II modulo: Contraccezione d emergenza

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1 II modulo: Contraccezione d emergenza Storia della contraccezione d emergenza Tipologie di contraccezione d emergenza Meccanismo d azione della contraccezione d emergenza orale Due molecole per la contraccezione d emergenza orale Normative vigenti sulla contraccezione d emergenza orale STORIA DELLA CONTRACCEZIONE D EMERGENZA La contraccezione ha origini antichissime. ( Flamigni C. 2010) La storia della contraccezione d emergenza (CE) invece ha inizio a metà degli anni 60, con J. Morris e G. Van Waneghen che ad Amsterdam utilizzano estrogeni ad alte dosi in grado di interferire con l impianto dell oocita fecondato. Contestualmente nello stesso periodo all Università di Yale viene esplorato l utilizzo combinato di etinilestradiolo(ee) con estrogeni naturali ad alte dosi, approccio poi abbandonato per il gran numero di effetti collaterali Per ovviare a queste problematiche, nel 1974, Albert A. Yuzpe,( medico canadese) utilizza alte dosi di estrogeni ( 200mg) e di progestinico (1 mg) in due somministrazioni a 12 ore di intervallo. Negli stessi anni si inizia a proporre l utilizzo di dispositivi intrauterini al rame (IUD). Negli anni 80 il metodo Yuzpe in assenza di uno specifico farmaco indicato per l uso post-coitale, è il più utilizzato per la CE; la dose dei due ormoni è stata progressivamente abbassata fino a quella attuale (100 mcg di EE e 0,5 mg di LNG) La CE basata sull uso di solo progestinico è stata sviluppata a partire dai primi anni 80 e successivamente adottata a partire dagli anni 90, quando una serie di studi coordinati dal WHO ne ha dimostrato la superiorità in tema di efficacia rispetto all associazione con EE. Infine nel 1998 Il WHO formulando i criteri per la prescrizione dei contraccettivi di emergenza( basandosi sulle valutazioni dei rischi e dei benefici relativi), classifica i preparati contenenti LNG come privi di restrizioni d uso Nell agosto 2006 la FDA ha dato parere positivo alla messa in commercio negli USA delle compresse di LNG ai dosaggi presenti con l indicazione specifica per CE Nel maggio 2009 la commissione europea ha autorizzato la commercializzazione di UPA 30 mg come nuovo contraccettivo d emergenza approvato dall EMEA e nel 2011 viene introdotto in Italia con determina AIFA

2 CONTRACCEZIONE D EMERGENZA Si definisce contraccezione d emergenza (CE) una metodica di contraccezione di supporto da utilizzare, prima possibile, a seguito di un rapporto sessuale non protetto o parzialmente protetto, a causa dell utilizzo non conforme alle istruzioni medico-farmaceutiche oppure al fallimento del metodo contraccettivo abituale (S.I.C./S.M.I.C. 2013) Secondo l Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS-WHO) la contraccezione orale d emergenza si definisce come una metodica contraccettiva perché può solo prevenire e non interrompere una gravidanza già in atto. È una metodica di supporto in quanto, mentre gli altri metodi contraccettivi sono usualmente utilizzati prima o durante un rapporto sessuale, e quindi sono pianificati, questo metodo può essere utilizzato solo dopo un rapporto non protetto, ed è assimilabile quindi ad altre metodiche di prevenzione secondaria. Infine il termine complementare di "emergenza suggerisce la necessità dell uso tempestivo, dopo un rapporto non adeguatamente protetto, per massimizzarne l efficacia, che è circoscritta ad un breve intervallo di tempo e sottolineando anche che tali regimi non sono proposti per un uso routinario, ma esclusivamente sporadico. La contraccezione d emergenza (CE) è possibile in condizioni quali: Quando vi sia stato un uso non conforme o non corretto di un altro metodo contraccettivo : Condom rotto o sfilato o utilizzo non corretto dello stesso dimenticanza della assunzione di pillole contraccettive orali o ritardo nell applicazione o rimozione intempestiva, di cerotto contraccettivo o di anello contraccettivo vaginale rottura, lacerazione o rimozione precoce di diaframma vaginale Fallimento del coito interrotto Quando non sia stato usato alcun metodo contraccettivo errori di calcolo relativamente ai metodi basati su astinenza o mancanza di astensione nei giorni fertili del ciclo; espulsione di uno IUD. In caso di violenza sessuale quando la donna non sia adeguatamente protetta da un metodo contraccettivo TIPOLOGIE DI CONTRACCEZIONE D EMERGENZA Le metodiche attualmente disponibili in Italia di CE sono: inserimento di uno IUD( Intra Uterine Device) utilizzo di una compressa per via orale Lo IUD si è dimostrato molto efficace come contraccettivo di emergenza e, quando inserito entro 5 giorni da un rapporto sessuale non protetto, la sua efficacia nel prevenire una gravidanza è superiore al 99%. É la forma di contraccezione d emengenza più efficace (WHO 2016) Meccanismo d azione della contraccezione d emergenza per via orale Il meccanismo di azione della contraccezione di emergenza per via orale consiste nell evitare la fecondazione e quindi il possibile concepimento, interferendo con i processi dell ovulazione.

