Introduzione. 1 Introduzione

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1 1 Introduzione La sopravvivenza dei neonati prematuri è notevolmente migliorata negli ultimi vent anni e nell ultima decade l aumento della percentuale di sopravvivenza dei neonati prematuri con peso alla nascita uguale od inferiore a 1000 grammi (extremely low birth weight o ELBW) è stato ancor più sorprendente. I dati riguardanti gli anni 80 riportavano per gli ELBW una percentuale di sopravvivenza del 30% circa e, anche solo nella prima metà degli anni 90, la sopravvivenza di questi neonati di bassissimo peso non superava il 60-80% [1, 22]. Un recente studio retrospettivo britannico che ha analizzato dati riguardanti 3760 neonati europei ed asiatici nati tra il 1994 e il 1997, ha stabilito che un altro parametro predittivo di mortalità dei neonati prematuri è l età gestazionale alla nascita. Dei neonati di età gestazionale compresa tra le 22 e le 32 settimane di gestazione che erano stati reclutati, 738 morirono durante lo svolgimento dello studio: la percentuale di sopravvivenza complessiva è stata così dell 80.4%. Valutando questo dato per classi di età gestazionale i dati ottenuti erano così distribuiti: per i neonati di 22 settimane: 2-3% di sopravvivenza, indipendentemente dal loro peso

2 per i neonati di 24 settimane: 9% di sopravvivenza (se il peso alla nascita era compreso tra 250 e 499 grammi); 15% (se il peso alla nascita era compreso tra 500 e 749 grammi); 20% (se il peso alla nascita era compreso tra 750 e 999 grammi) per i neonati di 26 settimane: 43% di sopravvivenza (peso compreso tra 500 e 749 grammi); 56% (peso compreso tra 750 e 999 grammi); 63% (peso compreso tra 1000 e 1249 grammi) per i neonati di 28 settimane: 79% di sopravvivenza (peso compreso tra 750 e 999 grammi); 87% (peso compreso tra 1000 e 1249 grammi); 90% (peso compreso tra 1250 e 1499 grammi) per i neonati di 30 settimane: 93% di sopravvivenza (peso compreso tra 1000 e 1249 grammi); 96% (peso compreso tra 1250 e 1499 grammi); 97% (peso compreso tra 1500 e 1749 grammi) per i neonati di 32 settimane: 93% di sopravvivenza (peso compreso tra 1000 e 1249 grammi); 97% (peso compreso tra 1250 e 1499 grammi); 98% (peso compreso tra 1500 e 1749 grammi); 99% (peso compreso tra 1750 e 2249 grammi) [2].

3 Questo miglioramento della sopravvivenza dalla seconda metà degli anni 90 è dovuto soprattutto all introduzione, in patologia neonatale, dell uso del surfattante artificiale, che consente il superamento della sindrome da distress respiratorio caratteristica dei prematuri, soprattutto in quelli di età maggiore o uguale a 25 settimane di gestazione [22]. Purtroppo la morbilità, soprattutto neurologica, di questi prematuri, non è migliorata di pari passo con la sopravvivenza. Se negli anni 80 l insorgenza di disabilità gravi era del 12%, oggi risulta essere del 10%. Si intendono disabilità gravi quelle che impediscono la normale frequenza scolastica, ad esempio forme severe di paralisi cerebrale, cecità, sordità neurosensoriale, ritardi gravi dello sviluppo. Infatti queste disabilità sono fortemente correlate con alcune patologie tipiche del prematuro, quali la leucomalacia periventricolare, le emorragie cerebrali, e la retinopatia del prematuro (ROP). Aumentando la quota di neonati prematuri che sopravvivono, ovviamente aumenta anche la prevalenza di queste disabilità. In particolare la prevalenza della ROP nei neonati ELBW che sopravvivono, ha raggiunto il 40%: la sequela più grave di questa patologia è, nel 6% dei casi, la cecità a livello di un solo occhio e, nel 4%, la cecità completa bilaterale [1].

