Quale futuro per gli antagonisti della vitamina K?

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1 1/40 Lazio Tivoli Terme 11 Aprile 2015 Quale futuro per gli antagonisti della vitamina K? Dott. David Terracina Presidente FADOI Lazio Direttore della U.O.C. di Medicina Interna 2 Ospedale S. Pertini Roma

2 2/40 Lazio Convegno di Aggiornamento «La terapia anticoagulante tra passato, presente e futuro» Tivoli Terme -11 aprile 2015 Dichiarazione conflitto d interessi Il sottoscritto David Terracina ai sensi dell art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, X dichiara che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario che negli ultimi due anni ha avuto rapporti diretti di finanziamento con i seguenti soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario:

3 3/40 Lazio Agenda 1. Dimensioni del problema 2. Confronto tra i limiti dei cumarinici e dei NAO 3. Conclusioni

4 Pazienti in trattamento con Warfarin (68%) o Acenocumarolo (32%) in Italia Stima, Clin Cardiol 4/40

5 I NAO: un problema economico? PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON AVK IN ITALIA (anno 2011) n. pazienti: Prevalenza: 1,70 Atrial Fibrillation in Elderly Sinnaeve et al. J. Of Int. Med /40

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7 Costo annuo del trattamento (Regione Veneto) + 350% G. Dal Cortivo et al. InfoFarma Numero 1, /40

8 Antithrombotic Treatments in non valvular AF (4.845 pts) 360 Participating Centers: 164 Cardiology Departments 196 Internal Medicine Departments None Other ATT 8,7% Total OAC 35,8% 55,5% Un significativo numero di pazienti con FA a rischio di stroke non riceve la TAO 8/40

9 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 82 NUMBER 4 APRIL /40 Lazio Thromboembolic risk by anticoagulation indication

10 Bersagli degli anticoagulanti nella cascata della coagulazione L attivazione piastrinica può essere determinata da due vie in parallelo o separatamente: Il Collagene sotto-endoteliale La Trombina TXA 2 TXA 2 Receptor ADP TXA 2 ADP (P2Y 12 ) Receptor PLT PAR ADP Trombina X II Fattore tissutale VIIa IX VIIIa IXa Va AT Xa Trombina Antagonisti della vitamina K: inibizione della sintesi dei fattori della coagulazione (II, VII, IX e X) Inibitori indiretti del fattore Xa: EBPM Fondaparinus Inibitori diretti del FATTORE Xa: Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Inibitori diretti della TROMBINA: Dabigatran etexilato Activation Fibrinogeno Fibrina 10/40

11 11/40 Lazio Antithrombotic Therapy for AF Stroke Risk Reduction Aspirina? AVERROES N Engl J Med 2011;364(9):

12 12/40 Lazio Agenda 1. Dimensioni del problema 2. Confronto tra i limiti dei cumarinici e dei NAO 3. Conclusioni

13 13/40 Lazio Difficile gestione nelle procedure chirurgiche Limiti della terapia anti-vitamina K Lunga emivita (Warfarin 30-50h Acenocumarolo 12h) Insorgenza d azione lenta (3-6gg) Necessità di monitoraggio frequente Cumarinici Molte interazioni con farmaci Risposta non prevedibile Finestra terapeutica ristretta Molte interazioni con alimenti

14 14/40 Lazio Emivita breve (vantaggio in caso di emorragia grave/intervento chirurgico urgente) Emivita lunga (vantaggio in caso di scarsa aderenza alla terapia)

15 Difficile gestione nelle procedure chirurgiche Limiti della terapia anti-vitamina K Lunga emivita (Warfarin 30-50h Acenocumarolo 12h) Insorgenza d azione lenta (3-6gg) Necessità di monitoraggio frequente Cumarinici Molte interazioni con farmaci Risposta non prevedibile Finestra terapeutica ristretta Molte interazioni con alimenti 15/40