3 L obiettivo è infatti quello di abbassare il potenziale di fertilità del rapporto non protetto che si intende proteggere, rendendo impossibile l incontro tra un ovocita, fecondabile per 12 massimo 24 ore dal rilascio, con lo sperma, che ha capacità fecondanti per circa 5 giorni.(cagnacci A. 2014) La contraccezione d emergenza può essere definita una misura di prevenzione secondaria,ossia una metodica che grazie ad un intervento sanitario precoce, previene una gravidanza indesiderata a seguito di un rapporto non protetto, ma soprattutto potrebbe evitare il suo esito più frequente cioè il ricorso all interruzione di gravidanza. (Cagnacci A ) Cardine della contraccezione d emergenza è la tempestività nell assunzione e quindi la necessità di agire velocemente. In pratica la CE è efficiente nel prevenire una gravidanza solo quando somministrata prima dell ovulazione ma inefficace una volta che la fertilizzazione è già avvenuta. Questo sottolinea come il suo utilizzo deve avere carattere occasionale e non deve sostituire l adozione di un metodo contraccettivo regolare. Nel 2012, la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) e l International Consortium for Emergency Contraception (ICEC) hanno formulato importanti linee guida nell ambito della CE, sottolineando in primo luogo come il meccanismo di questa pratica sia basato appunto sull inibizione dell ovulazione Poiché il fenomeno ovulatorio è complessivamente imprevedibile, e considerando che il rischio di gravidanza indesiderata a seguito di rapporto non protetto in tutto il ciclo di una donna non è praticamente mai nullo, la contraccezione d emergenza è applicabile in ogni fase del ciclo (Baird DD et al.1995) Come dimostrato da Wilcox et al.( 2000) oltre il 70% delle donne può avere un range della propria finestra fertile prima del decimo giorno e oltre il diciasettesimo giorno dall ultima mestruazione Quindi nel prescrivere una CE, occorre fare ovviamente affidamento alla molecola più efficace nel ritardare la finestra fertile cioè il periodo di maggior rischio di gravidanza, 30%, secondo le storiche stime di Wilcox et al ( 1995 ) impedendo per alcuni giorni l ovulazione Quindi, l efficacia dell intervento è tanto maggiore quanto superiore è la capacità di interferire con il picco di LH, che si traduce dal punto di vista clinico in una corrispondente maggiore riduzione del rischio di gravidanze indesiderate. Sono fondamentali in questo senso i risultati dello studio condotto da Glasier et al. ( 2010 ) che ha confrontato l efficacia di levonorgestrel e UPA rispetto al tempo di assunzione dal rapporto sessuale non protetto (popolazione valutabile per efficacia). I risultati hanno dimostrato come il tasso di gravidanze nel gruppo UPA fosse inferiore rispetto al gruppo levonorgestrel indipendentemente dai tempi di assunzione (entro 24 h, 72 h, o 120 h dal rapporto non protetto). In particolare, l UPA ha pressoché dimezzato il rischio di gravidanza rispetto al levonorgestrel nelle donne che avevano assunto la CE entro 72 o 120 h dal rapporto non protetto. Nei casi in cui l assunzione di UPA abbia avuto luogo entro 24 h dal rapporto non protetto, il rischio di gravidanza è risultato diminuito di due terzi rispetto al levonorgestrel. Da un punto di vista clinico, questi dati sottolineano come l utilizzo di UPA consenta una significativa riduzione del numero di gravidanze indesiderate rispetto al levonorgestrel, sia se assunto entro 24 h da un rapporto non protetto (da 25 su mille a 9 su mille) che entro 72 h (da 22 su mille a 14 su mille) (Gemzell Danielsson K et al 2011)

