Cosa si intende per epatite?

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1 Cosa si intende per epatite? Per epatite si intende uno stato di malattia del fegato caratterizzato essenzialmente da due elementi: infiammazione,, cioè afflusso nel fegato di una elevata quantità di cellule infiammatorie (leucociti di vario tipo) richiamate da un agente nocivo che deve essere combattuto ed eliminato. Come risultato di tale afflusso si ha un ingrossamento del fegato; necrosi (cioè morte) di una elevata quantità di epatociti.. Come conseguenza varie sostanze contenute nelle cellule epatiche, ed in particolare le transaminasi (che sono degli enzimi), vengono riversate nel sangue dove possono essere dosate: perciò se noi troviamo le transaminasi aumentate nel sangue possiamo dire che è in corso una epatite.

2 Cause di epatite Alcool Farmaci Autoimmunità Malattie ereditarie (es. Morbo di Wilson) Virus

3 EPATITI VIRALI N o t i z i e s t o r i c h e Infettiva A (Anni 60) E Trasmissione orale Epatite virale Da siero NANB B D (Anni 70) C (1989) F, G, altri virus Trasmissione parenterale

4 VIRUS EPATITICI A TRASMISSIONE ORALE

5 HAV Picornavirus 27 nm RNA 1 solo sierotipo

6 I TRI I N E E RA I A ELL IN E I N E A AV

7 MODALITA DI TR AS MIS S ION E DE L V IR U S H AV Endemicità Alta Moderata Bassa Molto bassa Età di infezione Prima infanzia Infanzia inoltrata/ giovani Giovani Adulti Modalità di trasmissione Contatto diretto; Epidemie rare Contatto diretto; Epidemie alimentari/idriche Contatto diretto; Epdemie alimentari/idriche Viaggiatori; epidemie rare

8 EPATITE A Epidemiologia Sorgente del virus: : feci di una persona infetta Vie di trasmissione Fecale-orale Contatto personale stretto (bambini in asili-nido, conviventi, partner sessuali) Acqua*/cibi contaminati (acqua da bere, acqua di piscine, molluschi cresciuti in acque di scolo e consumati crudi) Epidemie Ematica (rara) * HAV sopravvive mesi in acque infette

9 EPATITE A Clinica Incubazione: 30 gg ( gg) Fase pre-itterica itterica: : gg Sindrome simil-influenzale influenzale (astenia, cefalea, mialgie, brividi, febbre) per gg Malessere generale (lunga durata!) Anoressia (breve durata!) Nausea e vomito Intolleranza al fumo di sigaretta Dolenzia addominale

10 EPATITE A Clinica Fase itterica: : gg Ipercromia urinaria (urine color marsala/coca cola) Ipocolia fecale (feci chiare) Ittero sclerale cutaneo Prurito (se l ittero l è intenso) Epatomegalia, splenomegalia Convalescenza

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14 EPATITE A F o r m e c l i n i c h e Ittero in <6 anni <10% relazione all età : 6-14 anni 40%-50% >14 anni 70%-80% Complicazioni (rare): 1. Epatite fulminante (atrofia giallo-acuta) 2. Epatite colestatica 3. Epatite recidivante Sequele di cronicità: nessuna

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16 EPATITE A Esami di laboratorio AST (GOT) e ALT (GPT) > 8 volte e più del limite superiore della norma; rapporto AST/ALT < 1 Fosfatasi alcalina, GGT, LDH da 1 a 3 volte il limite superiore della norma Bilirubinemia: : da pochi mg a mg/dl (metà diretta e metà indiretta) Indici di protidosintesi epatica ( albuminemia, colinesterasi,, attività protrombinica): in genere normali

17 EPATITE A Diagnosi di laboratorio Ricerca degli anticorpi anti-hav (ELISA) Ig totali presenti/igm presenti = infezione in atto Ig totali presenti/igm assenti = infezione pregressa (immune)

18 EVENTI NELL EP A TITE A C U TA D A H A V Sintomi Infezione ALT Risposta Viremia HAV in feci IgM IgG Settimane

19 EPATITE A Esami strumentali Biopsia epatica: raramente indicata Ecografia addominale: non essenziale

20 PREVEN I N E ELL EPATITE A Norme comportamentali (lavarsi le mani, non consumare frutti di mare crudi, lavare bene frutta e verdura,, etc.) Vaccino (pre-esposizione esposizione) Immunoglobuline (pre- e post-esposizione esposizione)

