La gestione del paziente con fibrillazione atriale: le criticità in medicina generale

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1 Milano, settembre 2013 La gestione del paziente con fibrillazione atriale: le criticità in medicina generale Giampaolo Collecchia, MMG, Massa (MS)

2 Criticità Perché prescrivibilità solo specialistica? Come gestire il passaggio di terapia dai vecchi ai nuovi farmaci? Come gestire la fase di start-up e il follow-up? Quando e come controllare l efficacia dell anticoagulazione? Come gestire le possibili interazioni drug-drug? Come gestire gli eventi emorragici Come gestire i pazienti candidati a procedure interventistiche

3 Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con uno o più dei seguenti fattori di rischio: Precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40 % Insufficienza cardiaca sintomatica >= Classe 2 NYHA Età >= 75 anni Età >= 65 anni associata con una delle seguenti condizioni: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione

4 Prescrizione soggetta a Piano Terapeutico (PT web-based) che sarà pubblicato sul sito dell'agenzia all'indirizzo agenziafarmaco.gov.it/registri Specialisti autorizzati alla prescrizione di Pradaxa 150 mg e 110 mg nella nuova indicazione: Centri ospedalieri o specialisti - Cardiologo, Internista, Neurologo, Geriatra, Ematologo che lavorano nei centri di trombosi ed emostasi. Regime di dispensazione: Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle Regioni, dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili, il piano terapeutico e la scheda di follow-up secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell'agenzia.

5 Efficacy and Safety of the Novel Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation Clinical Perspective by Francesco Dentali, Nicoletta Riva, Mark Crowther, Alexander G.G. Turpie, Gregory Y.H. Lip, and Walter Ageno NOACs are associated with an overall clinical benefit compared with VKA: additional research is required to confirm these findings outside the context of randomized trials Circulation Volume 126(20): November 13, 2012 Copyright American Heart Association

6 Rate of intracranial bleeding 0,3%/anno

7 Vantaggi dabigatran superiorità alla dose di 150 mg x 2/die su embolia o stroke (1,11 % vs 1,71%/anno; RR 0,65: - 34%, NNT 91) con tassi simili di sanguinamento maggiore (3,32% vs 3,57%/anno) e riduzione 60% sanguinamenti intracranici non inferiorità alla dose di 110 mg x 2 con incidenza più bassa di emorragie maggiori (20%) e sanguinamenti intracranici (70%) effetti farmacologici prevedibili senza monitoraggio laboratoristico né aggiustamenti di dosaggio minori interazioni con cibo e farmaci più rapido inizio di azione (2 ore), emivita più breve (8-15 ore): non necessità di bridging therapy, più precoce ripresa della terapia dopo interventi favorevole rapporto costo/efficacia (eccetto nei soggetti con INR molto ben controllato)

8 Limiti dabigatran indispensabile almeno discreta funzionalità renale aumentata incidenza di IMA con entrambe le dosi (NNH 239, NS) aumento sanguinamento GI doppia somministrazione: timore sui tassi di adesione in assenza di monitoraggio INR rischio di minore adesione e minore sorveglianza da parte del curante alto tasso di sospensioni (20% a 2 anni versus 17% con W), in particolare per dispepsia (11,8% vs 5,8% con W) rapido declino effetto anticoagulante (12-24 ore) dopo l ultima assunzione test solo aspecifici per valutare effetto anticoagulante mancanza di specifici antidoti (emodialisi, plasma fresco, carbone attivato, fattore VIIa ricombinante? interazioni farmacologiche (dronedarone, antimicotici azolici, ciclosporina, tacrolimus, inibitori proteasi, verapamil, amiodarone.) costi elevati del farmaco (vs costi della cura) non indicazione nella FA valvolare protesizzata

9 Quali pazienti dovrebbero essere trattati fin da subito con dabigatran Caratteristiche simili a quelli inclusi nel RE-LY (grado A) Storia di emorragia cerebrale (grado A) Alto rischio di ictus (grado A) Preferiscono assumere il nuovo farmaco Problemi logistici che rendono difficile il monitoraggio laboratoristico, ad esempio allettamento per altre patologie Pengo V et al. Thromb Haemost 2011