4 Per quanto riguarda le disabilità meno gravi, un recente studio multicentrico riguardante il follow-up di bambini nati prematuri negli Stati Uniti negli anni (tutti ELBW e di età gestazionale media pari a settimane), ha stabilito che a 18 mesi di età corretta il 25% di questi bambini presenta delle alterazioni all esame neurologico, il 29% ha un Indice di Sviluppo Psicomotorio minore di 70 (valore normale 100), il 9% ha una minorazione dell apparato visivo e l 11% ha delle alterazioni dell udito. I fattori più significativamente correlati con lo sviluppo di queste disabilità sono patologie croniche polmonari, l insorgenza di emorragie intraventricolari o di leucomalacia periventricolare, l uso di steroidi cronico e il sesso maschile [3]. Un altro studio riguardante, invece, bambini nati a sole 25 settimane di gestazione o meno, nel 1995, ha evidenziato che dopo 30 mesi di follow-up il 49% dei bambini aveva delle disabilità (alterazioni dell apparato neuromuscolare, cecità, perdita dell udito, ritardi dello sviluppo psicomentale severi) [5]. La percentuale di morbilità neurologica conseguente alla nascita pretermine è rimasta quindi più o meno immodificata rispetto al passato, ed è inversamente correlata con l età gestazionale e il peso del bambino alla nascita: minori sono l età e il peso, maggiore sarà la probabilità di insorgenza di patologie

5 neurologiche correlate alla nascita pretermine. Dunque, la gestione di queste patologie neurologiche assume oggi un peso sempre maggiore, vista l aumentata sopravvivenza dei neonati con più bassa età gestazionale e bassissimo peso, che hanno una più alta percentuale di insorgenza di queste patologie.

6 1.1 Il neonato pretermine Il neonato pretermine è un essere particolarmente fragile, esposto a vari insulti patogeni, in cui piccole perturbazioni ambientali possono provocare anche notevoli alterazioni omeostatiche dell organismo. Infatti tra le 24 e le 40 settimane di età gestazionale il Sistema Nervoso Centrale presenta un rapido sviluppo, una notevole differenziazione, grande plasticità e una spiccata sensibilità a qualsiasi tipo di stress. Inoltre il prematuro è frequentemente esposto all insorgenza di numerose patologie ed alterazioni a carico di diversi apparati: Apparato cardiovascolare: ipotensione, pervietà del dotto arterioso Apparato respiratorio: apnea del prematuro, sindrome da distress respiratorio, pneumotorace, polmonite interstiziale, enfisema polmonare, displasia broncopolmonare Apparato gastro-intestinale: enterocolite necrotizzante, reflusso gastro-esofageo Alterazioni del metabolismo e del sangue: iperbilirubinemia, ipoglicemia, ipotiroidismo, alterazioni dell equilibrio acido-base, anemia

7 Sistema nervoso centrale: leucomalacia periventricolare, emorragia peri-intraventricolare, emorragia subaracnoidea, emorragia intracerebellare, idrocefalo, retinopatia del prematuro. 1.2 Patologie neurologiche del neonato pretermine Le patologie neurologiche del prematuro che hanno un impatto maggiore, sia per la frequenza con cui insorgono, sia per le complicanze a lungo termine che possono comportare, sono la leucomalcia periventricolare (PVL) e l emorragia periintraventricolare (PVH/IVH). La PVL consiste in una lesione ipossico-ischemica che insorge bilateralmente a carico della sostanza bianca adiacente agli angoli esterni dei ventricoli laterali cerebrali. Le aree coinvolte sono lo spartiacque tra la zona di irrorazione delle arterie penetranti che derivano dall arteria cerebrale media e alcuni rami delle arterie cerebrali anteriore e posteriore. In particolare sono frequentemente coinvolti il tratto corticospinale discendente, le radiazioni ottiche e acustiche e il centro semiovale. L incidenza della PVL è del 4-26% nei neonati prematuri ricoverati nei reparti di Terapia Intensiva Neonatale. Circa il 75% di neonati

8 prematuri presenta evidenze di PVL all esame autoptico [10, 14]. I fattori di rischio per l insorgenza della leucomalacia sono legati sia ad alcune patologie materne, sia ad alcune condizioni proprie del neonato. Quelli riguardanti la madre sembrano essere: la prolungata rottura delle membrane (PROM) alcune vasculiti la presenza di infezione delle membrane coriali e amniotiche l uso di cocaina. Tutte queste situazioni, tranne l uso di cocaina, comportano, infatti, la produzione di citochine infiammatorie (ad esempio: IL-6, TNF-α e PAF) le quali possono provocare un danno diretto neuronale nell area periventricolare del cervello del neonato [10, 69]. La cocaina, invece, che attraversa agevolmente la barriera placentare, è un potente vasocostrittore, che può contribuire all insorgenza di lesioni ipossico-ischemiche nel feto [44]. I fattori di rischio riguardanti il neonato, invece, sono: un peso alla nascita inferiore a 1500 grammi un età gestazionale inferiore alle 32 settimane l essere stato sottoposto a ventilazione meccanica (soprattutto nei primi giorni di vita)

