obesità e rischio cardiovascolare

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1 Stress,obesit obesità e rischio cardiovascolare prof.. Flora Ippoliti Master in Psiconeuroimmunologia Dipartimento Medicina Sperimentale La Sapienza Roma

2 GLOBESITY EPIDEMIA DI OBESITA E DIABETE

3 L'obesità può essere ormai definita un'epidemia: la sua incidenza è in aumento in tutti i Paesi occidentali e, in Italia, dati Istat segnalano che il 33.4% della popolazione è sovrappeso o obeso. Spesso nei soggetti obesi sono presenti patologie associate (malattie cardiovascolari, ortopediche, pneumologiche) che condizionano la qualità della vita e rappresentano un elevato costo sociale.

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7 Lipidi biologicamente attivi Lipidi neutri: triacilgliceroli per accumulo di energia. Steroli: : per struttura e fluidità delle membrane ormoni. Glicerofosfolipidi: : substrati bio-attivi Sfingolipidi:segnali di membrana, regolazioni cellulari sono i primi componenti che incontrano gli stressors extra-cellulari!!!

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12 Il tessuto adiposo è oggi visto come un organo endocrino con un elevata attività metabolica. Gli adipociti producono e secernono molteplici proteine che funzionano da veri e propri ormoni, responsabili della regolazione dell introito e del dispendio energetico:

13 TNF-α, leptina, IL-6, IL-8, proteina Agouti, l angiotensinogeno e l inibitore-1 dell attivatore del plasminogeno, il TGF-β, adiponectina, metallotionina e resistina.

14 Ciascuna di queste proteine, collettivamente chiamate adipochine, gioca un importante ruolo nei processi infiammatori e aterosclerotici e sempre più numerose evidenze confermano che l obesità contribuisce all insorgenza di uno stato pro-infiammatorio.

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20 Fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) Il TNF-α prodotto dagli adipociti, può localmente alterare i programmi adipogenetici di queste cellule attraverso una selettiva attivazione del TNF-R-1. Inoltre, incrementa la lipolisi e promuove l apoptosi degli adipociti (cachessina). Ma.

21 Un ruolo per il TNF-α nell insulinoresistenza associata ad obesità è suggerito dall evidenza che pazienti con insulino-resistenza presentano aumentati livelli di TNF-α e dall osservazione che topi con deficit di TNF-α sono protetti dall obesità indotta da insulino-resistenza. TNFα inibisce il recettore per insulina

22 Interleuchina-6 (IL-6) L IL-6 è un altra importante citochina coinvolta nella regolazione dello stato energetico, dell immunità innata e di quella adattativa. Regola lo sviluppo delle B-cellule, la produzione anticorpale, l emopoiesi e la funzione degli adipociti ed il metabolismo. In condizioni infiammatorie l IL-6 è abbondantemente prodotta dal tessuto adiposo ed i suoi livelli circolanti sono correlati con il BMI, con la sensibilità all insulina e la tolleranza al glucosio. Alte dosi di IL-6 incrementano i livelli sierici di trigliceridi e di glucosio.

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24 Acidi grassi liberi- segnali endocrini con diversi effetti sulla sensibilità all insulina. Effetti positivi o negativi in base al sito di azione. La composizione dei lipidi immagazzinati ectopicamente (al di fuori del tessuto adiposo!)è la chiave patogenetica del diabete tipo 2 i.i. incubo dei genetisti : polimorfismo del PPARγ

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26 Obesità addominale, dislipidemia aterogenica,, pressione sanguigna elevata, resistenza insulinica (con o senza intolleranza al glucosio), predisposizione alle trombosi e agli stati infiammatori.

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31 Communications among organs/tissues via humoral and neuronal pathways Katagiri, H. et al. Circ Res 2007;101:27-39 Copyright 2007 American Heart Association

32 Sympathetic nerve terminal Peptidergic/ sensory nerve fiber Peptidergic/ sensory nerve fiber SP CRH Sympathetic nerve terminal Mast cell NE CGRP SP CRH CGRP SP Histamine NE EPI IL-6 α 2 β 2 H2 β 2 α CGRP1 NK1 CRH1 Vessel wall H1 H1 H2 Endothelium β 2 β 2 β 3 Adipose tissue Liver IL-12 TNF-α Histamine Vasodilatation Increased permeability IL-6 IL-8 IL-6 IL-6 CRP Elenkov I J: Neuroimmunomodulation 2005;12:

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35 Leptina La leptina è una tipica adipochina prodotta in proporzione alla quota di grasso corporeo: i suoi livelli correlano con il BMI. Il suo ruolo principale è quello di valutare la quantità totale di grasso corporeo, che indirettamente riflette la disponibilità di cibo, per bloccare l introito alimentare ed incrementare il metabolismo basale.

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37 Fattore anoressigeno in grado di agire sull asse cervello-tessuto adiposo :inibisce l appetito e migliora l attività del sistema nervoso simpatico, portando ad una riduzione del peso corporeo. Gli effetti anoressigeni della leptina sono principalmente mediati dall azione sul NPY e dalla POMC prodotti dai neuroni del nucleo arcuato dell ipotalamo

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39 Stress stimulates release of NPY and norepinephrine from the sympathetic nerves and secretion of corticosterone from the adrenal gland. Additionally, stress activates Hsd11b1 expression in the WAT. HFS diet, like stress, stimulates corticosterone secretion, increasing plasma corticosterone levels. Both stress and HFS diet elevate glucocorticoids in the visceral fat, which in turn upregulates adipose tissue expression of NPY and NPY2R on endothelial cells and adipocytes. More NPY is available for stress-induced release from the sympathetic nerves in the WAT. This then acts on upregulated NPY2R, leading to angiogenesis and adipogenesis. Lydia E Kuo, Joanna B Kitlinska, Jason U Tilan, Lijun Li, Stephen B Baker, Michael D Johnson, Edward W Lee, Mary Susan Burnett, Stanley T Fricke, Richard Kvetnansky, Herbert Herzog & Zofia Zukowska Nature Medicine 13, (2007) Published online: 1 July 2007

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43 La leptina è richiesta per la fagocitosi di batteri mediata da polimorfonucleati(pmn). Nei PMN stimola la chemiotassi ed il rilascio di radicali dell ossigeno. Modula le funzioni delle cellule T naïve e delle cellule T della memoria. La leptina favorisce una risposta Th-1 intensa ed ha attività pro-infiammatoria, agendo, con IL-6 e TNF-α, come una proteina di fase acuta in corso d infiammazione. Recenti studi suggeriscono anche per la leptina un ruolo nella patogenesi di alcune malattie autoimmunitarie: inibizione dei Treg

44 Berthoud HR : Physiology & Behavior 2007

45 Berthoud HR : Physiology & Behavior 2007

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47 Andreasson A. B.B.I. 2007

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52 TRENDS in Immunology Vol.27 No.1 January2006 Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression Charles L. Raison, Lucile Capuron and Andrew H. Miller

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56 Video meliora proboque, deteriora sequor. (Ovidio, Metamorfosi, VII, 20).