10 In quali pazienti passare da AVK a dabigatran Pazienti con TTR (time spent in the therapeutic range) < 55-50% (grado A) o 65%? (FCSA- SISET 2013) Pazienti con storia di emorragia cerebrale (grado A): valutare caso per caso Pazienti che utilizzano farmaci che interferiscono con gli AVK provocando continue oscillazioni dell INR Pazienti che preferiscono i NAO o che non vogliono più effettuare i prelievi di controllo Pazienti con importanti problemi logistici o lavorativi Pengo V et al. Thromb Haemost 2011

11 Utilizzo nel real world: 5% dei soggetti con FA (7% USA); rischio TE aumentato nei soggetti già trattati con VKA; rischio emorragico aumentato nei trattati con 110x2 già trattati con VKA.

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13 Pazienti da lasciare in trattamento con AVK INR stabile e basso rischio di sanguinamento (grado A) Frequenti sintomi dispeptici (nausea, vomito, diarrea inclusi): grado A Preferiscono continuare con un AVK Pazienti con grave insufficienza renale (grado A) Pregresso infarto miocardico Pengo V et al. Thromb Haemost 2011

14 Myocardial Ischemic Events in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Dabigatran or Warfarin in the RE- LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) Trial Clinical Perspective by Stefan H. Hohnloser, Jonas Oldgren, Sean Yang, Lars Wallentin, Michael Ezekowitz, Paul Reilly, John Eikelboom, Martina Brueckmann, Salim Yusuf, and Stuart J. Connolly Conclusions There was a nonsignificant increase in MI with dabigatran compared with warfarin, but other myocardial ischemic events were not increased. Treatment effects of dabigatran were consistent in patients at higher and lower risk of myocardial ischemic events. Circulation Volume 125(5): February 7, 2012 Copyright American Heart Association

16 Come passare da AVK a dabigatran INR <= 2: inizio immediato del NAO dopo la sospensione del warfarin INR 2-3: sospendere warfarin e iniziare dabigatran quando INR < 2 (presumibilmente 48 ore dopo l ultima somministrazione di warfarin) INR > 3 sospendere warfarin e controllare INR dopo 48 ore Pengo V et al. Thromb Haemost 2011

17 Da Pradaxa ad AVK ClCr 50 ml/min, iniziare l'avk 3 giorni prima della sospensione di dabigatran ClCr 30 <50 ml/min, iniziare l'avk 2 giorni prima della sospensione di dabigatran Poiché Pradaxa può determinare un INR elevato, il test di INR non deve essere effettuato finché non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Pradaxa. Pradaxa RCP

18 Switching da Pradaxa ad un anticoagulante parenterale Si raccomanda di attendere 12 ore dall ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale. Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa Dabigatran etexilato deve essere somministrato 0 2 ore prima che sia dovuta la dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa) Pradaxa RCP

20 Raccomandazioni generali prima di iniziare una terapia con dabigatran Prescrizione da parte di specialisti in cardiologia, neurologia, medicina interna o da Centri della Trombosi secondo indicazioni e controindicazioni Informazione corretta e completa sulle caratteristiche del farmaco Prendere in considerazione le preferenze del pz nell opzione al trattamento Condividere con il paziente (ed il MMG) la tempistica dei successivi controlli sottolineando la necessità di una piena aderenza al trattamento ed al follow-up Consigliare un tesserino identificativo con: informazioni personali; tipo di farmaco, posologia, orario di assunzione; numero di telefono figura di riferimento per il contatto da parte del pz in caso di necessità o altro medico in caso di emergenza Controllare emocromo, PT, aptt, funzionalità epatica e renale (ClCr) negli over 75 Modificata da Pengo V et al. Thromb Haemost 2011

21 Predittori di scarsa aderenza problemi psicologici/psichiatrici (depressione) decadimento cognitivo trattamento di condizioni asintomatiche (spesso FA) possibili effetti collaterali scarsa comprensione/fiducia nel trattamento da parte del paziente (o del medico) scarsa comprensione della malattia o della sua prevenzione ostacoli all assunzione dei farmaci (memoria, vista, udito, lavoro ) pregressa mancata osservanza dei controlli complessità del trattamento frammentazione assistenziale

