Angioedema Ereditario Nuove Opzioni Terapeutiche

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Gabriella Federici
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1 Angioedema Ereditario Nuove Opzioni Terapeutiche Massimo Triggiani Immunologia Clinica ed Allergologia Università degli Studi di Salerno Congresso Seziono SIAIC Toscana Emilia Romagna S. Marino Congresso Sezione SIAIC Umbria Marche Firenze, 13 Aprile 2013

2 Angioedema

3 Classificazione degli Angioedemi Ricorrenti Allergico (frequentemente asssociato ad orticaria) farmaci alimenti altri allergeni Da Carenza di C1 Inibitore ereditario tipo 1: deficit antigenico: % dei casi tipo 2: deficit funzionale: % dei casi acquisito tipo 1 : associato a tumori, nella maggior parte dei casi linfoproliferativi tipo 2 : causato da autoanticorpi anti-c1 INH (malattie autoimmuni) Ereditario con C1 Inibitore normale (20% Mutazioni Fattore XII) Da ACE inibitori Idiopatico (con C1 Inibitore normale) Istaminergico Non Istaminergico (resistente agli antistaminici) Consensus Conference Gargnano, 2012

4 Patofisiologia dell Angioedema da Carenza di C1 Inibitore Contact system TRAUMA C1-INH FXII Prekallikrein FXIIa Complement system C1 HK C42 Kinin system Kallikrein C1rs Bradykinin Plasminogen Bradykinin B2-R C42 ANGIOEDEMA Plasmin Fibrinolytic system

6 Angioedema Ereditario

7 Laryngeal Angioedema Initial 1 h 2 h 3 h 4 h Therapeutic Intervention

8 Occlusione completa TAC con/senza MdC Edema parete intestinale Disegno intestinale assente Raccolta Fluida Cavo Douglas Courtesy of M. Cancian

9 Frequenza degli Attacchi Acuti in Pazienti con Angioedema Ereditario Più di 12 all anno 30% Tra 6 e 12 all anno 13% Tra 1 e 5 all anno 23% Meno di 1 all anno 28% Asintomatici 6%

10 La patofisiologia dell HAE e il suo trattamento Contact system TRAUMA C1-INH FXII Prekallikrein FXIIa C1-INH Complement system C1 HK C42 Kinin system ECALLANTIDE C1-INH Kallikrein C1rs C1-INH Bradykinin Bradykinin ICATIBANT B2-R C1-INH Plasminogen C1-INH C42 ANGIOEDEMA Plasmin Fibrinolytic system

11 Trattamento dell Angioedema da Carenza di C1 INH Terapia dell attacco acuto Attualmente disponibili in Italia Concentrato plasmatico di C1 INH (Berinert) Antagonista dei recettori della bradichinina (Icatibant, Firazyr) C1 INH plasmatico nanofiltrato (Cynrize) C1 INH ricombinante (Ruconest) In fase di registrazione Inibitore della callicreina (Ecallantide) Profilassi a lungo e breve termine Androgeni attenuati (danazolo) Agenti anti-fibrinolitici (acido tranexamico)

12 Results Craig TJ et al., J Allergy Clin Immunol 124 (4): 801-8; 2009

13 Time to Onset of Symptom Relief Krassilnikova S. et al., Exp Rev clin Immunol 6 (3): ; 2010

14 C1 Inibitore Ricombinante Zuraw et al. J Allergy Clin Immunol 126: 821, 2010

15 Icatibant: Mode of Action Bradykinin Bradykinin B 2 receptor Icatibant Icatibant displaces bradykinin from the bradykinin B 2 receptor in a competitive manner

16 FAST-2: Icatibant Provided Rapid Time to First Symptom Improvement Median time to first symptom improvement Patient Firazyr 0.8 p<0.001 Tranexamic acid 7.9 Physician Firazyr 1.5 p<0.001 Tranexamic acid Time (h) Icatibant provided first symptom improvement at a median time of 48 minutes (0.8 h) Cicardi et al, N Engl J Med 363: 532, 2010

