Dott.ssa Francesca CANTA. TERAPIA e PROFILASSI DELL ENDOCARDITE INFETTIVA

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1 Dott.ssa Francesca CANTA TERAPIA e PROFILASSI DELL ENDOCARDITE INFETTIVA

2 SITO DI INFEZIONE PRESENZA ASSENZA di MATERIALE INTRACARDIACO ENDOCARDITE SINISTRA SU VALVOLE NATIVE ENDOCARDITE SX SU VALVOLE PROTESICHE RECENTI < 1 ANNO TARDIVE > 1 ANNO ENDOCARDITE DX ENDOCARDITE DI DEVICE INTRAVASCOLARE: PM ICD DEFINIZIONE MODO DI ACQUISIZIONE DELL INFEZIONE NOSOCOMIALE > 48 H DALL OSPEDALIZZAZIONE NON NOSOCOMIALE < 48 H DALL OSPEDALIZZAZIONE in pz ADI, trattamenti ev, chemiotp, emodialisi; Ospiti di Struttura, dimessi da < 90 gg ACQUISITA IN COMUNITA TOSSICODIPENDENTI

3 VALVOLE NATIVE Insufficienza aortica Stenosi aortica Insufficienza mitralica Difetto del SIV Cardiopatie congenite Lesione Anomalie emodinamiche (stress meccanico da flussi turbolenti) + VALVOLE PROTESICHE DISPOSITIVI intracardiaci Aumentata trombogenicità della superficie endocardica Formazione di trombi sterili di piastrina e fibrina sui lembi valvolari

4 FATTORI PREDISPONENTI DELL OSPITE Valvulopatia reumatica o degenerativa Cardiopatie congenite Valvole protesiche Dispositivi intracardiaci Uso di droghe per via endovenosa Immunodeficienza Stato di ipercoagulabilità Diabete mellito Neoplasie Emodialisi BATTERIEMIA cavo orale provocano flussi turbolenti che generano tratto lesioni gastrointestinale da urto sull endocardio su cui impattano e riducono il potenziale antiaggregante dell endocardio vie genito-urinarie cute lesa vie aeree cateteri vascolari accessi chirurgici ed eventuali dispositivi impiantati pratiche invasive e manovre strumentali

5 BATTERIEMIA EZIOLOGIA E PATOGENESI Stafilococchi, enterococchi e streptococchi rappresentano l agente eziologico nell 80% dei casi di endocardite S. aureus e gli streptococchi viridanti possiedono un elevato tropismo anche per l endocardio illeso infatti sono responsabili della maggior parte delle endocarditi su valvole native Emocolture positive nel 90% dei casi. Se negative utilizzo di tp antibiotioca precedente

6 PROFILASSI TERAPIA MEDICA Evidence based medicine: non esistono trials randomizzati prospettici che ne provino un beneficio e simili trials richiederebbero 6000 pz in ogni braccio le ultime Linee Guida dell American Heart association (AHA 2007) limitano molto le indicazioni precedenti e quelle della European Society of Cardiology (ESC 2009) sono in accordo Razionale: il fattore principale è rappresentato da esposizione casuale a batteriemie determinate da attività legate alla vita quotidiana la profilassi antibiotica riduce alcuni casi di endocardite legata a batteriemie determinate da procedure invasive il rischio di tossicità da terapia antibiotica supera il beneficio

7 PROFILASSI PROFILASSI RACCOMANDATA SOLO IN PAZIENTI AD ALTO RISCHIO IIa C Valvole protesiche (incluse le biologiche ed omograft) Materiale protesico utilizzato in valvuloplastica Pregressa Endocardite Cardiopatia congenita cianogena, non sottoposta a CCH o con deficit residuo adiacente a materiale protesico Valvulopatia in cuore trapiantato

8 PROFILASSI PROFILASSI RACCOMANDATA SOLO IN PROCEDURE CHE POSSONO DETERMINARE BATTERIEMIA CON MICRORGANISMI IN GRADO DI CAUSARE ENDOCARDITE Procedure dentali con manipolazione di tessuto gengivale o peri-apicale o perforazione della mucosa orale Procedure respiratorie con incisione o biopsia della mucosa del tratto respiratorio: tonsillectomia, adenoidectomia, broncoscopia con biopsia Amoxicillina 2 g po min prima della procedura In alternativa: Cefalexina 2 g o azitromicina 500 mg o clindamicina 600 mg IIa C

9 PROFILASSI NON RACCOMANDATA : III C Procedure gastro-intestinali (inclusa colonscopia o EGDScopia) Procedure genito - urinarie (cistoscopia, ureteroscopia..) Parto cesareo o vaginale Cute e tessuto muscolo-scheletrico: solitamente infezioni polimicrobiche, ma necessaria copertura solo contro Stafilococchi o Streptococchi beta-emolitici In caso di infezioni attive: eradicare prima di procedere In caso di pazienti ad alto rischio che subiscono procedure GI o GU con infezione in corso, è necessario fornire copertura per batteriemia da Enterococco: amoxicillina o ampicillina

10 SEGNI E SINTOMI CLINICA Febbre 80-90% Brividi e sudorazione 40-75% Anoressia, perdita di peso, malessere 25-50% Mialgie, artralgie 15-30% Dolore lombare 7-15% Soffio cardiaco di nuova 80-85% insorgenza Emboli arteriosi 20-50% Splenomegalia 15-50% Ippocratismo digitale 10-20% Manifestazioni neurologiche 20-40% Manifestazioni periferiche* 2-15% Petecchie 10-40%