16 Anticoagulation Control in Real Life in Italy Farmeconomia e percorsi terapeutici 2011;12(2): /40

17 Rischio relativo di stroke in relazione al controllo INR (% tempo in range) No antitrombotici 1 < 30% % % % % 0.67 >70% /40

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19 Aderenza alla terapia: dimensione del problema (America) -12% -12% 100% 88% 76% -29% INR in range -22%* 47% 47,9% 25%* T. prescritta T. acquistata T. assunta T. continua Terapia * 22% dei pazienti americani assumono meno farmaci rispetto a quelli prescritti American Heart Association: Statistics you need to know. Accessed July 27, /40

20 20/40 Lazio Necessità di monitoraggio frequente Riduce la compliance del paziente. Aumenta i costi. Migliora l aderenza al trattamento.

21 Difficile gestione nelle procedure chirurgiche Limiti della terapia anti-vitamina K Lunga emivita (Warfarin 30-50h Acenocumarolo 12h) Insorgenza d azione lenta (3-6gg) Necessità di monitoraggio frequente Cumarinici Molte interazioni con farmaci Risposta non prevedibile Finestra terapeutica ristretta Molte interazioni con alimenti 21/40

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23 23/40 Lazio Trattamento complesso Finestra terapeutica ristretta Risposta non prevedibile Range terapeutico noto. Interazioni e variabilità individuale conosciute.

24 Difficile gestione nelle procedure chirurgiche Limiti della terapia anti-vitamina K Lunga emivita (Warfarin 30-50h Acenocumarolo 12h) Insorgenza d azione lenta (3-6gg) Necessità di monitoraggio frequente Cumarinici Molte interazioni con farmaci Risposta non prevedibile Finestra terapeutica ristretta Molte interazioni con alimenti 24/40

25 Terapia anti-vitamina K: alcune interazioni significative Alimenti Farmaci Potenziamento Allium sativum (aglio) Carica papaya (papaia) Salvia milthiorriza (salvia) Angelica sinensis (dang-gui) Inibizione (alto contenuto di Vit. K) Lattuga 160 mcg/100 Spinaci 108 Olio oliva 50 Mais 50 Burro 50 Cavolo 34 Broccoli 33 Cavolfiori 33 Uovo 25 Pomodori 18 Fagioli 14 Carote 10 Potenziamento Cotrimossazolo Ciprofloxacina Eritromicina Fluconazolo Amiodarone Chinidina Propafenone Inibizione Rifampicina Carbamazepina Fenobarbitale Fenintoina Sucralfato Vitamina k Propanololo Sinvastatina Aspirina Ticlopidina Piroxicam Fenilbutazone Omeprazolo 25/40

26 26/40 Lazio Caratteristiche dei Nuovi Anticoagulanti Orali Farmaco Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Biodisponibilità orale (%) 4-7 ( 75% senza capsula) >80 50 >80 Rapidità azione (h) Escrezione renale del farmaco assorbito (%) Substrato della glicoproteina P Interazione con CYP3A (metaboliti inattivi 33%) si si si si si (non significativo) si si (vie multiple) si (<4%) (vie multiple)

27 Glicoproteina P (P-gp) Pompa molecolare che intercetta ed estrude molecole idrofobiche nel momento in cui attraversano la membrana cellulare, o espelle composti già presenti nel citoplasma delle cellule. Presente nella membrana cellulare in diversi tessuti: intestino (ileo-digiuno), rene (tubulo prossimale), fegato, pancreas, cervello, plesso coroideo, placenta, ovaie, testicoli, surrene. Funzioni Assorbimento orale Escrezione renale Escrezione biliare Penetrazione nel cervello Protezione delle nostre cellule dalle molecole tossiche Metabolismo del colesterolo Traslocazione dei fosfolipidi Regolazione dei canali del cloro Multiresistenza farmacologica 27/40

