SIEDP JOURNAL CLUB SURRENE. Maggio 2012

Transcript

1 SIEDP JOURNAL CLUB SURRENE Maggio 2012

2 Neonatal screening: identification of children with 11 -Hydroxylase deficiency by second-tier testing Janzen N, Riepe FG, Peter M, Sander S, Steuerwald U, Korsch E, Krull F, Müller HL, Heger S, Brack C, Sander J. Horm Res Paediatr 2012;77: Epub 2012 Apr 13. A cura di Francesca Cortinovis, U.O. Pediatria, Policlinico San Pietro, Ponte San Pietro (Bg) Background: i programmi di screening neonatale per l iperplasia surrenalica congenita (ISC) basati sui metodi immunometrici per il 17OH progesterone generano un alto tasso di falsi positivi. Ciò è dovuto in parte all aumentata produzione di steroidi nei prematuri e nei neonati sottoposti a stress, in parte alla cross-reattività degli anticorpi utilizzati con altri steroidi. Negli ultimi anni la LC-MS/MS (liquid chromatography-tandem mass spectrometry) si è evoluta come tecnica analitica sia a fini di ricerca sia di applicazione routinaria grazie alla capacità di quantificare un pannello di analiti in una singola misurazione, e grazie alla sua elevata specificità. L utilizzo della LC-MS/MS come test di conferma sui cartoncini dello screening neonatale migliora significativamente il tasso di falsi positivi. Inoltre, mediante la quantificazione di un pannello di analiti, permette di identificare i pazienti affetti da deficit di 11- idrossilasi, accanto a quelli con il più comune deficit di 21 idrossilasi. Il deficit di 11- idrossilasi, inizialmente descritto come la forma ipertensiva di ISC per l alta percentuale di pazienti in cui si osserva ipertensione arteriosa, costituisce il 10% dei casi di ISC. Si caratterizza per un rapido accrescimento e avanzamento dell età ossea, adrenarca precoce e pubertà precoce in entrambi i sessi. Nelle femmine con genitali normali alla nascita si può talora osservare una virilizzazione durante l infanzia o l adolescenza. Lo studio: gli autori analizzano i dati dello screening neonatale per ISC in Germania in un range temporale di 5 anni; la metodica utilizzata prevede una prima analisi con metodo immunometrico (DELFIA), seguita da un test di conferma con LC-MS/MS sui positivi, per un profilo steroideo comprendente 17OHprogesterone, cortisolo, 11desossicortisolo, delta4androstenedione e 21 desossicortisolo. Su un totale di 6359 campioni positivi, analizzati con LC-MS/MS, sono stati identificati 78 pazienti affetti da 21 idrossilasi e 5 pazienti affetti da deficit di 11- idrossilasi. Questi ultimi si caratterizzano al test di conferma per un incremento dell 11 desossicortisolo e del D4 androstenedione, ridotti valori di cortisolemia e valori di 17OH progesterone e 21-desossicortisolo nella norma. Lo studio procede poi alla descrizione dei singoli pazienti affetti da deficit di 11- idrossilasi: 2 di questi sono femmine con virilizzazione dei genitali, i restanti 3 sono di sesso maschile, con genitali normali alla nascita. Tutti i pazienti sono stati identificati per valori di 17 OH progesterone al primo screening modestamente elevati, che hanno quindi richiesto il test di conferma, ad eccezione di un caso, identificato per 1

3 virilizzazione dei genitali ma risultato negativo allo screening. Interessante notare che in 3 casi il retest con metodo immunometrico risultava negativo, perché i valori di 17OH progesterone erano nella norma. Cognitive Outcome of Offspring from Dexamethasone-Treated Pregnancies at Risk for Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency Meyer-Bahlburg HF, Dolezal C, Haggerty R, Silverman M, New M. European Journal of Endocrinology 2012, May 1. Epub ahead of print. A cura di Matilde Ferrario, U.O. Pediatria, A.O. Sant Anna, Como Background:la somministrazione didesametasone(dex) alle donne gravide con feti a rischio di iperplasia surrenalica congenita da deficit di 21-idrossilasi (congenitaladrenalhyperplasia, CAH21-OHD) è stata introdotta dagli anni 80, ma a tutt oggi è una terapia off-label sia negli Stati Uniti che in Europa, e presenta non pochi punti controversi.questo perché i dati scientifici in merito agli effettinocivi di questo trattamento sono ancora scarsi, e in gran parte limitati agli animali. Mentre vi è ampio consenso circa il successo terapeutico del DEX nell inibire totalmente o parzialmente la virilizzazione dei feti femmina affetti (e quindi evitare o ridurre al minimo interventi di genitoplastica femminilizzante post-natali),i potenziali effetti collaterali negativi emersi dagli studi disponibili non sono confermati né smentitida evidenze sicure e lasciano le società scientifiche con molte perplessità a riguardo (cfr. Endocrine Society Guidelines, JCEM 2010) Alcuni effetti dannosi come la possibile teratogenicità sul feto (ad esempio labiopalatoschisi) sono stati nel tempo smentiti e la loro reale incidenza nei soggetti trattati non sembra essere superiore alla popolazione generale. Problemi ancora aperti sono invece le complicanze metaboliche (ipertensione, iperglicemia, iperinsulinismo, documentati nei roditori e nelle scimmie esposti ad elevateprolungate dosi di DEX) e problemi dello sviluppo neuropsicologico (maggiore timidezza, difficoltà e maggiore livello di ansia nelle relazioni sociali, ridotta memoria verbale). Si pongono principalmente due domande: - È eticamente corretto esporre a questa terapiafeti che non ne beneficerebbero (maschi sani e affetti, femmine sane)? 2