21 PREPARA I N E EL VA IN AN TI EPATITE A Crescita del virus in fibroblasti umani Purificazione del virus ed inattivazione con formalina Adsorbimento ad idrossido di alluminio (adiuvante)

22 VA IN AN TI EPATITE A Alta immunogenicità Il 97%-100% dei vaccinati ha un livello protettivo di anticorpi entro 1 mese dalla prima dose; praticamente il 100% ha livelli protettivi dopo la seconda dose Alta efficacia Il 94%-100% dei bambini sono protetti contro una epatite A sintomatica dopo l equivalente di 1 dose

23 VA IN AN TI EPATITE A Volume Età Dose (ml) 2 dose HAVRIX (EL.U.*) >18 1, VAQTA (U**) > * EL.U. Unità ELISA ** Unità

24 VA IN AN TI EPATITE A Raccomandato a viaggiatori verso aree ad endemia moderata o alta, omo-bisessuali bisessuali, soggetti con malattie epatiche croniche Persistenza degli anticorpi Almeno 5-8 anni Efficacia: nessun caso di epatite in abmbini vaccinati dopo un follow-up di 5-6 anni Modelli matematici suggeriscono che gli anticorpi protettivi persistono per almeno 20 anni

25 R O ILAS S I DE LL E ATITE A ON IMMU N O LO U LIN E Non esistono immunoglobuline specifiche anti- epatite A, e pertanto si usano Ig umane standard (0,5-2 2 ml, in relazione al peso) Profilassi pre-esposizione esposizione Viaggiatori (per brevi periodi) ) verso aree ad alta o intermedia endemia che non hanno il tempo di vaccinarsi Profilassi post-esposizione (entro 14 giorni) Contatti familiari Contatti di casi occorsi in istituzioni

26 Virus dell epatite E HEV RNA Calicivirus-like like

27 Distribuzione geografica dell epatite E Perù, Messico India, Russia, Cina, Pakistan Africa Nord e Centro

28 EPATITE E Epidemiologia La maggior parte delle epidemie è causata dal consumo di acqua contaminata Epidemie limitate, senza casi familiari secondari (difficile tarsmissione per contatto) Nel mondo occidentale solo casi importati

29 EPATITE E Clinica Incubazione: 40 gg (15-60 gg) Tasso di mortalità: 1%-3% Donne gravide:15-25% Sequele croniche: nessuna

30 VIRUS EPATITICI A TRASMISSIONE PARENTERALE

31 Virus dell epatite epatite B Hepadnavirus DNA a doppia elica incompleta Envelope: HBsAg Core: genoma, HBcAg, HBeAg, DNA-polimerasi

32 Virus dell epatite epatite B (schema)

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36 EPATITE B Epidemiologia Sorgente del virus: : sangue di una persona infetta Vie di trasmissione Parenterale Tossicodipendenza (uso di droghe per via endovenosa) Esposizione professionale (punture accidentali) Emotrasfusioni (rarissima) Trasmissione parenterale inapparente Contagio sessuale Perinatale (frequentissima in era pre-vaccinale vaccinale)

37 TRASMISSIONE PARENTERALE INAPPARENTE Strumentazione chirurgica non ben sterilizzata Dentisti Agopuntura Altri strumenti non ben sterilizzati Estetista Barbiere Tatuaggi Piercing Oggetti da toilette taglienti o abrasivi Rasoi Lamette Spazzolini da denti

38 Epatite acuta da HBV Clinica Periodo di incubazione Sindrome simil-influenzale gg (45-180) poco frequente Ittero <5 anni: <10% >5 anni: 30%-50% Mortalità 0.5%-1% Cronicizzazione <5 anni: 30%-90% >5 anni: 2%-10%

39 Infezione sintomatica (%) Evoluzione dell epatite B a seconda dell età di infezione Infezione cronica Infezione sintomatica m 7-12 m 1-4 a. Adolescenti e adulti Nas. Infezione cronica (%)

40 Epatite acuta B con guarigione Sintomi Decorso sierologico tipico HBeAg anti-hbe anti-hbc totali Titolo HBsAg IgM anti-hbc anti-hbs Settimane dall esposizione

