrizione: l'uso di omalizumab è indirizzato a quei pazienti a cui sono stati prescritti corticosteroidi sistemici cronici e nei quali tutti gli altri trattamenti hanno fallito. La risposta al trattamento con omalizumab dovrebbe essere valutata in tutti i pazienti a 16 settimane e il trattamento interrotto nei pazienti che non hanno dimostrato un marcato miglioramento del controllo complessivo dell'asma. Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autoritè de Santè) [6] esprime parere favorevole al rimborso del farmaco per l'indicazione in esame pari al 65%. Per quanto riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico, l agenzia ha attribuito un miglioramento (Amelioration de service medicale rendue, ASMR) di livello IV (minore). * Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Nessuno dei due enti di HTA ha presentato analisi di carattere economico. Analisi economiche

5 Non sono presenti pubblicazioni di analisi farmacoeconomiche per omalizumab nell'indicazione in esame per la popolazione pediatrica. Popolazione target Il farmaco è indicato nel trattamento dell'asma grave persistente in pz pediatrici da 6 a <12 anni, quando la terapia con i corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti long acting non è sufficiente per raggiungere il controllo della sintomatologia diurna e dei risvegli notturni. Inoltre tali bambini per essere trattati con omalizumab devono risultare positivi ad un aeroallergene perenne. Tali condizioni restrittive rendono la popolazione eleggibile al trattamento estremamente ridotta all'interno della classe degli asmatici in generale e di difficile definizione se si considera, inoltre, che sono pochi gli studi effettuati sulla popolazione pediatrica affetta d'asma che permettano di ricavare dati certi sulla prevalenza. Nella documentazione presentata dalla ditta, in riferimento allo studio SIDRIA [7], effettuato sulla popolazione pediatrica italiana, si stima che la prevalenza di asma nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni sia di circa il 4% della popolazione totale; inoltre, secondo un altro studio internazionale sull'asma e allergie nel bambino, studio ISAAC [8], si vede che il 5 % dei bambini con l'asma è affetto da una condizione di asma severo persistente. Tuttavia, si sottolinea che le percentuali dedotte da questo studio potrebbero essere non del tutto rappresentative dell'intera popolazione asmatica in quanto ha considerato solo la fascia d'età tra i 6-7 anni rispetto a quella di nostro interesse. Lo studio ENFUMOSA [9], infine, riporta che il 58% della popolazione asmatica grave è di natura allergica e tra gli allergici gravi il 39% manifestano sintomatologia non controllata. Ancora una volta, però, i dati sarebbero solo indicativi, dal momento che tale studio trasversale è stato effettuato solo su pazienti adulti. In mancanza, tuttavia, di studi che indaghino con precisione l'incidenza di casi severi, allergici e non controllati nella popolazione pediatrica si accetta di applicare tali percentuali alla popolazione pediatrica italiana. Un'ulteriore restrizione va operata per il calcolo della popolazione destinata al trattamento con omalizumab; ossia, tra i casi non controllati i bambini eleggibili al trattamento devono avere una quantità totale di IgE sieriche compresa tra 30 e 1300UI/ml. Per questo la ditta stima che siano circa il 50% dei casi non controllati. Applicando le percentuali sopraelencate alla popolazione ISTAT del Veneto tra i 6 e gli 11 anni (fonte demoistat 2009), non di molto superiore rispetto alla popolazione ISTAT riportata dalla ditta, stimiamo: - popolazione veneta ISTAT di età 6-11 anni = popolazione asmatica = ( x 4%) = popolazione asmatica grave = (10.961,92 x 5%) = popolazione asmatica grave allergica = (548,096 x 58%) = popolazione asmatica grave allergica non controllata = (317,895 x 39%) = popolazione con range IgE compreso tra 30 e 1300UI/ml = (123,979 x 50%) = 62 Si arriva, dunque, a stimare una popolazione veneta di potenziali pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni, affetti da asma allergico grave non controllato e con livello di IgE compreso nel range descritto, di circa 60 pazienti; in linea, quindi, con le stime presentate dalla ditta. Si ricorda, infine, che il numero di pazienti potenzialmente eleggibili al trattamento potrebbe essere inferiore di qualche unità in quanto devono risultare positivi ad almeno un aeroallergene perenne. La ditta, infatti, ipotizza 56 pazienti candidabili al trattamento. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) Si calcolano i costi mensili di terapia con omalizumab che non si affianca propriamente ad altre alternative terapeutiche per il miglioramento del controllo dell'asma grave persistente nei bambini dai 6 agli 11 anni; tuttavia da confronto clinico si può presumere un utilizzo cauto di teofillina che, pur non essendo un vero e proprio trattamento alternativo, può essere utilizzato nella pratica clinica in aggiunta ai corticosteroidi sistemici per raggiungere il controllo della sintomatologia nel bambino. Si riporta in tabella il costo di trattamento per mese e per anno relativamente ad un range di dosaggio calcolato in base al peso corporeo del bambino e della quantità totale di IgE sieriche. Il dosaggio max somministrabile è di 600 mg ogni due settimane, come raccomandato in scheda tecnica, e corrisponde all'incirca alla dose da somministare ad un bambino di peso pari a 40 kg e con IgE sieriche totali attorno ai 1300UI/ml. Il dosaggio max proposto dalla ditta, invece, e che probabilmente rappresenterebbe un massimo dosaggio per la maggior parte della popolazione pediatrica, si calcola attorno ai 375 mg ogni due settimane, dosaggio massimo da studio clinico; peraltro, in uno studio francese del 2008 [10] viene

6 riportato un consumo medio di omalizumab nella popolazione adulta di 404 mg/mese. Quindi, secondo la ditta, è ragionevole ipotizzare per la popolazione pediatrica un dosaggio massimo che non supera i 375 mg due volte al mese. Tale dosaggio risulterebbe comunque costoso dal momento che in Italia è presente solo la formulazione da 150 mg e, dunque, una quantità importante andrebbe sprecata. Farmaco (Xolair ) Teofillina (Euphyllina Rilcon ) Confezioni 1FL 150mg + 1FL 2ml 30 cps 200 mg 30 cps 300 mg Prezzo ospedaliero (IVA escl) 316,01* 579,49 0,9** 1,2** Prezzo al pubbico (IVA incl) 2,89 4,08 *scontistica pari al 40,01% applicata sul prezzo al pubblico al netto di IVA per tutti gli ospedali. **prezzi da gara estratti da Banca Dati Integra I costi di terapia: Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per mese di terapia Costo all'ospedale per anno di terapia Spreco max annuo per paziente min: 75 mg 1 v.al mese - max: 600 mg 2 v.al mese (da scheda tecnica) max: 375 mg ogni due settimane (da studio clinico) (per 75 mg/mese) 3792 (per 375 mg x 2 v. al mese) Budget Impact La ditta ha calcolato un range di costo per trattamento di un paziente tra 4.435,20 e 8.870,40, a seconda che la dose sia somministrata ogni 4 settimane o ogni 2 settimane. Non è ben chiaro, però, come la ditta sia arrivata a calcolare un costo massimo di 8.870,40 pur considerando un dosaggio massimo, come da loro dichiarato nella richiesta, di 375 mg ogni due settimane (vedi tabella). Di conseguenza, resta poco chiara anche la spesa annua calcolata per i 56 pazienti da loro ipotizzati, pari a ,93, calcolata sulla base di un dosaggio medio nell'intervallo di spesa riportato per paziente. Sulla base dei 56 pazienti potenzialmente eleggibili al trattamento con omalizumab e nell'ipotesi, infatti, che essi siano trattati alla dose massima di 375 mg ogni due settimane per un anno, la nostra stima di spesa annua che dovrebbe affrontare la Regione sarebbe compresa tra e ; mentre, nell'eventualità che i 56 pazienti fossero trattati alla massima dose di 600 mg ogni due settimane per un anno, come dichiarato nelle caratteristiche del prodotto EMEA, l'importo annuo diventerebbe compreso tra e Bibliografia 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (accesso del 04/08/2010) 2. Harrison - Principi di MEDICINA INTERNA, 17 edizione - Vol. II 3. Linee Guida per il trattamento, la prevenzione e la gestione dell'asma nel bambino-global Initiative for Asthma-ultimo aggiornam Lanier B. et al, J Allergy Clin Immunol 2009; 124 (6): (accesso del 09/08/2010) 6. (accesso del 09/08/2010) 7. SIDRIA; Eur Respir J 1997; 10: ISAAC; Lai CKW et al, Thorax 2009; 64(6): ENFUMOSA; Eur Respir J 2003; 22(3): Molimard M. et al, Resp Med 2008; 102: 71-76