28 28/40 Lazio Antitumorali Antiacidi Cardiovascolari Immunosoppressori Antibiotici Antifungini Steroidi Citochine/ormoni Antistaminici SNC Anti-HIV Anestetici locali Farmaci substrati della P-glicoproteina Zhou et al., Drug Met Rev 2004;36(1):57-104; Morris and Zhang, Life Sci 2006;78: ; Pal and Mitra, Life Sci 2006;78: Irinotecan, antracicline, taxolo, alcaloidi della vinca, epipodofillotossina Ranitidina, pantoprazolo Digossina, chinidina, dronedarone, amiodarone, verapamil, diltiazem, simvastatina, pravastatina, nicardipina Ciclosporina, tracolimus Macrolidi, actinomicina D, ciproflossacina, rifampicina Ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, fluconazolo Cortisolo, aldosterone, desametasone IL-2, IL-4, IFN-, progesterone Fexofenadina, terfenadina Fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, clorpromazina Saquinavir, indinavir, ritonavir Lidocaina

29 Sostanza vegetale Interazioni osservate tra sostanze vegetali e substrati noti della glicoproteina P Substrato della P-gp Effetto Biancospino Digossina Riduzione, non significativa, dei livelli ematici e dell assorbimento del farmaco Aglio Saquinavir Riduzione dei livelli ematici del farmaco Succo di pompelmo Ciclosporina Aumento dei livelli ematici del farmaco Diltiazem Fexofenadina Nicardipina Terfenadina Saquinavir Verapamil Aumento, non significativo, dei livelli ematici del farmaco Aumento dei livelli ematici e riduzione della clearance del farmaco Aumento dei livelli ematici del farmaco Aumento dei livelli ematici del farmaco, aumento dell intervallo QT Via orale: aumento dei livelli ematici del farmaco; i.v.: nessuna variazione dei livelli ematici Aumento dei livelli ematici del farmaco Cardo mariano Indinavir Riduzione, non significativa, dei livelli ematici del farmaco Piperina Fenitoina Aumento dei livelli ematici del farmaco Rifampicina Aumento dei livelli ematici del farmaco Vino rosso Ciclosporina Aumento della clearance e riduzione dei livelli ematici del farmaco Iperico Ciclosporina Riduzione dei livelli ematici del farmaco Digossina Fexofenadina Indinavir Irinotecan Riduzione dei livelli ematici del farmaco Riduzione dei livelli ematici e aumento della clearance del farmaco Riduzione dei livelli ematici del farmaco Riduzione dei livelli ematici del metabolita SN-38 da Zhou et al. Drug Metab Rev 2004; 36: /40

30 Farmaci metabolizzati dagli enzimi del Citocromo P 450 (CYP3A3/4) Alfentanil, alprazolam, amiodarone, amitriptilina, amlodipina, antidepressivi triciclici, atorvastatina, bromocriptina, budesonide, bupropione, buspirone, caffeina, calcio antagonisti, carbamazepina, chinino, chinidina, ciclosporina, cisapride, claritromicina, clomipramina, clonazepam, cocaina, codeina, dapsone, desametazone, destrometorfano, diazepam, diltiazem, disopiramide, doxiciclina, ergotamina, eritromicina, etinil estradiolo, etosuccimide, etoposide, fenobarbital, fentanil, finasteride, fluconazolo, fluoxetina, aloperidolo, ifosfamide, imipramina, indinavir, isradipina, itraconazolo, ketoconazolo, lansoprazolo, lidocaina, loratadina, lovastatina (non pravastatina), metadone, midazolam, nefazodone, nicardipina, nifedipina, nimodipina, omeprazolo, ondansetrone, paclitaxel, paroxetina, pimozide, posaconazolo, progesterone, proteasi inibitori, quetiapina, rifabutina, rifampicina, ritonavir, roxitromicina, salmeterolo, saquinavir, sertralina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, tamoxifene, teofillina, trazodone, triazolam, venlafaxina, verapamil, vinca alcaloidi, voriconazolo, warfarin, zolpidem. da Manzi and Shannon, Clin Ped Emerg Med 2005;6: /40

