GEU: GRAVIDANZA EXTRAUTERINA

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1 Ginecologia e Ostetricia 29/05/03 Prof.Mangioni GEU: GRAVIDANZA EXTRAUTERINA La fecondazione avviene nell ampolla. Poi abbiamo le divisioni, si forma la morula, si vacuolizza, si forma la blastocisti. Intanto prosegue il viaggio dello zigote verso la cavità uterina, dove arriva verso la quarta quinta giornata e riposa un momentino, vivendo nell ambiente opportuno creato dall intensa attività secretiva delle ghiandole endometriali, stimolate dall ondata estroprogestinica. Quindi, intorno alla sesta, settima giornata, attraverso la compatta giunge alla spongiosa e si annida. Questo episodio è stato paragonato a una bomba a mano disinnescata: anche se lo zigote (che diventa morula e poi blastocisti) trova un ostacolo nel suo percorso, la sua maturazione va avanti lo stesso e ciò fa sì che arrivato il momento dell impianto, dove è si impianta. Le cellule trofoblastiche, che hanno un attività litica, cioè sono capaci di lisare lo strato della compatta e determinare l annidamento nella spongiosa, esercitano questa loro capacità la dove sono. Di conseguenza, se invece che trovarsi nella cavità uterina, si trovano ancora nella salpinge, eserciteranno la loro attività litica sulla mucosa tubarica e l annidamento avverrà quindi nel contesto della parete tubarica. Poi questa gravidanza, come una gravidanza endouterina, può abortire, può essere espulsa dalla tuba, e può abortire con un trofoblasto, un corion frondosum ancora attivo e magari un embrione ancora vivo. Allora, si annida lì dove cade uscendo dalla tuba. Per cui quando si opera per GEU in casi non eccezionali, ma rari, non si trova la gravidanza nella tuba e bisogna andare a cercare dove il prodotto del concepimento espulso dalla tuba è andato a cadere. SEDI DI GEU SECONDARIE 1- OVARICA: la sede più banale è la superficie ovarica. Si ha una GRAVIDANZA OVARICA PRIMARIA -eccezionale- quando la fecondazione da parte dello spermatozoo avviene sull ovocita non ancora espulso dall ovaio, non ancora proiettato fuori dal follicolo ooforo maturo, ma questa è eccezionalità. In genere si descrive come gravidanza ovarica la gravidanza abortita dalla salpinge e che in un secondo tempo ha aderito e si è annidata sulla superficie ovarica: GRAVIDANZA OVARICA SECONDARIA. 2- PERITONEALE (LEGAMENTO LARGO): un altra sede possibile è sul legamento largo, nel cavo del Douglas, a livello del peritoneo pelvico, dove a volte il trofoblasto aggredisce il peritoneo, lo perfora e può far sanguinare un arteriola creando così un emoperitoneo. Emoperitoneo che non viene dalla tuba, ma dal legamento largo: è una GRAVIDANZA ADDOMINALE SECONDARIA. La sede primitiva anatomicamente non idonea della gravidanza non è però la cavità addominale, ma è stata la salpinge. 3- CERVICALE: Esiste una GRAVIDANZA PRIMITIVA CERVICALE, rara, come quella che vi ho descritto l altra volta che si è interrotta alla ventesima settimana, in cui l annidamento avviene a livello della mucosa cervicale o a livello dell orifizio uterino interno, nel passaggio tra mucosa endometriale dell area istmica e mucosa cervicale. Il più delle volte invece è una gravidanza uterina abortita, il cui trofoblasto, scendendo nella cavità uterina, imboccando il canale cervicale, può per

2 qualche tempo aderire alla mucosa endocervicale e lì sostare, creando una gravidanza che solo apparentemente sembra cervicale primitiva. Quindi la maggior parte delle gravidanze ectopiche (99,9%) è nella tuba. La gravidanza tubarica può poi abortire nella tuba stessa o, per ragioni anatomiche, a livello della superficie ovarica o a livello addominale. La gravidanza uterina invece abortisce a livello cervicale. Non esistono poi casi di gravidanza vaginale, perché la morula-blastocisti e il corion frondosum una volta arrivati in vagina muoiono, non riescono ad aderire e ad attecchire. EPIDEMIOLOGIA 9 gravidanze su 10 sono normali, 1 è abortiva, anche se oggi sappiamo che le abortive sono forse 2 o 3 su gravidanza ogni 300 (oggi diciamo 1 su 100) è extrauterina. EZIOPATOGENESI DELLA GEU TUBARICA E intimamente correlata all anatomia tubarica. Anatomia: la tuba è un condotto muscolo-membranoso, pari e simmetrico, la cui parete è costituita da diversi strati: un peritoneo all esterno, una tonaca muscolare in strati longitudinali e circolari e un rivestimento mucoso di cellule cilindriche di tre tipi, tutte ciliate: cellule secernenti, cellule con più ciglia vibratili, cellule intermedie, che nei diversi periodi del ciclo mestruale hanno un loro ciclo, come le cellule della mucosa endometriale e delle ghiandole endometriali. Le ciglia contribuiscono a creare una corrente centripeta per l uovo fecondato e centrifuga per gli spermatozoi: in genere la corrente va dal padiglione verso la cavità uterina e il seme tende a risalire come i salmoni ai margini della corrente, lungo le pareti. Le caratteristiche peculiari della salpinge che ci interessano dal punto di vista patogenetico, che ci aiuteranno poi a ricordare i sintomi e le evoluzioni della gravidanza che si ferma nella salpinge, sono 3: 1- CALIBRO 2- MORFOLOGIA DELLA MUCOSA TUBARICA 3- LATO MESIALE DELLA PARETE TUBARICA. I due fattori principali -calibro e morfologia della mucosa- si modificano nei vari tratti della salpinge: 1-CALIBRO: - area cornuale (tratto intrauterino della salpinge): MINIMO - area istmica pre-cornuale: AUMENTA MINIMAMENTE - ampolla: SI ALLARGA IN MANIERA IMPORTANTE - padiglione (dove la tuba uterina si apre nella cavità peritoneale): SI AMPLIA ANCOR PIU 2-MORFOLOGIA DELLA MUCOSA TUBARICA:

3 - lato cornuale-istmico: rivestimento epiteliale semplice, lievemente ondulato - lato ampollare-padiglione: rivestimento più complesso, dovuto al sollevamento dell epitelio in pliche, che determinano una serie di ondulazioni a forma di papille. Queste aumentano in modo importante la superficie dell epitelio stesso, creando però una specie di labirinto attraverso cui deve transitare l ovulo fecondato per andare dall ampolla, dove avviene la fecondazione, alla cavità uterina. Questo rigoglioso fiorire di papille amplifica perciò la superficie endotubarica, aumentando il numero di cellule secernenti e di cellule vibratili che contribuiscono a creare una corrente, ma nello stesso tempo creando un percorso più accidentato per l ovulo. 3- LATO MESIALE DELLA SALPINGE: La salpinge è per _ rivestita da peritoneo, la sierosa tubarica, e per _ guarda con la sua parete verso il lato mesiale, perché la salpinge rappresenta l ala superiore del legamento largo. Il legamento largo è un lenzuolo peritoneale che riveste l utero, forma la plica vescica uterina, il cavo del Douglas, poi va alle pareti, sollevato da tre formazioni anatomiche: rotondo davanti, tuba in alto, legamento tubo-ovarico posteriormente. C è quindi un lato, che è il margine inferiore della superficie tubarica, che guarda nel legamento largo: si chiama lato o faccia mesiale della salpinge. CAUSE Abbiamo detto: come una bomba a mano disinnescata che si è fermata nel suo percorso, lo zigotemorula-blastocisti si annida quando il trofoblasto ha raggiunto la capacità di lisare e approfondarsi nei tessuti. E evidente che ogni ostacolo che mantiene la blastocisti nella tuba e le impedisce di arrivare in cavità uterina è causa di gravidanza tubarica.. CAUSE MENO FREQUENTI: - Malformazioni della salpinge - Salpinge di tipo ipoplasico, molto lunga e sottile CAUSA PRINCIPALE MALATTIA INFIAMMATORIA PELVICA -PID- con gli esiti che comporta La PID determina alterazioni anatomiche del percorso, in ragione di una flogosi ascendente non adeguatamente curata, che può portare a due conseguenze: 1- INFERTILITA : nei casi più gravi, in cui la PID determina occlusione tubarica 2- GEU: nei casi meno gravi, la PID lascia la tuba pervia, ma il percorso ulteriormente accidentato. Questo perché le pliche della mucosa possono aderire tra loro e il labirinto diventa insuperabile. Se il seme riesce a transitare ed arrivare nell ampolla e fecondare l ovocita, poi però lo zigote-morula-blastocisti va avanti a maturare rimanendo nell ampolla o se gli va bene raggiungendo la regione istmica, o sfortunatamente, e poi vedremo perché, quella cornuale. CLINICA

4 E correlata strettamente all anatomia, in ragione della patogenesi che vi ho spiegato prima, e quindi alla SEDE della gravidanza tubarica. 1-A livello dell AMPOLLA: # TRA LE PLICHE: La blastocisti può annidarsi tra le pliche, fermata lì nell ampolla, fortunatamente nello spazio relativamente più ampio della tuba, e allora sarà una gravidanza che cresce 6, 7, 8 settimane finchè l ampolla con la sua compliance, cioè l elasticità delle pareti, è capace di contenerla. Ad un certo punto, però, la gravidanza non ci sta più e muore: ABORTO TUBARICO. L aborto può andare incontro a involuzione, a rifacimento: MOLA TUBEROSA TUBARICA. Poi la tuba può essere trovata, a distanza di tempo magari in occasione di un isterectomia per fibroma, come mi è capitato, con dentro gli esiti di una gravidanza extrauterina. Un embrione o un piccolo feto di poche settimane mummificato: lo chiamano LITOPEDION. Certo, bisogna andare a ricercarlo, magari all esame istologico. Altrimenti è una tuba chiusa da detriti ovulari conseguenti la gravidanza tubarica, esitati in aborto. Perché? Perché la blastocisti si era annidata tra le pliche e quindi non aveva più trovato spazio vitale né sostegno vascolare per crescere; in più, impedita dalla resistenza delle pareti tubariche. In altri casi, queste pliche sanguinano, si formano dei coaguli e la gravidanza viene rigettata dall ampolla non verso la parte più stretta della salpinge, perché non potrebbe passarci, ma verso la parte più ampia della salpinge, cioè il padiglione. Cade quindi insieme ai coaguli viva o morta nella cavità pelvica. Se è morta, potrà creare insieme ai coaguli una raccolta ematica pelvica, un irritazione peritoneale. Se è viva, il trofoblasto ancora attivo potrà aderire in qualche parte del peritoneo del legamento largo o sulla superficie ovarica, o tra le fimbrie, o giù nel cul di sacco e lì magari essere ancora capace di penetrare il peritoneo, di ferire una piccola arteriola o piccola venula e dare un EMOPERITONEO: GRAVIDANZA ADDOMINALE SECONDARIA. # NEL VALLO TRA UNA PLICA E L ALTRA: La gravidanza tubarica può essere anche determinata dall annidarsi della blastocisti non tra le pliche, ma nel vallo tra una plica e l altra. *Per una questione di PROBABILITA, il vallo è quasi sempre sulla parete tubarica libera. Il trofoblasto penetra nello strato di cellule cilindriche, raggiunge il corion, poi lo strato muscolare (non esiste la sottomucosa nella salpinge), e perfora, per la sua attività angiotropa, un arteriola o una venula che circolarmente irrorano la tunica muscolare circolare e longitudinale, dando così una PERFORAZIONE TUBARICA con EMOPERITONEO. E l altro quadro più frequente, insieme all aborto tubarico, della gravidanza tubarica. A volte si fa fatica a trovare la gravidanza nella salpinge, a meno che non ci sia ancora al momento dell apertura un sanguinamento dell arteriola: vedo una piccola ferita da cui zampilla sangue. E poi si può tranquillamente con il dito, in laparoscopia, spremere fuori il residuo ovulare da questa apertura, fare l emostasi ed è finito l intervento. Magari si aspira in addome un litro o due di sangue: Mangioni ha visto morire delle donne con GEU a Brescia e a Sassari. Arrivavano in ospedale in ritardo, il tempo di preparare e di portarle in sala operatoria, morivano di emoperitoneo,