4 Un solo feto su 8 trattati (la femmina affetta)ha beneficio dalla terapia,che sarà proseguita per tutta la gestazione; il DEX infatti deve essere iniziato precocemente,entro la 6-7^ settimana di gestazione, per avere la massima efficacia sullo sviluppo dei genitali;pertanto, tutti i feti a rischio vengono trattati fino all accertamento del sesso e della presenza o meno CAH-21OHD forma classica (attualmente in totale circa 6-7 settimane). - C è un rapporto tra rischio (effetti negativi del DEX) e beneficio (evitare o ridurre l intervento chirurgico, non esente a sua volta da possibili problematiche) a favore del secondo, nel trattare feti affetti? Lo studio: èuno studio americano, di tipo osservazionale di follow up susoggetti sottoposti a terapia prenatale con DEX e controlli(feti non trattati, sia affetti da CAH che sani). Scopo dello studio è la valutazione delle funzioni cognitive attraverso la somministrazione di test mirati da parte di uno specialista psicologo,che non è a conoscenza della storia anamnestica del bambino/adulto, addestrato precedentemente sui test e supervisionato da un senior coordinatore dello studio. È strutturato in due sotto-studi divisi per fascia di età: - Studio 1: 140 bambini di età 5-12 anni, di cui 67 trattati con DEX (8 femmine affette da CAH) e 73 non trattati (15 femmine affette da CAH) - Studio 2: 20 soggetti di età anni, di cui 7 trattati (1 femmina CAH) e 13 non trattati (4 femmine CAH). Lo studio distingue i soggetti tra maschi e femmine, affetti e non affetti da CAH, trattati e non, attraverso analisi incrociate. Suddivide inoltre long term e short termexposure in base alla durata ed alla compliancealla terapia, cioè i soggetti esposti per lungo periodo al DEX (ad esempio le femmine affette) e per breve periodo (verosimilmente femmine sane, maschi affetti e sani). E stata inoltre presa in considerazione l estrazione socioeconomica, che non ha però generato differenze statisticamente significative tra i gruppi. Risultati e conclusioni: la maggior parte delle funzioni cognitive esplorate non hanno mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi. In particolare, non si evidenziano effetti avversi sulla memoriaa breve terminenei soggetti trattati con DEX short term rispetto ai controlli non trattati; emergono invece minori capacità cognitive nelle bambine e nelle donne affette da CAH sottoposte a trattamento prenatale con DEX long term. Gli autori sottolineano la differenza dai risultati pubblicati in uno studio svedese (Hirvikoski, JCEM 2007), che al contrario documentava un deficit di memoria a breve termine nei soggetti esposti a breve periodo di trattamento con DEX durante la vita fetale ( short term ); sono elencate nella discussione alcune possibili spiegazioni di tale diversità. 3

5 Commento: - Punti di forza dello studio: documentazione dei testi somministrati, metodologia dello studio, elaborazioni statistiche. - Limiti (esposti dagli stessi autori): 1. non è uno studio randomizzato controllato, ma osservazionale di followup. 2. L utilizzo del compenso economico ai partecipanti non ha permesso di reclutare tutti i soggetti esposti a terapia prenatale, limitando la numerosità del campione dello studio. A mio parere lo studio fornisce un contributo valido alla discussione in merito alla terapia prenatale con DEX, anche se ovviamente non è conclusivo, come gli stessi autori riconoscono. A tal proposito suggerisco di leggere anche il breve commentary dello svedese Hirvikoski (JCEM 2012), nel quale l autore sottolinea che, data la scarsità e la controversia dei dati disponibili, non approva dal punto di vista etico l utilizzo del DEX prenatale al di fuori di protocolli di studio. 4