41 Epatite acuta B con evoluzione in cronicità Decorso sierologico tipico Titolo Fase acuta (6 mesi) HBeAg Fase cronica HBsAg anti-hbc totali IgM anti-hbc Settimane dall esposizione

42 DEFINIZIONI EPATITE ACUTA Epatite che guarisce in meno di 6 mesi EPATITE CRONICA Epatite che si protrae per più di 6 mesi Vecchia distinzione (non più usata): Epatite cronica persistente: danno epatico non progressivo Epatite cronica aggressiva: danno epatico progressivo CIRROSI Sovvertimento strutturale del fegato, con progressiva riduzione delle capacità funzionali EPATOCARCINOMA Tumore maligno primitivo del fegato

43 Varianti dell HBV CEPPO SELVAGGIO Produttore di HBeAg Abituale responsabile dell epatite epatite cronica MUTANTE PRE-CORE DIFETTIVO Incapace di produrre HBeAg MUTANTE NELLA REGIONE DEL PROMOTORE DEL CORE Riduce la produzione di HBeAg MUTANTI INDOTTI DALLA TERAPIA YMDD (indotto dalla lamivudina) N236T (indotto dall adefovir adefovir)

44 GENOMA DELL HBV

45 INFEZIONE DA HBV Markers sierologici HBsAg/HBsAb HBsAb (anti-hbs) HBeAg/HBeAb HBeAb (anti-hbe) HBcAg/HBcAb HBcAb (anti-hbc)

46 HBsAg INFEZIONE DA HBV Markers sierologici Marker generico di infezione da HBV Primo marker a comparire durante l infezionel Se persiste > 6 mesi: INFEZIONE CRONICA HBcAg Indica attiva replica virale Mai libero nel sangue (solo in cellule epatiche) HBeAg Indica attiva replicazione del virus Assente nell infezione da mutante pre-core difettivo

47 HBsAb INFEZIONE DA HBV Markers sierologici Stato immune anti-hbv (infezione naturale, vaccinazione) HBcAb IgG+/IgM+ IgM+: : epatite acuta da HBV IgG+/IgM IgM-: : contatto con HBV HBeAb Guarigione di epatite acuta Portatore sano Epatite cronica (HBV variante)

48 INFEZIONE DA HBV Markers sierologici HBV-DNA: è il genoma del virus, ed è l'indicatore più sensibile della replicazione virale.. La sua presenza indica sempre attività dell'infezione. Per definizione il portatore sano sarà sempre HBV-DNA negativo.

49 Interpretazione Epatite Acuta HBsAg + HBsAb Tabella 2 Schema interpretativo dei marcatori di HBV. Guarigione con immunizzazione HBcAb IgG + HBcAb IgM + HBV DNA + - Transaminasi Alterate Normali Persistenza di infezione: Epatite Cronica / + - / + Alterate Persistenza di infezione: Portatore Sano Normali Infezione pregressa Normali Immunizzazione post-vaccinazione Normali

50 Profilassi anti-hbv COMPORTAMENTALE VACCINAZIONE IMMUNOPROFILASSI PASSIVA

51 PROFILASSI COMPORTAMENTALE Educazione sanitaria: rivolta sia ai portatori del virus (consapevolezza delle modalità di trasmissione), sia alle persone che sono a rischio per l'acquisizione dell'infezione, per motivi professionali (operatori sanitari) o per fattori comportamentali (tossicodipendenza, promiscuità sessuale). Controllo dei donatori di sangue: ormai acquisito

52 VACCINAZIONE ANTI-HBV Vaccini disponibili Engerix B, Smith Kline Beecham; Recombivax HB, Merk Sharpe & Dome; Twinrix, Smith Kline Beecham: : vaccino combinato anti-hav e anti-hbv HBV. Particelle di HBsAg preparate artificialmente con la tecnica del DNA ricombinante (ingegneria genetica). Dal 1991 la vaccinazione è obbligatoria in Italia per tutti i nuovi nati e per i bambini al 12 anno di età,, mentre viene particolarmente consigliata alle persone a rischio, in particolare ai conviventi dei portatori ed agli operatori sanitari.