5 cioè allagamento peritoneale da un arteriola che era stata ferita qualche ora o addirittura uno o due giorni prima. *Eccezionalmente l annidamento può avvenire sempre nel vallo tra una plica e l altra, ma sfortunatamente o fortunatamente almeno per la vita della donna, in corrispondenza della faccia mesiale della salpinge. Vale a dire c è il mesosalpinge, le pliche, la blastocisti si annida alla base tra una plica e l altra sul lato mesiale della tuba, perfora anche qui l arteriola o la venula della tonaca muscolare tubarica, ma dopo un po di sanguinamento il sangue non può che finire nel contesto del legamento largo. Riempie il legamento largo di coaguli e viene tamponato: EMATOMA DEL LEGAMENTO LARGO. E l evoluzione clinica più subdola della GEU ed è una delle maggiori fonti di GEU non diagnosticate (anche in passato, ma diversamente, per il differente percorso diagnostico). 2-A livello ISTMICO: La perforazione tubarica è molto più precoce perché il rivestimento mucoso è solo lievemente ondulato (non ci sono le pliche dell ampolla). Il trofoblasto eserciterà sempre la sua attività sui vasi della tonaca muscolare, ma la perforazione avverrà alcuni giorni, o una, due settimane prima rispetto alla perforazione a livello ampollare. 3-A livello CORNUALE: E eccezionale quanto la gravidanza che perfora la parete tubarica sul lato mesiale. Tuttavia è una delle più devastanti, perché l EMATOMA che si crea altera anatomicamente l angolo uterino dove arriva la salpinge, e crea MEIOPRAGIA della parete uterina a livello dell angolo: per curare questa gravidanza bisogna amputare l angolo. Quindi viene a ledersi non solo la salpinge omolaterale, ma anche la matrice uterina. ITER DIAGNOSTICO Il quadro clinico di questo evento emorragico che complica il primo trimestre di gravidanza non è cambiato rispetto al passato, ma come vi dicevo prima, ciò che si è modificato è il percorso diagnostico. Pensate a quando io ero al quinto anno come voi: non esisteva il dosaggio delle Beta-HCG, non esisteva l ecografia. L unico dato clinico di cui si teneva conto era l EPOCA MESTRUALE, a volte tra l altro riferita male o dimenticata dalla donna. E poi si ragionava in termini di QUADRO CLINICO: la donna si presentava con un quadro di sanguinamento capriccioso, dopo un ritardo mestruale (non c era nemmeno la legge 194, quindi la donna nascondeva apposta la data dell ultimo ciclo, perché magari era già la quarta o quinta gravidanza e non ne voleva altre e preferiva invitare il medico con l anamnesi a fare una revisione della cavità uterina, pensando ad un aborto uterino). Quindi ci si basava sul dato anamnestico, spesso poco attendibile, e sulla clinica, che nelle prime settimane era povera: collo un po rammollato, cianotico. Ma comunque, rimaneva difficile fare una diagnosi precisa sulla base dell aspetto delle mucose della porzione intravaginale del collo dell utero e della mucosa vaginale, soprattutto nelle pluripare. La cianosi, infatti, può comparire

6 anche nella seconda metà del ciclo mestruale; i capezzoli, il seno, non tanto il volume dell utero, quanto la consistenza, il rammollimento a livello istmico. Domanda: Ci può essere il peritonismo tra i segni clinici rilevabili? Risposta: Sì, ma il peritonismo può trarre in inganno: può essere un corpo luteo che sanguina e quindi irrita il peritoneo, per cui c è dolore dell area annessiale sede del corpo luteo. Ci può essere concomitantemente per simpatia una reazione peritoneale a dx del verme appendicolare, a sn di qualche plica epiploica del sigma pelvico. Senti la regione annessiale dolente, aumentata, ma tu devi sapere che esiste a dx o a sn per un amenorrea di poche settimane un corpo luteo, che magari non è mestruale, ma gravidico. La gravidanza iniziale può riattivare un processo flogistico a livello annessiale e magari la gravidanza essere in cavità uterina. Un tempo la diagnosi differenziale era quasi esclusivamente basata sulle caratteristiche del cavo del Douglas: tasca dolente, distesa, il sospetto che nel Douglas, esplorato per via vaginale o rettale, ci fossero dei coaguli o un piccolo versamento. Allora la prima manovra da fare, anche se non sempre era facile farla, era, con il posizionamento di uno speculum, la PUNTURA ESPLORATIVA DEL CAVO DEL DOUGLAS. Allora, come vi ho spiegato e come sapete dall anatomia, la parete da perforare a livello del fornice posteriore è modestissima: epitelio pluristratificato, corion vaginale, cellulare lasso, sierosa peritoneale e siamo nel Douglas. Ma la cosa difficile è la direzione da dare all ago, mettendo in evidenza il fornice posteriore, perché si può perforare l endometrio uterino e aspirare sangue dal miometrio uterino. Allora in Mangiagalli quando mi insegnavano a fare l esplorazione del Douglas, mi dicevano di aspirare e poi buttare fuori su una garza il contenuto della siringa: se c erano tracce anche minime di coaguli, avevo centrato il Douglas. Certo che non era detto che ci fosse per forza una GEU, poteva essere anche un corpo luteo sanguinante. Allora non c era il test di gravidanza come oggi, si facevano le prove sui rospi e sulle coniglie, quindi ci si impiegava giorni. Insomma, c era sempre ricoverata in patologia qualche paziente per sospetta GEU. Vi ho spiegato queste cose perché è STORIA DELLA MEDICINA. Oggi il quadro è completamente cambiato. Se oggi arriva in PS la Signora Rossi con un ritardo mestruale di due settimane e una piccola perdita di sangue, la prima cosa da fare è un test di gravidanza. Se negativo, lo si rifà al massimo dopo qualche giorno. Se è positivo si fa un ECO: -se gravidanza in cavità uterina, il problema è già risolto: MINACCIA D ABORTO. -se la rima endometriale è perfetta, la gravidanza non è in utero: GEU Quindi oggi l iter diagnostico è : TEST DI GRAVIDANZA ECOGRAFIA: si valuta rima endometriale : lineare o meno versamento libero nel Douglas: NON PRESENTE:normale PRESENTE: se pochi cc e colore limpido: normale se coaguli e/o sangue : sospetto GEU Oggi, quindi, diagnostichiamo molte più GEU rispetto a un tempo, ed è anche per questo che il numero di GEU è aumentato.