9 l insorgenza di marcata ipocapnia, di ipotensione, di ipossiemia o di acidosi l essere nato da gravidanza gemellare. L incidenza maggiore di questa lesione nel prematuro, piuttosto che nel neonato a termine, dipende dal fatto che, nel primo, il sistema di autoregolazione del flusso ematico cerebrale non è ancora sufficientemente sviluppato e possono quindi più facilmente insorgere fenomeni di ischemia o di emorragia. L infarcimento emorragico della zona infartuata, infatti, che può esitare anche in una emorragia ventricolare, è una non rara e spesso grave complicanza della leucomalacia [6, 10, 17]. Un altro fattore patogenetico è la vulnerabilità delle celluleprecursore degli oligodendrociti, che rappresentano il maggior target dell insulto ischemico nella PVL. Recenti studi neurobiologici hanno dimostrato che queste cellule sono particolarmente sensibili all azione dei radicali liberi e di alte concentrazioni extra-cellulari di glutammato, che si generano in abbondanza in situazioni di ischemia e riperfusione. Questa vulnerabilità degli oligodendrociti è dipendente dal loro stadio di maturazione. Solamente le cellule immature, infatti, sono sensibili ai radicali liberi, in virtù del fatto che hanno minore attività antiossidante [70]. Inoltre la presenza intracellulare di molecole di ferro (che le cellule immature assumono attivamente

10 per i loro processi di differenziazione) può favorire, a causa dell interazione con i radicali liberi, la formazione di forme reattive dell ossigeno. Queste, a loro volta, possono provocare l induzione apoptotica della morte cellulare [25]. L importante contributo dei fattori di rischio materni nella patogenesi della PVL potrebbe essere correlato proprio con il fatto che le citochine infiammatorie possono agire come cofattori nella produzione di derivati reattivi dell ossigeno o come insulto diretto alle cellule in fase di sviluppo. Questi studi aprono una nuova prospettiva sulla possibilità di prevenire l insorgenza della leucomalacia, utilizzando farmaci con attività antiossidante che annullino l effetto dei radicali liberi, oppure somministrando degli agonisti selettivi dei recettori per il glutammato che antagonizzino l effetto delle elevate concentrazioni del mediatore, oppure ancora avvalendosi di antibiotici e di agenti anticitochine per prevenire la tossicità dovuta agli stati di infezione o infiammazione materni [9, 15, 16, 70]. Una volta che il danno si è instaurato, comunque, l effetto è la perdita di una certa quantità di cellule dell oligodendroglia, con aumento conseguente di astrociti ipertrofici e un iperplasia endoteliale. Inoltre gli esiti della necrosi possono portare alla formazione di una cavità cistica, a volte comunicante con lo

11 spazio subaracnoideo, a volte con un ventricolo (poroencefalia); nei casi gravi possono osservarsi più cavità cistiche occupanti buona parte della sostanza bianca (encefalomalacia multicistica). La diagnosi di PVL si ottiene difficilmente utilizzando solo l osservazione clinica del neonato: infatti, la maggior parte dei neonati è inizialmente asintomatica o presenta sintomi molto subdoli come: tono diminuito delle estremità inferiori, tono aumentato dei muscoli estensori del collo, episodi di apnea e bradicardia, irritabilità. E quindi d obbligo l utilizzo di tecniche di neuroimmagine o elettrofisiologiche: classicamente la diagnosi si ottiene mediante l ecografia cerebrale transfontanellare, ma altre procedure utilizzate sono l EEG, la Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) e la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). E comunemente ammesso che la maggior parte dei prematuri in cui non è stata evidenziata PVL con ecografia cerebrale entro l età di un mese di vita, rimarrà immune da ulteriori deterioramenti neurologici dovuti alla nascita pretermine. In realtà sembra che esista anche una forma di leucomalacia ad insorgenza tardiva: un evento scatenante (ad esempio l insorgenza di una severa ipotensione, di acidosi metabolica, di una sepsi o di una intensa reazione infiammatoria in qualche distretto dell organismo) può provocare la comparsa di PVL (e