7 SINTESI, già in commercio con l'indicazione per la popolazione adulta, è stato esteso alla popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e <12 anni, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell'asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e che hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni, nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria e beta-2-agonisti a lunga durata d'azione. è un anticorpo monoclonale umanizzato derivato dal DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all immunoglobulina E (IgE) umana. In tal modo previene il loro legame col recettore ad alta affinità FCεRI, riducendo la quantità di IgE libera che può innescare la cascata allergica. non ha alternative terapeutiche vere e proprie anche se dalla pratica clinica risulta che, per la cura del paziente asmatico grave con sintomatologia ancora non controllata dai corticosteroidi sistemici, può essere usata con cautela anche la teofillina. non è un farmaco sostitutivo dei corticosteroidi sistemici usati nelle esacerbazioni severe nei quadri clinici più gravi (step 5), ma le linee guida GINA lo collocano in aggiunta ad essi proprio nello step 5 permettendone, quindi, una riduzione di dose e un carico inferiore di effetti collaterali. Lo studio registrativo ha studiato l'efficacia del farmaco, in aggiunta ai corticosteroidi inalatori, vs placebo in pazienti da 6 a < 12 anni che dimostravano asma di gravità da moderata a severa, persistente, di tipo allergico (mediato IgE) e non adeguatamente controllato, per una durata di trattamento complessiva pari a 52 settimane. L'endpoint I di efficacia ha dimostrato che nelle prime 24 settimane (a steroide fisso) omalizumab ha ridotto del 31% il tasso di riacutizzazioni d'asma significative rispetto al placebo. L'incidenza complessiva di eventi avversi, seppur elevata, è risultata simile nei due bracci di trattamento e comunque con gravità da lieve a moderata. Significativamente minore invece, è stata la percentuale di eventi avversi seri che si sono osservati nel gruppo sperimentale rispetto al placebo. L'ente scozzese di HTA ha approvato l'utilizzo nei bambini di età da 6 a <12 anni indirizzandolo a quei pz a cui son stati prescritti corticosteroidi sistemici cronici e nei quali tutti gli altri trattamenti hanno fallito. L'HAS francese esprime parere favorevole al rimborso del farmaco per l'indicazione in esame pari al 65% e attribuisce un miglioramento di livello IV (minore). Le condizioni restrittive d'utilizzo di omalizumab rendono la popolazione eleggibile al trattamento estremamente ridotta all'interno della classe degli asmatici in generale e di difficile definizione se si considera, inoltre, che sono pochi gli studi effettuati sulla popolazione pediatrica affetta d'asma che permettano di ricavare dati certi sulla prevalenza. Nella stima della ditta, considerata accettabile, si ipotizzano in Veneto 56 pazienti candidabili al trattamento. Il costo per anno di trattamento di un paziente con omalizumab varia a seconda del range di dosaggio e a seconda della massima dose somministrabile. Pur prevedendo la scheda tecnica per i casi più gravi un dosaggio massimo di 600 mg due volte, il dosaggio massimo da studio clinico, confermato anche dalla ditta come dosaggio massimo standard nella popolazione pediatrica, è 375 mg due volte al mese. Pertanto il costo annuale sarebbe compreso tra e Di conseguenza l'impatto di spesa per la Regione Veneto per i 56 pz ipotizzati varierebbe tra e