7 Inoltre siamo in grado di diagnosticare GEU molto precocemente, ancora nelle primissime fasi, che poi magari si spengono spontaneamente, mentre un tempo queste gravidanze così iniziali venivano perse perché non sintomatiche. APPROCCIO TERAPEUTICO Oggi è nata la giusta preoccupazione di capire se nell approccio terapeutico di queste gravidanze sia corretto essere sempre invasivi, sia in senso laparotomico che laparoscopico (oggi, la maggior parte delle GEU vengono trattate in laparoscopia). Questa preoccupazione nasce dal fatto che un congruo numero di GEU si spegne spontaneamente e quindi non ha bisogno di nessuna chirurgia né macro né mini invasiva, ma solo di essere sorvegliato. Sono stati perciò formulati dei protocolli, che ogni realtà dovrebbe avere, per seguire nel tempo quella sospetta o certa GEU, che però non presenta sintomi d urgenza, cioè NON ha SEGNI CERTI di PERFORAZIONE O SANGUINAMENTO COSPICUO ADDOMINALE. Quindi è cambiato l iter diagnostico e con questo l approccio terapeutico. Se test di gravidanza positivo, rima endometriale lineare: certamente la gravidanza è fuori dall utero. L altro elemento cardine da valutare è il versamento nel Douglas: se non è presente o è limpido e di pochi cc, noi possiamo tranquillamente sorvegliare questo sospetto di GEU. E come lo sorvegliamo? Con il terzo nuovo elemento: DOSAGGIO SERIATO QUANTITATIVO DELLE BETA-HCG. Questo perché se ho ancora un trofoblasto attivo avrò una continua impennata delle BETA-HCG. Se invece ho un trofoblasto che si sta spegnendo, le BETA-HCG tenderanno a diminuire col tempo, dopo un periodo di stabilità. Riassumendo: 1- VISITA: ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO: può farmi venire il sospetto 2- TEST DI GRAVIDANZA 3- ECOGRAFIA: valuto se la cavità uterina è libera o impegnata. Se è impegnata la gravidanza si è sviluppata lì e abortirà lì, poi al limite valuterò se devo aspirare il contenuto. Se la cavità uterina è libera e il test è positivo, posso vedere immagini sospette: GEU Se non le vedo: DOSAGGIO SERIATO DELLE BETA-HCG (che posso fare un giorno sì e uno no, tutti i giorni, 1 giorno ogni 3, a seconda del quadro clinico) Valuto il versamento nel Douglas: se presente e sospetto RICOVERO LA PZ se non sospetto posso RINVIARLA A DOMICILIO Sulla base di questi dati, posso decidere per il momento di NON INTERVENIRE E SORVEGLIARE LA PZ, sempre attraverso ECO E DOSAGGIO DELLE BETA. Se per esempio compare un battito in un immagine tubarica, una vescicola embrionale, compare un versamento ematico, si innalzano le beta-hcg, allora ho elementi per intervenire precauzionalmente per evitare un emoperitoneo. Si interviene con: LAPAROSCOPIA

8 TERAPIA MEDICA: la nostra équipe utilizza il METOTREXATE per spegnere la gravidanza clinicamente. Questo è un farmaco antimetabolita elettivo sul trofoblasto. Lo si usa a dosi minori rispetto alla tp anti-tumorale, in un unica o duplice somministrazione. (Ricordatevi che il corionepitelioma, che è il tumore del trofoblasto, è stato il primo tumore a essere stato curato e sconfitto farmacologicamente, cioè con il metotrexate.) Un tempo si conservava sistematicamente la salpinge, oggi invece si è visto che la maggior parte delle volte questo non conviene perché queste salpingi danno facilmente luogo ad altre GEU. Ovviamente la scelta è in funzione anche dell anatomia dell altra tuba, perché se l altra tuba è chiusa e la donna ha 27 anni, si tende a conservare e a far sì che rimanga pervia la tuba interessata dalla gravidanza. Inoltre se anche l altra tuba è perfetta, ma basta una semplice spremitura ed emostasi per conservare quella lesa, si propende per la conservazione. Il trattamento medico è quello che più di tutti permette la conservazione della salpinge e la sua restitutio ad integrum; questo dipende chiaramente da quanto materiale ovulare è presente e dall infarcimento di questo materiale ovulare ucciso dal metotrexate. DIAPOSITIVE 1- Cause eccezionali di malformazione tubarica legate alla possibilità di GEU: tube sottili, con aree di stenosi, migrazione controlaterale dell ovulo che produce una fecondazione ritardata e quindi un alterazione.(non si capisce!!) del percorso. Ma la causa principale della gravidanza tubarica rimane l ESITO DELLA MALATTIA INFIAMMATORIA PELVICA. 2- Una classica gravidanza tubarica con aborto tubarico: questo aborto può anche essere asintomatico o paucisintomatico. Tanto più è precoce l aborto, tanto più è facile il rifacimento con una ricanalizzazione tubarica; tanto più è tardivo, tanto più il rifacimento lascia una tuba non più utilizzabile. Però insisto nel ricordarvi che la causa principale è la PID, che può portare a esiti anatomici dal punto di vista quod functionem di entrambe le tube. E talora, la gravidanza tubarica viene ad essere ospitata, anche in presenza di anatomie distorte della salpinge, si tende a conservarla: perché l altra salpinge non dà garanzie di buona funzionalità. 4- Questo è un altro classico aborto tubarico, in cui, se di poche settimane, non si riesce ancora a vedere l embrione, se non all esame istologico. Quello che conta nell aborto tubarico è la caratteristica quantitativa e qualitativa di vitalità del corion frondosum: tanto più è abbondante e vitale, tanto più c è il rischio di una gravidanza tubarica secondaria. Si apre, si trova l emoperitoneo con tube integre e allora bisogna andare a ricercare con pazienza la sede dove magari in mezzo ai coaguli c è un ciuffo di trofoblasto che ha perforato un arteriola del legamento largo. Mi è capitato di trovarlo nelle sedi più disparate: una volta perfino sull ala del legamento rotondo, l ala anteriore. Dipende dal gioco dei coaguli e delle correnti al momento della caduta del corion frondosum e dell embrione dalla tuba. Il problema dello spegnersi della gravidanza è quello che ha caratterizzato in passato la non diagnosi di GEU, che oggi invece grazie alle tecnologie è possibile evidenziare e diagnosticare. Il problema è che si spenga senza produrre emoperitoneo, che è il quadro più grave della GEU. Noi, con tutti i mezzi a disposizione, ve li ripeto (basta!!): test di gravidanza, ecografia, valutazione del versamento del Douglas, della rima endometriale e della morfologia tubarica, il dosaggio seriato