17 FAST-2: Icatibant is Effective in Cutaneous and Abdominal Attacks TOR30 + : median time point of symptom relief of at least 30% Abdominal pain p=0.026 Skin pain 1.5 p= Icatibant Tranexamic acid (n=38) Skin swelling p< Time [h] Icatibant provided a rapid onset of clinically significant symptom relief of each of the different symptoms assessed Cicardi et al, N Engl J Med 363: 532, 2010

18 Profilassi a Breve Termine QUANDO Deve essere effettuata nei pazienti con angioedema ereditario in previsione di eventi potenzialmente in grado di indurre un attacco: manipolazioni del cavo orale, interventi chirurgici, esami endoscopici, parto e situazioni di stress COME Androgeni attenuati (danazolo) Agenti antibrinolitici (usati raramente) Concentrato plasmatico di C1 INH In ogni caso, durante la procedura deve essere disponibile una adeguata quantità di farmaco per il trattamento dell attacco acuto (Concentrato plasmatico di C1 INH od icatibant)

19 Profilassi a Lungo Termine QUANDO Le manifestazioni devono essere di tipo moderato-severo e frequenti (più di 4 attacchi al mese) oppure di tale entità da compromettere l attività sociale o lavorativa per più di 24 giorni all anno COME C1- Inibitore nanofiltrato (Cynrize) Androgeni attenuati (danazolo) Antifibrinolitici (uso pressochè limitato ai bambini)

20 Profilassi a Lungo Termine con C1 INH CHANGE Study design Week 0 Week 12 Week 24 Randomised in acute attack trial + prior history 2 attacks /month Randomisation Placebo (saline) CINRYZE Placebo (saline) CINRYZE HAE attacks treated with Open Label CINRYZE Zuraw BL et al. N Engl J Med 2010; 363: EU/CIN/12/0120

21 CHANGE part B: Normalized rate of angioedema attacks by subjects 25 Normalised attack rate (no.) Placebo CINRYZE Zuraw BL et al. N Engl J Med 2010; 363: EU/CIN/12/0120

22 Angioedema Acquisito Malattie Linfoproliferative

23 Angioedema in LES

24 Cugno et al. Autoimmunity Reviews 2008; 8: 156

25 Marker HAE I HAE II AAE I AAE II C1 INH Proteina N - N - N - C1 INH Attività C4 C3 N N N N C1Q N N anti-c1-inh Legenda: HAE: Angioedema Ereditario (Tipo I e Tipo II) AAE: Angioedema Acquisito (Tipo I e Tipo II)

26 Angioedema da ACE-Inibitori

27 Carboxypeptidase N Bradykinin-(1-7) Bradykinin-(1-5) Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Aminopeptidase P ACE ACE Neutral endopeptidase

28 Effect of Stopping/Substituting ACE-I on Angioedema Persistence of Angioedema 16% Angioedema of other causes Disappearance after stopping ARB 30% 54% Disappearance of Angioedema Reduction of Angioedema Beltrami et al. J Hypertension 29: : , 2277, 2011

29 Angioedema Allergico Angioedema Ereditario

30 Angioedema: Diagnosi Differenziale Allergico (es. Anafilassi) Da Carenza di C1 Inh (es. Ereditario) Orticaria + - Insorgenza Rapida (min) Lenta (ore) Durata h h Edema Laringeo +/- + Broncospasmo Frequente Assente Dolore Addominale Raro Frequente Ipotensione + - Diagnosi Triptasi C1 INH, C4 Terapia Adrenalina Antistaminici Steroidi C1 inibitore Icatibant

31 Conclusioni Esistono oggi diverse opzioni terapeutiche estremamente efficaci per il trattamento degli attacchi acuti di angioedema ereditario La disponibilità di farmaci, alcuni somministrabili per via sottocutanea, ha consentito una gestione più efficace dei pazienti ed il trattamento di un maggior numero di attacchi L efficacia e la tollerabilità dei nuovi agenti terapeutici consente di prospettarne l uso nella profilassi a lungo termine in sostituzione degli androgeni attenuati Ulteriori studi sono necessari per valutare il rapporto rischio-beneficio della profilassi a lungo termine rispetto al trattamento precoce degli attacchi

32 Division of Allergy and Clinical Immunology University of Salerno Italy Angelica Petraroli Maria Bova Diomira Magliacane Roberta Parente Stefania Loffredo Sergio Poto

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