53 VACCINAZIONE ANTI-HBV Ciclo vaccinale iniziale: - 1^ dose: tempo 0-2^ dose: dopo 1 mese - 3^ dose: dopo 6 mesi Protezione: efficace in oltre il 90% dei casi (presenza di anticorpi HBsAb alla fine del ciclo vaccinale) Richiami: ogni anni, previo controllo del titolo anticorpale (forse non necessari se buona risposta anticorpale)

54 IMMUNOPROFILASSI PASSIVA Esposizione accidentale (es. puntura accidentale con ago contaminato) Al momento della nascita ai neonati da madri HBsAg positive (insieme al vaccino) Immunoglobuline umane specifiche contro l'hbv (anti( anti-hbsag) entro ore dall'esposizione unità/kg durata della protezione: settimane

55 VIRUS DELL EPATITE EPATITE DELTA (HDV) Piccolo virus a RNA Identificato nel 1977 da un gruppo di ricercatori italiani Virus difettivo (necessita dell HBsAg per entrare nella cellula) Presente solo in soggetti portatori di HBV

56 HDV - Epidemiologia Modalità di trasmissione uguale a quella dell HBV HBV e HDV possono essere trasmessi contemporaneamente ad un soggetto indenne per entrambi i virus (COINFEZIONE) HDV può essere trasmesso ad un soggetto già portatore di HBV (SUPERINFEZIONE)

57 Coinfezione HBV-HDV HDV Epatite acuta quasi sempre sintomatica, spesso grave (epatite fulminante nel 5% dei casi) Raramente va incontro a cronicizzazione

58 Superinfezione da HDV Non provoca quasi mai un epatite grave, ma peggiora l evoluzione l della preesistente infezione da HBV: Trasforma una condizione di portatore sano in epatite cronica Accelera l evoluzione l dell epatite epatite cronica verso la cirrosi

59 Infezione da HDV - Diagnosi HDV-Ab (anticorpi anti-hdv HDV) HDV-Ab IgM: indica infezione in atto o recente HDV-Ab IgG: : indica infezione cronica HDV-Ag e HDV-RNA: indicano attiva replicazione virale (test didfficili da esguire,, poco sensibili)

60 Epatite da HDV - Profilassi Misure di carattere generale: valgono quelle descritte per l'epatite B Non è disponibile un vaccino specifico contro l'hdv, tuttavia la vaccinazione anti- HBV,, proteggendo dall'epatite B, indirettamente protegge anche dal virus Delta.

61 VIRUS DELL EPATITE EPATITE C Famiglia Flaviviridae,, genere Hepacivirus Particella sferica di circa 50 nm di diametro. Il genoma virale è costituito da una molecola di RNA lineare ad elica singola, con polarità positiva di circa 9,5 kb,, che codifica la sintesi di proteine strutturali (una proteina del nucleocapside e due proteine del rivestimento esterno) e di proteine non-strutturali strutturali,, importanti per la replicazione virale (includono una proteasi virale, una elicasi e una RNA-polimerasi RNA-dipendente dipendente). Genotipi: 6 (indicati con numeri arabi). Hanno fra loro una differenza della struttura genetica che arriva anche al 35%. All interno di ogni genotipo sono stati successivamente distinti numerosi "sottotipi"(indicati con lettere minuscole dell alfabeto).

62 GENOTIPI DI HCV

63 VIRUS DELL EPATITE EPATITE C Quasispecie: popolazione eterogenea di virioni differenti anche solo per una mutazione puntiforme del genoma. Solitamente, in un singolo soggetto con infezione primaria predomina una popolazione di virus omogenea dal punto di vista genetico, ma tuttavia essa può, probabilmente sotto la pressione della risposta immunitaria dell ospite, modificarsi nel corso del tempo, portando all emergenza di più popolazioni virali che, a seguito della modificazione genetica, abbiano ottenuto un "vantaggio" in termini di sopravvivenza della specie. Conseguenze dell eterogeneit eterogeneità genica dell HCV: elevata frequenza di cronicizzazione dell infezione (il virus sfugge al sistema immunitario dell ospite) insoddisfacente risposta alla terapia con interferone difficoltà di allestire vaccini.

64 DIFFUSIONE DELL HCV Nel mondo: stimati circa 150 Milioni di portatori In Italia: stimati circa 2 Milioni di portatori L'HCV è responsabile di circa il 70% di tutte le epatiti croniche.