9 delle beta-hcg dobbiamo solo evitare di arrivare ad una terapia in presenza di emoperitoneo. L emoperitoneo si osserva ancora peraltro qualche volta, per diagnosi ritardata di gravidanza tubarica, che magari alla pz non aveva dato alcun disturbo e che poi aveva perforato un vaso peritoneale con un emorragia peritoneale: questa emorragia è in relazione al calibro dell arteriola lesa e al tempo trascorso dalla lesione del vaso alla diagnosi. Domanda: Non c è mai una reazione peritoneale da corpo estraneo? Risposta: No, perché è un volume troppo ridotto per dare reazione. Quest ultima può essere data dal sangue che irrita il peritoneo. Infatti, come vi ho già detto, possiamo anche non accorgerci di aborti precoci, anche perché il materiale può essere espulso con un sanguinamento che si confonde con quello mestruale. 5- Questo è un disegno relativo a un ematoma del legamento largo. Vi dicevo: questo è il quadro più subdolo perché dal punto di vista clinico può essere confuso con qualsiasi patologia annessiale adesa al legamento largo. Due sono le principali, che possono cementare l annesso al legamento largo: ASCESSO TUBO-OVARICO (esito di PID) E PROCESSO ENDOMETRIOSICO (che tende a cementare le sierose coinvolte nell endometriosi alla pagina posteriore del legamento largo). Quindi, tutto ciò che tende a creare massa poco mobile e volume ai lati dell utero, nel contesto del legamento largo, può essere confuso con questa eccezionale evoluzione intra-legamentaria della GEU tubarica. Oggi è sicuramente più facile prevenire questa complicanza. Sempre un po di STORIA DELLA MEDICINA (riassunto): un tempo, fatta diagnosi di aborto, si raschiava con una courette la cavità uterina, ma spesso non si faceva analizzare il tessuto. L istologico avrebbe evidenziato la presenza o meno dei villi coriali, confermando nel primo caso la diagnosi di aborto intrauterino, nel secondo suggerendo il sospetto di GEU se, oltre all assenza dei villi, ci fosse stata presenza di reazione deciduale. L omissione dell analisi istologica del tessuto raschiato comportava, in caso di GEU non diagnosticata, un nuovo ricovero della pz la settimana successiva: il trofoblasto non espulso in cavità uterina, ma ancora attivo, aveva eroso un vaso peritoneale causando un emoperitoneo. Domanda: E possibile che ci sia una gravidanza addominale? Risposta: Sì, vi ho spiegato prima che sono gravidanze eccezionali, in genere arrivano a settimane e il problema è legato al fatto che la placenta tende a svilupparsi sui mesi del sigma pelvico, delle anse ileali, dell omento e il feto ad un certo punto muore per condizioni di inagibilità, per gli spazi angusti delle anse addominali, dove non può svilupparsi a suo agio. In genere ha un problema respiratorio perché non c è il liquido amniotico che permette un congruo sviluppo polmonare. Il problema di queste gravidanze è il rischio che si corre nel mettere mani sulla placenta: laparotomia, si asporta il feto, si lega il funicolo e si lascia la placenta in sede. Poi, un tempo si aspettava e basta, oggi si aspetta facendo metotrexate, cioè si cerca di uccidere il letto placentare, che poi diventa necrotico e viene riassorbito, ma senza toccarlo, altrimenti 9 su 10 perdete la pz per emorragia. Quindi, fatta la diagnosi, bisogna intervenire subito, perché tanto per il feto non c è possibilità di sopravvivenza, però almeno bisogna non perdere la madre. 6- Ci sono vari protocolli di comportamento -io ve ne faccio vedere alcuni- che devono essere impiegati in certi sottogruppi di pz in periodo di amenorrea, con: - perdite ematiche capricciose - pregressa PID - endometriosi già diagnosticata - pregressa gravidanza ectopica - storia di infertilità - uso di farmaci induttori di ovulazione