12 delle correlate sequele neurologiche) anche in neonati senza alcun tipo di alterazione ecografia patologica ad un mese di vita. Ciò può spiegare l insorgenza di paralisi cerebrale in prematuri che erano stati considerati sani dal punto di vista neurologico e sollecita un attento follow-up neurologico di tutti i neonati prematuri con fattori di rischio per PVL [13]. La più frequente sequela a lungo termine della PVL è una paralisi spastica, predominante agli arti inferiori. Gli arti superiori sono quasi sempre meno coinvolti in quanto la lesione periventricolare interessa soprattutto le fibre mediali del tratto corticospinale, cioè quelle preposte al controllo degli arti inferiori. In forme più o meno gravi questa forma di paralisi insorge nel 60-80% dei neonati con PVL. Anche disfunzioni visive sono state associate alla PVL: difficoltà nella fissazione, nistagmo, strabismo convergente (soprattutto se la PVL ha provocato la formazione di numerose cisti) ed anche cecità [18]. Alcune di queste disfunzioni si sono manifestate anche in assenza della retinopatia del prematuro, suggerendo una lesione diretta della radiazione ottica. L interessamento, da parte di lesioni più estese, di altre aree di sostanza bianca che contengono fibre associative per funzioni uditive, visive e somestesiche sembra possa essere responsabile anche di deficit intellettivi [1,10].

13 La PVH/IVH è un altra patologia tipica del prematuro: infatti, consiste in un sanguinamento che origina, nel 90% dei casi, dalla matrice germinale, un area cerebrale ricca di cellule precursore, che compare alla 10ª settimana di gestazione, è particolarmente sviluppata tra le 24 e le 34 settimane e scompare prima del termine della gravidanza. L incidenza della PVH/IVH va dal 15% al 40% nei neonati di 32 settimane gestazionali o di peso alla nascita inferiore ai 1500 grammi e nella maggior parte dei casi insorge nelle prime 72 ore dopo la nascita [18]. I fattori di rischio per l insorgenza di questa patologia sono gli stessi legati alla leucomalacia e cioè tutte le situazioni che possono provocare una condizione di ipossia cerebrale o di aumento nel liquido extra-cellulare di glutammato. L ipossia cerebrale ed eccessive concentrazioni di glutammato stimolano l enzima NO-sintasi a produrre ossido nitrico (NO), un potente vasodilatatore. L NO può indurre un aumento del flusso cerebrale nell area danneggiata anche del %, favorendo così l insorgenza di emorragia. Inoltre tutte le manovre o le condizioni che fanno aumentare la pressione nel distretto venoso cerebrale (ad esempio: ventilazione meccanica con alto picco di pressione inspiratorio, pneumotorace iperteso, rapida infusione di colloidi, trasfusioni, ischemia miocardica) possono provocare l emorragia: infatti sembrano essere proprio le venule che si

14 trovano nella matrice germinale, a dare origine all emorragia. Successivamente il sangue tende ad invadere lo spazio perivenoso, facendo collassare le vene e provocando la rottura delle connessioni vascolari terminali [7]. Inoltre nell 80% dei casi l emorragia della matrice germinale si diffonde ai ventricoli laterali, causandone la distensione e, nei casi più gravi, l infarcimento emorragico si diffonde alla sostanza bianca periventricolare, caratteristicamente in modo unilaterale (o bilaterale ma asimmetrico), peculiarità che permette di distinguerlo dall infarcimento emorragico della leucomalacia. Il coinvolgimento della sostanza bianca sembra essere, però, più correlato con una leucomalacia associata e con un infarto venoso dovuto alla distensione ventricolare (che provoca un alterazione del drenaggio), piuttosto che con una semplice estensione dell emorragia della matrice. Una grave complicanza acuta della PVH/IVH è l idrocefalo postemorragico: il sangue, riversatosi nei ventricoli laterali, può otturare il forame di Monro (che consente il drenaggio del liquido cerebrospinale dai ventricoli laterali al 3 ventricolo) e provocare così un iperdistensione delle cavità ventricolari e una compressione del tessuto cerebrale ad esse adiacente, con ulteriore danno. Raramente si ha una risoluzione spontanea di questa complicanza, che va dunque trattata urgentemente con