65 EPATITE C Epidemiologia Sorgente del virus: : sangue di una persona infetta Vie di trasmissione Parenterale Emotrasfusioni : rischi 1: unità di sangue trasfuse Tossicodipendenza (uso di droghe per via endovenosa) Esposizione professionale (punture accidentali) Trasmissione parenterale inapparente Contagio sessuale: molto meno frequente rispetto all HBV (4-5%) Perinatale : 3-5% 3 (molto più alta se madre HIV+)

66 Epatite acuta da HCV Clinica Periodo di incubazione 6-7 settimane (2 sett. 4 mesi) Transaminasi più basse che nell epatite da HAV e da HBV Ittero Mortalità Cronicizzazione < 20% (lieve) assente molto frequente (> 80%)

67 Infezione da HCV Test sierologici Test HCVAb (ELISA) HCVAb (RIBA) HCV-RNA (PCR) Genotipizzazione Applicazione Metodica di screening. Indica infezione attiva o pregressa, ma non è in grado di distinguere tra forma acuta, cronica o risolta. Test di conferma, da eseguire in tutti i casi di positività del test EIA. Rileva la presenza di RNA virale nel sangue. Utile per il monitoraggio della risposta alla terapia, e per stabilire le probabilità di risposta in base al valore iniziale. Identifica il genotipo del virus, distinguendo tra 6 genotipi e più di 90 sottotipi. Utile per stabilire la durata del trattamento, più lungo per alcuni genotipi. Sensibilità 97%. Diventa positivo dopo circa 6-8 settimane dal momento del contagio. Non più in uso Commento Positivo dopo circa 2 settimane dal contagio. Un valore negativo non indica assenza del virus, per cui non può essere utilizzato per escludere la presenza di infezione. Il Genotipo 1 è il più frequente, sia in Europa che negli Stati Uniti, ed è quello associato ad una percentuale più bassa di risposta alla terapia.

68 Epatite acuta da HCV Diagnosi Praticamente impossibile, a meno che non si osservi una sieroconversione,, cioè la comparsa di anticorpi anti-hcv in un soggetto conosciuto in precedenza come anti-hcv negativo Test per IgM anti-hcv HCV: : non utile a differenziare infezione acuta da infezione cronica

69 Infezione da HCV - Profilassi Non esiste vaccino per l HCVl Non raccomandati le immunoglobuline e gli antivirali In caso di esposizione all HCV (ad es. puntura accidentale con sangue di soggetto infetto): Testare per HCVAb e transaminasi subito e dopo mesi (per HCV-RNA dopo 4-64 settimane)

70 Terapia dell epatite epatite acuta Sintomatica (infusioni e.v. se vomito; evitare alcool; dieta normale) Epatite acuta da HBV: antivirali (lamivudina( lamivudina) Epatite acuta da HCV: IFN+ribavirina EPATITE FULMINANTE Conservativa (dieta ipoproteica, clisteri, antibiotici non assorbibili per os), con attento monitoraggio Trapianto epatico

71 Evoluzione dell infezione da HBV INFEZIONE DA HBV (100) INFEZIONE CRONICA (10) EPATITE CRONICA (6) PORTATORE SANO (4) CIRROSI (3) EPATOCARCINOMA (0,3)

72 Evoluzione dell infezione da HCV INFEZIONE DA HCV (100) INFEZIONE CRONICA (85) EPATITE CRONICA (85) PORTATORE SANO (?) CIRROSI (17) EPATOCARCINOMA (4-5)

73 CONCENTRAZIONE DELL H AV IN V ARI LIQ U IDI B IOLOG ICI Liquidi biologici Feci Siero Saliva Urine Dosi infettanti per ml

74 Virus dell epatite epatite B (schema)

75 HBsAb INFEZIONE DA HBV Markers sierologici Immunità (da infezione naturale, da vaccino) HBeAb HBV non più replicante (guarigione, stato di portatore sano) oppure Epatite cronica da ceppo variante pre-core difettivo HBcAb Infezione in atto o passata da HBV IgM anti-hbc HBC: : infezione recente

76 ACRODERMATITE PAPULARE (sindrome di crosti-gianotti gianotti)

77 SINDROME TIPO MALATTIA DA SIERO

78 H E ATITI A V IRU