10 - gravidanza multipla (capita per esempio in queste pz di avere una gravidanza endouterina e una extra) - metodiche di fecondazione assistita - pregressa chirurgia pelvica conservativa, che al pari della PID può creare delle distorsioni anatomiche che impediscono una funzionalità tubarica normale - dispositivo intrauterino che può causare una flogosi canalicolare ascendente. Questa fascia di pz con sintomi sospetti necessita di una sorveglianza accurata mediante l eco transvaginale, con valutazione della rima endometriale e della morfologia tubarica, valutazione delle caratteristiche organolettiche ed ecografiche del versamento nel Douglas,, il dosaggio seriato delle Beta-HCG. Tutto ciò ha sostituito ricoveri inutili, la puntura esplorativa del Douglas e orienta la chirurgia, in genere laparoscopica, prima della complicanza più grave che è l emoperitoneo. 7- Ricordo a voi studiosi dell anatomia che il vantaggio della salpinge è di avere una duplice irrorazione: ramo tubarico che proviene dall aorta e dall arteria ovarica e ramo tubarico che proviene dall arteria uterina. Tutto questo crea condizioni favorevoli per qualsiasi tipo di intervento tubarico, anche conservativo, anche resezione parziale della tuba; a volte ripara da sola, basta spremere fuori il materiale dalla tuba attraverso la perforazione e poi la salpinge si riepitelizza autonomamente. 8- Un tempo si faceva la LAPAROTOMIA, si prendeva la tuba tra le dita e si spremeva fuori il contenuto e si faceva l emostasi, oggi lo si può fare con appositi strumenti in LAPAROSCOPIA. Vi ripeto che potete effettuare qualunque tipo di chirurgia conservativa sulla tuba, tenendo presente che tutto ciò che apportate di anatomicamente diverso alla salpinge può creare condizioni favorevoli per lo sviluppo di una GEU. Per questo oggi con la salpinge controlaterale normale, si è più propensi a non intervenire in senso conservativo, ma a demolire la sede della gravidanza tubarica. 9- La terapia farmacologica: si può fare metotrexate in loco (in sede tubarica), per via intramuscolare, per bocca e direi che la scelta è appannaggio del gruppo di lavoro; si è visto che questo farmaco ha degli effetti collaterali minimi, perché le dosi sono sempre più ridotte e non riescono a dare quel danno epatico, quella stomatite, quella gastrite, cioè quella lesione delle mucose e quella lesione midollare che in genere dà la terapia antimetabolita (per esempio alle alte dosi utilizzate nella terapia per il corionepitelioma). 10- La sorveglianza longitudinale tramite il dosaggio seriato delle Beta-HCG è fondamentale per capire la differenza tra un aborto interno, una gravidanza ectopica e una gravidanza fisiologica. PATOLOGIA NEOPLASTICA DELLA PLACENTA: MOLA VESCICOLARE E CORIONCARCINOMA EPIDEMIOLOGIA La patologia npl della placenta è rara. Interessa 1 su gravidanze normali, 1 su aborti, 1 su gravidanze tubariche. Può interessare 1 su 40 patologie benigne del trofoblasto.

11 A Monza, su circa 3000 parti all anno, teoricamente dovremmo vedere 1 o 2 gravidanze molari l anno, in realtà ne vediamo di più, ma solo perché il S.Gerardo è un centro di riferimento. In passato il corioncarcinoma (o corionepitelioma) era detto fatale, perché morivano tutte, sempre e abbastanza rapidamente, in poche settimane o pochi mesi. Un tempo si credeva che le gravidanze molari fossero più frequenti nelle popolazioni asiatiche (Cina, India) mentre oggi si è visto che le percentuali si avvicinano, rimanendo cmq più elevate in quelle regioni. In genere la mola completa e la mola parziale tendono ad essere ugualmente rappresentate nella patologia del trofoblasto. CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA BENIGNA DEL TROFOBLASTO -MOLA- E SUA EVOLUZIONE Abbiamo un DANNO VASCOLARE con RIGONFIAMENTO DELLO STROMA DEL VILLO, il villo si edemizza, assomiglia ad acini d uva di diverse dimensioni, che sono poi le vescicole della mola. E, come reazione, un IPERPLASIA DEL RIVESTIMENTO DEL SINCIZIO E DEL CITOTROFOBLASTO più o meno accentuata. Ed è proprio questa iperplasia del sincizio e del cito che produce un inondazione di Beta-HCG dell organismo materno. Il feto può morire -MOLA PARZIALE: aborto- o può continuare a sopravvivere -MOLA COMPLETA: tutto il trofoblasto è molare-. A volte ci sono delle gravidanze gemellari, in cui c è un feto che si sviluppa regolarmente e una mola vescicolare, che in genere fa compagnia a questo feto durante un certo periodo della gravidanza e poi si involve. Casi eccezionali: feto normale che si sviluppa in un piatto placentare e corionepitelioma nell altro. Questo trofoblasto neoplastico benigno può però aggredire i tessuti circostanti. Cioè la mola, a livello del piatto molare, può infiltrare il miometrio: dai vecchi patologi veniva chiamata MOLA INFILTRANTE e qualche volta MOLA MALIGNA, che è una contraddizione, perché la mola maligna è il corionepitelioma. CLASSIFICAZIONE DELLE PATOLOGIE DEL SINCIZIO E DEL CITOTROFOBLASTO 1- MOLA VESCICOLARE COMPLETA: non c è l embrione, tutto il trofoblasto è molare 2- MOLA VESCICOLARE PARZIALE: la mola e l embrione vengono abortiti 3- MOLA INVASIVA: ha un citotrofoblasto che penetra, invade il miometrio In queste tre patologie sono sempre presenti, oltre al CITO e al SINCIZIO, i VILLI, l unità della placenta, con la loro morfologia. 4- CORIONCARCINOMA E la forma maligna. Al di là della morfologia classicamente mostruosa e neoplastica del cca, che è per antonomasia il tessuto npl con i nuclei e le cellule più mostruose, con la cromatina più