22 EHRA 2013 EHRA 2013

23 EHRA 2013

24 Controindicazioni Pazienti con grave insufficienza renale (ClCr < 30 ml/min) Sanguinamento attivo clinicamente significativo o lesioni/condizioni a rischio di sanguinamento maggiore (ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali) Insufficienza epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza Trattamento concomitante con ketoconazolo sistemico, ciclosporina, itraconazolo, tacrolimus e dronedarone Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina e derivati, anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per l'eventualità di un cambio di terapia a o da Pradaxa o quando l ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso Pradaxa RCP

25 Situazioni critiche Età avanzata Alterata funzione renale ed epatica Persone di basso peso corporeo Comorbilità, esempio esofagite/gastrite/reflusso gastro-esofageo Politerapie, in particolare ASA, clopidogrel, FANS Storia di sanguinamenti

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27 Nota informativa EMA/AIFA Valutazione funzione renale calcolando la ClCR in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Pradaxa Pradaxa controindicato in pazienti con grave insufficienza renale (ClCr < 30 ml/min) Durante il trattamento valutare funzione renale nelle condizioni cliniche che lascino prevedere un declino della funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione e uso concomitante di altri farmaci) Valutazione funzione renale almeno una volta l anno nei pazienti di età > 75 anni o con insufficienza renale nota 27 ottobre 2011, in seguito a casi di sanguinamento fatale tra giapponesi, la maggior parte anziani con grave IR

28 Scelta del dosaggio Per i seguenti due gruppi la dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 220 mg, sotto forma di 1 capsula da 110 mg due volte al giorno: Pazienti di età pari o superiore a 80 anni Pazienti in trattamento concomitante con verapamil Per i seguenti gruppi la dose giornaliera di Pradaxa di 300 mg o di 220 mg deve essere identificata su base individuale valutando il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento: Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni Pazienti con insufficienza renale moderata (30-50 ml/min) Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento Durante il trattamento con Pradaxa la funzionalità renale deve essere valutata almeno una volta l anno o più frequentemente come necessario in alcune condizioni cliniche che lascino prevedere un declino o un deterioramento della funzionalità renale (come ipovolemia, disidratazione e uso concomitante di alcuni medicinali) Pradaxa RCP

29 Quando e in quali pazienti deve essere monitorata la funzionalità renale Se funzionalità normale: nessun controllo IR lieve: controllo annuale IR moderata (CLCR ml/min): controllo ogni 6 mesi e riduzione della dose IR grave (CLCR < 30 ml/min): dabigatran controindicato Pengo V et al. Thromb Haemost 2011

30 Come gestire il follow-up? Visite di controllo a 1 (controllo attività anticoagulante) 3 e 6 mesi nelle fasi iniziali del trattamento e successivamente ogni 4-5 mesi circa Particolare attenzione alla aderenza/persistenza del paziente alla terapia; funzione renale ed epatica, terapie associate, eventuale insorgenza di nuove condizioni patologiche FCSA-SISET 2013

31 Aderenza terapeutica Informazioni chiare, preferibilmente scritte, leggibili (ev. anche sulle confezioni) Verifica comprensione istruzioni e priorità Focalizzare l attenzione nel periodo immediatamente successivo all inizio di una nuova terapia o alla sua modifica (primi giorni) Valutazione ev. interferenze negative (deficit sensoriali o cognitivi, problemi psicologici, limiti culturali, problemi di approvvigionamento) Periodico rafforzamento della motivazione Riduzione del numero complessivo delle somministrazioni

32 Modo di somministrazione Pradaxa deve essere inghiottito intero con acqua, con o senza cibo. I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare aumento del rischio di sanguinamento Pradaxa RCP

33 Cosa fare in caso di comparsa di disturbi gastrici? Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha manifestato di ridurre l'efficacia di Pradaxa. La co-somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull assorbimento di dabigatran. Pradaxa RCP