31 Substrati del CYP Lazio Ciclosporina A Atorvastatina Simvastatina Alprazolam Felodipina Lidocaina Amitriptilina Fenobarbitale Rifampicina Desametasone Carbamazepina Fenitoina Midazolam INDUZIONE CYP INIBIZIONE Nefazodone Nifedipina Lovastatina Triazolam Etinilestradiolo Terfenadina Verapamil Imipramina NAO Warfarin Ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Cimetidina Fluoxetina Paroxetina Nafazodone Claritromicina Eritrocina Diltiazem Celecoxib Etoricoxib Nimesulide Ibuprofene 31/40

32 32/40 Lazio Induttori Rifampicina Fenitoina Carbamazepina Fenobarbital Iperico Pantoprazolo Interazione con CYP3A4 + P-gp CYP3A4 Inibitori Ketoconazolo Itraconazolo Voriconazolo Posaconazolo Ritonavir Fluconazolo Diltiazem Claritromicina Eritromicina Roxitromicina

33 Interazioni farmacologiche dei NAO AIAC Associazione Italiana Aritmologia e Cardiostimolazione Febbraio /40

34 Canadian Journal of Cardiology: volume /40

35 35/40 Lazio Agenda 1. Dimensioni del problema 2. Confronto tra i limiti dei cumarinici e dei NAO 3. Conclusioni

36 Controindicazioni all impiego degli anticoagulanti Sanguinamento attivo clinicamente significativo. Lesioni o condizioni che comportano un rischio elevato di sanguinamento maggiore: ulcera gastrointestinale in corso o recente; presenza di neoplasia maligna ad alto rischio di sanguinamento; lesione cerebrale o spinale recente; intervento chirurgico cerebrale, spinale o oftalmico recente; recente emorragia intracranica; varici esofagee accertate o sospette; malformazione arterovenosa; aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali. Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM), derivati dell eparina (pentasaccaridi), altri anticoagulanti orali, fatta eccezione per un eventuale cambio di terapia da o verso il farmaco o quando l ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso. 36/40

37 Vantaggi dei NAO rispetto al Warfarin Efficacia almeno pari a quella del warfarin nel prevenire ictus e altri eventi tromboembolici nei pazienti con FA. Riduzione di ictus emorragico del 40-70%. Riduzione della mortalità di circa il 10%. È possibile ridurre la dose in pazienti che lo necessitano. Rapido inizio d azione. Emivita breve (vantaggio in caso di emorragia grave). Non serve terapia ponte in caso di intervento invasivo. Eliminazione renale (dabigatran) o misto epatico/renale (apixaban, rivaroxaban). Interazioni con farmaci e alimenti di minore entità. Non necessitano di monitoraggio né di aggiustamenti di dosaggio. 37/40

38 In quali pazienti i NAO non devono essere utilizzati? Ridotta funzionalità renale: VFG <30 ml/min; Valvulopatia clinicamente rilevante; Presenza di protesi valvolari meccaniche; Trattamento concomitante con farmaci che hanno dimostrato interferenze cinicamente rilevanti; Prevedibile bassa aderenza terapeutica; Diatesi emorragica congenita nota; Gravidanza; Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante; Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti della forma farmaceutica. 38/40

39 Limiti dei NAO rispetto agli AVK Lazio Emivita relativamente breve. Non necessità di monitoraggio periodico dell'anticoagulazione. Test di coagulazione non largamente disponibili. Assenza di antidoti o di procedure ben definite per invertire l anticoagulazione in situazioni di emergenza (andexanet alfa?). Minore possibilità di verifica del grado di aderenza alla terapia. Aumento del rischio emorragico in caso di insorgenza di insufficienza renale. Aumento del rischio emorragico in caso di insorgenza di insufficienza epatica. Attenzione nei superobesi, nei soggetti di età >80 anni e in caso di variazioni importanti del peso corporeo (<50 kg). Non associabilità con antiaggreganti piastrinici. Costo più elevato rispetto agli AVK. Gli inibitori diretti della trombina si associano ad un aumento del rischio di Infarto Miocardico?* *Uchino K et al.. Arch Intern Med 2012;172: /40

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