12 mostruosamente presente nel nucleo, quello che è importante sottolineare è che NON C E PIU LA STRUTTURA DEL VILLO. E tutto tessuto BILAMINARE: sincizio e cito mostruosi. Questa non è più mola, perché non c è più il villo. 5- TUMORE DEL SITO PLACENTARE Più recentemente, con l aiuto dei colleghi del Charing Cross Hospital di Londra (centro di riferimento per questa patologia), abbiamo diagnosticato il nostro primo caso di tumore del sito placentare. Cos è il sito placentare? Anche per i meno abbienti intellettualmente, è il sito dove si forma la placenta. Analizzando questo sito placentare, si possono trovare, anche a distanza di tempo, dei nuclei di cellule del sincizio e del cito: sono detti NIDI DI TESSUTO TROFOBLASTICO DEL SITO PLACENTARIO, assolutamente BENIGNI. Questi nidi possono andare incontro a un evoluzione maligna: TUMORI DEL SITO PLACENTARE. Questi tumori non solo HANNO PERSO IL VILLO, ma hanno perso anche LA DIFFERENZIAZIONE IN CITO E SINCIZIO: è un unico trofoblasto. DIAGNOSI La diagnosi è istopatologica e citogenetica. DIAGNOSI DIFFERENZIALE 1- La diagnosi differenziale può essere fatta con l IDROPE DEL VILLO, che suole caratterizzare dal punto di vista AP un aborto interno; quando cioè una gravidanza anche precoce muore in utero, il trofoblasto che rimane va incontro a difetti di ossigenazione e allora può comparire una certa idrope del villo, ma il rivestimento del sincizio e del cito è assolutamente normale e non c è innalzamento delle Beta-HCG. Inoltre c è mancanza di reazione iperplastica di cito e sincizio, morfologia nucleare e citologica normale. Quando invece c è una noxa tumorale del sincizio e del cito, abbiamo sempre variamente rappresentata una iperplasia del rivestimento del sincizio e del cito, che ribadisco essere la causa dell inondazione delle Beta-HCG. Per cui magari, se siamo in dubbio, si sorvegliano longitudinalmente le Beta per qualche settimana, ma di solito nell idrope del villo, non ci sono problemi. 2- L eccessiva reazione del sito placentare può confondere le idee, cioè un sito placentare inabitato da cellule del trofoblasto, dove magari le prime settimane si fa fatica a capire se non siamo magari di fronte a un TUMORE DEL SITO PLACENTARE (PSTT). Dobbiamo però tener conto del fatto che quest ultimo è molto raro, ancor più della mola e del cca. Ogni pz con cca ce n è 1 con PSTT. La diagnosi di PSTT è spesso difficile. Si tiene conto non solo delle caratteristiche morfologiche, cioè assenza dei villi e della bilaminarità, ma anche dei livelli mediamente poco elevati rispetto a mola e cca delle Beta-HCG. Questo trofoblasto non risponde alla chemioterapia, mentre invece cito e sincizio della mola e del cca rispondono selettivamente e specificatamente alla terapia con antimetaboliti.

13 [Il cca guarisce in più del 90% dei casi con questa terapia, tranne i casi in cui, alla presentazione, ha già dato metastasi epatiche e cerebrali, anche se molte di queste possono comunque guarire. La mortalità da cca credo che sia oggi nel mondo intorno al 5-6-7%.] 3- La diagnosi differenziale va anche posta tra MOLA VESCICOLARE COMPLETA E PARZIALE (vd sotto). EZIOPATOGENESI: DA DOVE NASCE LA MOLA? Oggi si è visto che la MOLA COMPLETA nasce perché è presente nel prodotto del concepimento solo materiale genetico paterno. Sono ovociti che hanno perso il patrimonio genetico materno. Al contrario nella MOLA VESCICOLARE PARZIALE sono presenti 2 o più corredi cromosomici paterni e un corredo cromosomico materno, cioè l ovocita è stato fecondato da 2 o più spermatozoi. Quindi, non solo la PRESENZA O MENO DELL EMBRIONE, ma anche e soprattutto l ASSETTO GENETICO fa fare diagnosi differenziale tra i due tipi di mola vescicolare. Può essere infatti che riceviate la pz con mola dopo l aborto e che il materiale abortivo non sia stato ben analizzato o che il materiale embrionale non sia stato riconosciuto dentro le vescicole della mola. Allora lo studio dell assetto genetico ci permette una diagnosi differenziale più precisa. E questo è importante perché l evoluzione clinica di questa patologia è diversa nei due casi. Ciò che temiamo di più in una patologia molare è la sua PERSISTENZA, cioè il suo diventare un tumore aggressivo (un corionepitelioma). Quando io ero come voi, si diceva che un 10-15% della patologia molare diventava malattia trofoblastica persistente. E, vista l assenza di strumenti diagnostici più precisi, era diffusa in certi gruppi di lavoro la filosofia di trattare tutte le patologie molari, per evitare che comparisse il 10-15% di malattia aggressiva. Per esempio, quando sono stato negli Stati Uniti nel 1967, nel centro di Boston, ho visto trattare con generosità le mole, praticamente una su due. Poi, alcuni gruppi come il Charing Cross, hanno visto che non valeva la pena trattare 100 donne con terapia antimetabolita perché cmq non si riusciva ad azzerare l evoluzione in patologia persistente. Era meglio trattare solo quei 6-7 casi in cui c era persistenza delle Beta-HCG nel tempo o un incremento nel tempo dopo un aborto molare. E trattando solo questo gruppo si soffriva lo stesso di pochi casi di malattia trofoblastica, che venivano poi però aggrediti con una terapia più efficace, magari con una polichemioterapia. Oggi con una valutazione genetica che mi permette di diagnosticare una mola completa da una parziale, sappiamo che una MOLA VESCICOLARE PARZIALE EVOLVE MOLTO PIU RARAMENTE IN CORIONEPITELIOMA. E quindi la sorveglianza sarà diversa nei due casi. Allora l assenza del contributo genetico materno rende impossibile la presenza dell embrione: quindi la mola completa è ANDROGENETICA. La mola parziale vede la coesistenza di 2 corredi genetici paterni e uno materno, oppure anche 2 materni e uno paterno: quindi l embrione può essere presente.