15 ripetute punture lombari o con il posizionamento di uno shunt o di un reservoir ventricolare nei casi di non risposta a terapie più conservative [14]. Per fare diagnosi di PVH/IVH, gli strumenti sono i medesimi a disposizione per la leucomalacia: ecografia cerebrale trnsfontanellare, TAC e RMN cerebrale, EEG. Dal punto di vista clinico, i sintomi sono scarsi: se l emorragia è estesa ci possono essere dei segni oculari, come midriasi e sguardo fisso, esotropia, strabismo, oppure i segni clinici dell idrocefalo, se è presente [18]. Le sequele neurologiche sono correlate a due momenti patogenetici. Il primo consiste nell emorragia e nelle sue complicanze: esse possono danneggiare le vie corticospinali discendenti provocando la comparsa di spasticità agli arti inferiori o di movimenti non volontari coreiformi o coreoatetosici; questi fenomeni, però, non si manifestano subito, ma alla fine del 1-2 anno di vita, cioè quando il neonato comincia ad utilizzare le aree cerebrali che sono state danneggiate. Il secondo momento patogenetico delle conseguenze neurologiche della PVH/IVH consiste probabilmente nella distruzione di neuroni che, al momento dell emorragia, si trovano nella matrice germinale, ma che sarebbero stati destinati a migrare verso gli strati dal II al VI

16 della corteccia cerebrale. Questo fatto può spiegare alcuni deficit complessi di tipo cognitivo e disturbi dell attenzione che si vedono nel 25-50% dei neonati prematuri [8]. Alcuni ricercatori, inoltre, hanno recentemente indagato con la RMN la conformazione cerebrale di 25 neonati prematuri all età di otto anni, comparandola con quella di 39 bambini della stessa età, nati però al termine della gravidanza. Nei bambini nati prematuramente (e in modo più accentuato in quelli che avevano avuto un episodio di PVH/IVH) alcune regioni cerebrali sono risultate di volume minore che nel gruppo di controllo. Più precisamente si sono dimostrate di volume ridotto alcune aree della corteccia motoria (14% in meno), premotoria (12% in meno), temporale (8,8% in meno) e parieto-occipitale (9% in meno). Anche il cervelletto, i nuclei della base, l amigdala, l ippocampo e il corpo calloso sono risultati significativamente più piccoli. Al contrario si è riscontrato un volume significativamente più grande a livello dei corni temporali e occipitali dei ventricoli laterali. Queste variazioni volumetriche potrebbero essere un altra causa delle sequele neurologiche dei neonati pretermine in generale e in particolar modo di quelli con PVH/IVH [11, 33]. Altre sequele si possono avere a livello oculare: lo strabismo convergente compare, infatti, nel 12% dei neonati pretermine e

17 nel 52% dei neonati che hanno sviluppato segni di paralisi cerebrale da PVH/IVH, a fronte di un incidenza del 2% nella popolazione normale [18, 20]. Inoltre, neonati con IVH di 3 grado e/o con coinvolgimento parenchimale, hanno un elevato rischio di sviluppare atrofia ottica [19]. Oltre ai problemi neurologici causati da queste due gravi patologie, sono stati individuati i cosiddetti soft neurological signs, ovvero delle disfunzioni cerebrali minime che insorgono nel 23-60% dei neonati VLBW e ELBW. Si tratta di alterazioni a carico di: coordinazione visivo-motoria: disfunzioni nella manualità fine, nella scrittura, camminare sopra una linea, ecc. performance scolastica: difficoltà nell apprendimento della matematica e dell analisi logica, maggior fabbisogno di ripetizioni performance comportamentale: disattenzione, iperattività performance nel linguaggio: articolazione della parola, uso proprio della parola, espressione verbale (il 28% di questi bambini necessita dell intervento di un logopedista all età di cinque anni) [1, 4, 21]. Inoltre è stato fatto un paragone tra il Quoziente d Intelligenza (Q.I.) a cinque anni di età tra bambini nati prematuramente (età

18 gestazionale minore o uguale a 32 settimane) e bambini nati a termine. Nel gruppo dei prematuri i valori di Q.I. si sono dimostrati inferiori alla media tre volte più spesso che nel gruppo di controllo, con un Q.I. globale che è risultato di valore minore di 0.8 Deviazioni Standard (DS), rispetto a quello dei nati a termine [23]. Tutte queste considerazioni sulla prognosi neurologica a lungo termine dei neonati prematuri, specialmente di quelli in cui si è verificato qualche danno a livello cerebrale, convincono sempre di più sulla necessità di effettuare un lungo ed accurato followup, per giungere ad una diagnosi precisa il più precocemente possibile e quindi poter influire positivamente (con interventi mirati) sulla storia naturale della malattia.