4 E ampiamente dimostrato che effetto del Levonorgestrel (LNG), il vecchio farmaco per la contraccezione d emergenza, è riuscire a spostare o bloccare l ovulazione, ma solo fino alla fase follicolare media (tecnicamente fino a che il follicolo ovulatorio non sia maggiore di 17 mm e la curva dell LH non abbia ancora cominciato a innalzarsi) (Croxatto Hb et al. 2004) La fase pre-ovulatoria, si evince invece con un follicolo che misura ultra-sonograficamente almeno 18 mm e con l LH che inizia a salire (per circa 24 ore) fino al rapido picco che scatena l ovulazione (dopo circa 12 ore. Tecnicamente è qui che il Levonorgestrel non sarebbe più in grado di funzionare. Ulipristal acetato (UPA) invece, in uno studio di Brache et al. (2010),ha dimostrato di riuscire a spostare l evento ovulatorio anche quando le dimensioni follicolari sono già mature ( 18 mm), ma ancor di più di poter agire nella maggior parte dei casi (78%) quando la salita dell LH è già in corso, cioè a ridosso del fenomeno ovulatorio La dove fossimo già arrivati al picco ovulatorio di LH neanche Ulipristal acetato è più in grado di interferire. Nel lavoro di Brache et al.., le donne sono state individuate in base ai livelli di LH presenti a dimensioni follicolari di 18 mm. In seguito a trattamento con UPA, i risultati hanno dimostrato un inibizione pari al 100% della deiscenza follicolare nel gruppo con livelli di LH compatibili con il periodo antecedente la propria salita, ma anche un inibizione nel 78.6% delle donne che presentava livelli di LH compatibili con un inizio di salita che non era però ancora al picco. Nel loro insieme, questi dati indicano come l UPA sia in grado di esercitare un azione di blocco o di ritardo dell ovulazione anche quando il levonorgestrel non è più in grado di farlo, mantenendo la propria efficacia fino al periodo periovulatorio, ossia a follicolo dominante di circa 18 mm di diametro e per livelli di LH che hanno già iniziato a salire, fenomeno che potrebbe spiegare la sostenuta efficacia contraccettiva di questa molecola (Cagnacci, 2011) Contraccezione d emergenza orale Le opzioni in italia per la contraccezione d emergenza per via orale sono: Levonorgestrel (LNG), un progestinico derivato dal 19 nor-testosterone, al dosaggio di 1.5 mg in una unica somministrazione da assumere il prima possibile e comunque non oltre le 72 ore da un rapporto non protetto Ulipristal acetato (UPA), un modulatore selettivo dei recettore del progesterone (SMPR) derivato dal 19 nor-progesterone, al dosaggio di 30 mg in una unica somministrazione da assumere il prima possibile e comunque non oltre le 120 ore da un rapporto non protetto Le pillole contraccettive d emergenza non possono prevenire la gravidanza nel 100% dei casi ( Infatti la donna potrebbe aver già ovulato quando assume la CE per via orale) ; non hanno alcun effetto sulla fertilizzazione se l ovulazione è già avvenuta; non interferiscono con un ovulo già impiantato e non causano aborto. (S.I.C./S.M.I.C.) Le pillole per la CE sono una opzione adatta alle donne in età riproduttiva ed hanno un buon profilo di tollerabilità con una applicabilità pressochè universale ( WHO 2010)