34 Errori posologici Dose doppia non assumere dose successiva e riprendere dopo almeno 12h Overdose Recente e certa: carbone attivato (30-50 gr) Sospetta: test di coagulazione In assenza di emorragie wait-and-see Mancata assunzione Non doppia dose assunzione dose mancante fino a 6h prima dall assunzione della dose successiva se non realizzabile ripresa come da schema abituale EHRA 2013

35 Mancata assunzione di una dose (regola delle 6 ore)

36 Criticità Perché gestione solo specialistica? Come gestire il passaggio di terapia dai vecchi ai nuovi farmaci? Come gestire la fase di start-up e il follow-up? Quando e come controllare l efficacia dell anticoagulazione? Come gestire le possibili interazioni drug-drug? Come gestire gli eventi emorragici Come gestire i pazienti candidati a procedure interventistiche

37 Sono necessari test di laboratorio? non richiesto un monitoraggio di routine valutazione effetto anticoagulante indispensabile in caso di: interventi invasivi eventi emorragici o trombotici in emergenza necessità di antagonizzare rapidamente l effetto del farmaco pazienti con insufficienza renale o epatica estremi di peso (sotto/sovrappeso) interazioni note/potenziali con altri farmaci Utilizzare tempo di ecarina (ECT) [tempo di trombina diluito (dtt) o tempo di trombina (TCT)] Consigliabile controllo a 2-3 mesi dall inizio della terapia, per valutare il livello di stabilizzazione dell effetto anticoagulante e osservarne fluttuazioni in caso di eventi avversi. Pengo V et al. Thromb Haemost 2011

39 Non informazioni disponibili su molti farmaci! EHRA 2013

40 EHRA 2013

41 Inibitori della P gp La somministrazione concomitante con inibitori della P gp (quali amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo, dronedarone, claritromicina e ticagrelor) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co somministrato con forti inibitori della P gp. Un test di coagulazione aiuta ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un'aumentata esposizione a dabigatran. I seguenti potenti inibitori della P gp sono controindicati: il ketoconazolo somministrato per via sistemica, la ciclosporina, l'itraconazolo, il tacrolimus e il dronedarone. Gli inibitori della P gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, chinidina, verapamil e ticagrelor) devono essere utilizzati con cautela. Pradaxa RCP

42 Induttori della P gp Con la somministrazione concomitante di induttori della P gp (quali rifampicina, Erba di San Giovanni, carbamazepina o fenitoina) si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto deve essere evitata Pradaxa RCP

44 Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento Fattori farmacodinamici e cinetici Età 75 anni Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran Maggiori: Insufficienza renale moderata (ClCr ml/min) Assunzione concomitante di inibitori della P-gp Minori: Basso peso corporeo (< 50 kg) Interazioni farmacodinamiche ASA FANS Clopidogrel SSRI o SNRI Altre sostanze che possono alterare l emostasi Patologie / procedure con rischi emorragici speciali Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine Biopsia recente, trauma maggiore Endocardite batterica Esofagite, gastrite e reflusso gastroesofageo

45 LG ESC 2012

46 Come gestire le complicanze emorragiche? In caso di emorragie minori non sospendere il farmaco data la relativamente breve emivita, in situazioni di non urgenza, il tempo è il miglior antidoto (wait and see) La relativamente breve emivita non consente di evitare problemi in caso di grave emorragia

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51 Come gestire i pazienti candidati a procedure chirurgiche Sospendere 24 ore prima (2 dosi) nei pazienti con una normale funzione renale Sospendere 48 ore prima (4 dosi) e controllare i test di laboratorio al giorno zero in caso di ridotta funzione renale (ClCr ml/min) Riprendere dabigatran allo stesso dosaggio preintervento il giorno dopo (almeno 12 ore) o dopo 2 giorni in base all emostasi Pengo V et al. Thromb Haemost 2011

52 Se è richiesto un intervento urgente, dabigatran deve essere temporaneamente sospeso. L'operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l'ultima dose assunta. Se l'intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all'urgenza dell'intervento Pradaxa RCP

53 Conclusioni Opzione nuova ed importante, peraltro non esente da numerose problematiche. Trial di confronto diretto tra i diversi NAO Opportunità di terapia anticoagulante personalizzata sulla base delle caratteristiche del paziente e delle condizioni cliniche associate

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55 Grazie per l attenzione