14 Domanda: la formazione della mola a che stadio avviene? Risposta: allo stadio di ZIGOTE. [Pescetto: mola completa: ovocita anormale con nucleo assente o inattivato, uno o più spermatozoi normali fecondanti mola parziale: ovocita normale nella maggior parte dei casi, due spermatozoi fecondanti contemporaneamente o uno solo anomalo con corredo diploide] Domanda: quali sono le cause? Risposta: ci sono solo CAUSE IPOTIZZATE: - ETA : la mola compare soprattutto nelle giovanissime o in età avanzata, probabilmente per un processo di invecchiamento dell ovulo. Ci sono studi sui programmi di procreazione responsabile con metodi naturali: dicono che con cellule germinali più vecchie ci sia un rischio aumentato di patologia molare. -FAMILIARITA : Ci sono soggetti in cui la patologia molare ricorre, famiglie in cui la mola è più frequente -GRUPPI SANGUIGNI Certamente ciò che è importante oggi e che sarà il futuro di questa patologia è l analisi dell ASSETTO GENETICO, che ci permette non solo di differenziare la mola completa da quella parziale (corredo diploide da corredo triploide), ma anche e soprattutto di capire quali pz vanno sorvegliate più strettamente per la probabile evoluzione in patologia trofoblastica persistente e quindi la eventuale maggior resistenza alle terapie farmacologiche CLINICA Vi faccio vedere dei casi clinici presentati a diversi congressi mondiali cosicché possiate capire il comportamento clinico della mola mole complete: 147 diploidi e 3 triploidi 144 mole parziali: tutte triploidi 90 aborti intrauterini (anche con idrope del villo): tutti diploidi Vedete come l assetto genetico sia importante nel capire i sottogruppi a maggiore o minore rischio.(??) 2- al momento della diagnosi: aborti endouterini: la media dell aborto e della revisione della cavità uterina è 10 settimane, mole complete 12, mole parziali abitate dal feto 15. Vedete come la diagnosi di mola parziale sia più tardiva. Questo perché la gravidanza può proseguire con il feto dentro. Ma sempre fino ad un certo punto: non arriva mai a termine, tranne il caso che vi ho descritto in precedenza di gravidanza gemellare. 3- presenza delle Beta-HCG in circolo: aborto normale (assetto genetico normale): dopo alcuni giorni le Beta si negativizzano, al massimo dopo un mese. mola parziale: si negativizzano nell arco di 2 mesi mola completa: ci impiegano giorni in più. Quindi nella sorveglianza di una patologia molare diagnosticata, l elemento principe da tenere in considerazione è l andamento delle Beta-HCG.

15 Questo andamento ci fa pensare a un evoluzione in patologia trofoblastica persistente (oggi non si parla più di cca, se non dopo un analisi istologica che mostra assenza di villi e presenza di cellule npl maligne del cito e del sincizio) in due casi: *impennata delle Beta-HCG : allora fai fare un Rx torace e vedi il campo polmonare che si riempie di metastasi, oppure visiti la pz e trovi un nodulo npl a livello vaginale, oppure fai un ECO e trovi una parete uterina infarcita di tessuto trofoblastico. *discesa delle Beta-HCG con arresto e stabilità su valori modesti ma ancora patologici: si può aspettare un mese, due mesi, ma poi bisogna trattare, perché questa patologia trofoblastica persistente, pur non essendo così aggressiva come nel caso precedente, è una malattia che da sola non si risolve. SINTOMI SANGUINAMENTO IRREGOLARE: la mola completa produce più facilmente sanguinamento capriccioso dopo l aborto, perché c è un rallentamento maggiore nella normalizzazione delle Beta- HCG. PATOLOGIA OVARICA: nella mola completa si presenta più facilmente una patologia ovarica: cisti, a volte perfino cistomi ovarici. Questa patologia annessiale è suscitata dall inondazione delle Beta-HCG, esattamente come le ovaie delle conigliette che Mangioni apriva in Mangiagalli, dopo aver iniettato nel lobulo dell orecchio una goccia, mezzo cc, di urina di donna che voleva sapere se era gravida o no. Le Beta-HCG facevano esplodere i follicoli. Se tu hai una mola che persiste puoi avere le ovaie che si gonfiano con esplosione dei follicoli. Uno dei rischi di questa patologia è di operare le gonadi di queste fanciulle, senza essere arrivati ad una diagnosi precisa. Io ho visto addomi di pz voluminosi come una gravidanza pelvica: questi addomi si sgonfiano quando la patologia molare inizia a regredire e le Beta-HCG diminuiscono. Guai a toccarle! L unico rischio di queste pz con gonadi così voluminose è la torsione cistica. RIASSUMENDO: La patologia molare è benigna e va solo controllata perchè 9 su 10 regredisce in giorni. L involuzione è più rapida e frequente nella mola parziale. Nella sorveglianza della patologia molare ci sono poi degli elementi che ci mettono in allarme: l impennata delle Beta-HCG oppure il fatto che dopo un iniziale diminuzione, le Beta rimangono stabili e non si azzerano. Domanda: Qual è il corrispettivo istologico della patologia trofoblastica persistente? Risposta: La maggior parte delle volte non abbiamo un corrispettivo istologico della mola, perché bisognerebbe andare a dissecare la parete uterina; una volta, invece, quando si portava via l utero a queste fanciulle perché non si usava ancora il metotrexate, vi erano quelle categorie che si chiamavano MOLE INFILTRANTI (letto infltrato di mola): erano le categorie in cui le Beta scendevano gradualmente per poi arrestarsi (ve l ho detto prima), in cui si aveva un sanguinamento capriccioso irregolare e la persistenza di queste formazioni cistiche annessiali sempre legate alla stimolazione da parte delle Beta-HCG persistenti.

16 Domanda: Basta il sanguinamento capriccioso a farmi venire il sospetto e quindi a controllare le Beta-HCG? Risposta: No, ma allora non ci siamo capiti. Oggi di fronte alla diagnosi di mola, anche se non ti è possibile recuperare l assetto genetico, devi fare uno o due dosaggi settimanali delle Beta-HCG. Domanda: Ma io volevo dire, cosa fa fare diagnosi di mola? Risposta: La diagnosi è l ABORTO MOLARE, cioè una abortisce la mola, come un aborto normale: l aborto è la fuoriuscita dal viscere uterino di un materiale gravidico morto. La mola viene abortita, ma nel tessuto placentare vedo delle vescicole, allora diagnosi differenziale tra idrope del villo, che è più frequente nell aborto interno, cioè nel materiale che devi revisionare tu, perché non viene espulso spontaneamente, ma lì il trofoblasto è normale. Nei casi in cui il trofoblasto è anormale, fai la sorveglianza con le Beta-HCG, che non fai invece nell aborto normale. Se nonostante un aborto normale la donna continua ad avere sanguinamento, farai un ecografia, e vedrai che magari è rimasto del materiale residuo, ma non c è la mola. Perché la mola che non va incontro ad un involuzione rapida sanguina capricciosamente? Perché c è tessuto molare a livello del letto molare, che infarcisce il miometrio: allora prima utilizzavamo come sintomo di sospetto il sanguinamento o le cisti ovariche e il volume delle gonadi, oggi non ne abbiamo più bisogno, perchè facciamo il dosaggio delle Beta-HCG. ELENA OLDANI