5 Con l introduzione di UPA e valutata l efficienza complessiva del farmaco la Società Italiana di Contraccezione e la Società Medica Italiana per la Contraccezione hanno ritenuto che il preparato a base di Ulipristal debba essere considerato quale metodo di prima scelta. Normative vigenti sulla contraccezione d emergenza orale Nel 2000 il Levonorgrstrel 0,75 m,g è stata la prima pillola introdotta per la contraccezione d emergenza e commercializzata in Italia come farmaco con obbligo di ricetta, consisteva in due compresse da 0,75 mg, una da assumere il prima possibile e l altra dopo 12 ore. Nel 2006 è stata commercializzata, sempre con l obbligo di prescrizione, la confezione da una compressa da 1,5 mg che è la confezione attuale. A partire dal 4 marzo 2016 ne è stato modificato il regime prescrittivo e, da medicinale che necessitava ricetta non ripetibile, il prodotto diventa, per le pazienti di età pari o superiore a 18 anni: medicinale non soggetto a prescrizione medica, ma non da banco, (SOP). Per le pazienti di età inferiore a 18 anni resta medicinale soggetto a prescrizione medica da rinnovare volta per volta (RNR). Ulipristal acetato (UPA) 30 mg è stato approvato nel 2009 in Europa ed oggi è commercializzato in 73 paesi nel mondo, in Italia è stato commercializzato nel 2011 UPA è in classe di rimborsabilità C con fornitura per le pazienti di età uguale o superiore a 18 anni come medicinale non soggetto a prescrizione medica, ma non da banco (SOP) Per le pazienti di età inferiore ai 18 anni è medicinale soggetto a prescrizione medica da rinnovare di volta in volta (RNR) Flamigni C. -Melega C. «La pillola del giorno dopo.dal silfio al Levonorgestrel»-2010 L asino d oro ed. Yuzpe AA et al. Post coital contraception a pilot study J Reprod Med 1974 World Health Organization- «Emergency contraception : a guide to provision of service»- Ginevra 1998 SIC/SMIC- «position paper sulla contraccezione d emergenza orale» 1 versione Giugno 2011 revisione Aprile 2013

6 WHO Emergency contraception Fact sheet February 2016 Cagnacci A.-«riflessioni in tema di contraccezione d emergenza ; è ancora attuale il Levonoegestrel?»-SIC Donnanews-anno 7-1/2014 Emergency Contraceptive Pills: Medical and Service Delivery Guidelines ICEC and FIGO 3 rd 2012 Baird DD et al. Epidemiology 1995; 6: Wilcox AJ et al- «Timing of sexal intercourse in relation to ovolution. Effects on the probability of conception,survival of pregnancy,and sex of the baby.»- N Engl J Med 1995 dec 7 ; 333(23) : Wilcox AJet al,»the timing of the fertile window in the menstrual cycle: day specific estimates from a prospective study.» BMJ. 2000;321(7271): Glasier et al- «Ulipristal acetato versus Levonorgestrel for emergency contraception : a randomised non inferiority trial and meta.analysis»- Lancet 2010 ; 375 ( ) Gemzell-Danielsson K. Et al. -Emergency contraception-contraception 2010; 82:404-9 Croxatto HB et al»-pituitary-ovarian function following the standard Levonorgestrel emergency contraceptive dose or a single 0.75 mg dose given on the days preceding ovulation»- Contraception 2004 Dec 70 (6) ; Brache V - Contraception 2013; 88(5): Brache V et «Immediate pre ovulatory administration of 30 mg UPA significantly dalays follicular rupture»- - Hum. Reprud (9 : ) Cagnacci A. et al. Contraccezione d emergenza e interruzione volontaria di gravidanza- Ginecorama 2011 Agosto n WHO Guidelines Approved by Guidelines Rewiew Committee 4th ed. Ginevra 2010

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