11 ENDOCARDITE ACUTA (streptococchi β emolitici, S. aureus, pneumococco) esordio brusco CLINICA febbre elevata e persistente (39-40 ) rapida distruzione delle strutture cardiache produzione di foci metastatici extracardiaci con frequenti fenomeni di embolismi settici se non trattata risulta fatale in poche settimane

12 ENDOCARDITE SUBACUTA (streptococchi viridanti, enterococchi, stafilococchi coagulasi negativi, gruppo HACEK) esordio subdolo febbre < 39 rara e lenta distruzione delle strutture cardiache infrequenti episodi di tromboembolismo settico CLINICA progressione lenta a meno dell insorgenza di complicanze

13 Manifestazioni cardiache CLINICA distruzione del miocardio e dei lembi valvolari e delle corde tendinee con progressiva disfunzione valvolare soffio di nuova comparsa o di un soffio di maggiore gravità rispetto al precedente controllo La disfunzione valvolare conduce nel 30-40% all insufficienza cardiaca congestizia La progressione è più rapida qualora l endocardite interessi la valvola aortica Difetti di conduzione

14 CLINICA Manifestazioni cardiach

15 Manifestazioni extracardiache CLINICA petecchie emorragie a scheggia subungueali (strie rosso fuoco nel letto ungueale) lesioni di Janeway (lesioni emorragiche o eritematose sul palmo della mano o sulla pianta del piede) noduli di Osler (noduli sottocutanei più frequenti ai polpastrelli delle dita) macchie di Roth (emorragie retiniche)

16 Manifestazioni emboliche CLINICA Il microembolismo può interessare anche organi interni quali la milza, i reni, il miodollo osseo, il cervello con conseguenti microinfarti a carico di tali strutture RMN encefalo positiva nell 80% dei casi Il rischio embolico diminuisce dopo l inizio della terapia antibiotica Dipende da tipo di vegetazione, dimensione, base di impianto, germe interessato (più frequente con St bovis e S aureus) Ruolo protettivo dell ASA se assnta nei 6 mesi precedenti. Se iniziata dopo la diagnosi di EI aumenta il rischio emorragico

17 Manifestazioni emboliche CLINICA

18 CLINICA Manifestazioni settiche metastatiche Infezioni focali ematogene si verificano soprattutto a carico di milza, reni, meningi, cute e sistema scheletrico (osteomielite vertebrale)

19 Danno immuno-mediato CLINICA A carico del rene inoltre può verificarsi una glomerulonefrite da immunocomplessi

20 Criteri diagnositici di Duke DIAGNOSI DIAGNOSI DEFINITA DIAGNOSI POSSIBILE 2 CRITERI MAGGIORI O 1 MAGGIORE + 3 MINORI O 5 CRITERI MINORI 1 CRITERIO MAGGIORE + 1 MINORE O 3 CRITERI MINORI

21 Criteri diagnositici di Duke DIAGNOSI 1. Emocolture positive microrganismi che tipicamente causano endocarditi S. viridanti, S. bovis, S. aureus, HACEK, Enterococchi microrganismi inusuali ma compatibili con l endocardite isolati persistentemente: in due emocolture effettuate a 12 h l una dall altra in tre o nella maggior parte di quattro o più emocolture Singola emocoltura pos per Coxiella burnetii o Sierologia IgG per Coxiella burnetii > 1:800

22 Criteri diagnositici di Duke DIAGNOSI 2. Segni ecocardiografici Vegetazione oscillante sulla valvola o sulle strutture di supporto Massa adesa ad una struttura cardiaca impiantata Ascesso Rigurgito valvolare di nuova comparsa Deiscenza di valvola protesica TEE indicato in caso di valvola protesica, alto sospetto di EI, sospetto di ascesso perivalvolare

23 ECOCARDIOGRAFIA DIAGNOSI Visualizzazione diretta della vegetazione Definizione della morfologia della vegetazione Valutazione della presenza di complicanze intracardiache Valutazione della funzionalità

24 DIAGNOSI Condizioni predisponenti patologie cardiache, tossicodipendenza, immunodeficienza Febbre 38 Fenomeni vascolari periferici embolo arterioso maggiore, infarto polmonare settico, aneurisma micotico, ictus o emorragia cerebrale, emorragie congiuntivali, lesioni di Janeway Fenomeni immunologici glomerulonefrite, noduli di Osler, macchie di Roth, fattore reumatoide Emocoltura positiva ma che non soddisfa i criteri diagnostici sopra riportati

25 Criteri diagnositici di Duke DIAGNOSI Dimostrazione della presenza di microrganismi, tramite coltura od istologia, sulla vegetazione, un suo embolo od un ascesso intracardiaco Conferma istologica della diagnosi di endocardite attiva su una vegetazione od un ascesso intracardiaco

26 ECOCARDIOGRAFIA DIAGNOSI L ecocardiografia transtoracica (ETT) : sensibilità del 65% Non riesce ad evidenziare le vegetazioni < 2 mm Non dispone di una finestra acustica ottimale L ecocardiografia transesofagea (ETE) ha una sensibilità del 90% circa ed è utilizzabile anche nello studio delle valvole protesiche e delle complicanze intracardiache

27 ECOCARDIO TE: raccomandazioni DIAGNOSI Elevato sospetto di EI con eco TT non diagnostico o negativo ripetere dopo 7-10 gg I B Valvole protesiche (specialmente Aorta e Mitrale) Anomalia valvolare, pregressa EI Batteriemia da S aureus o Strepto viridanti Ridotta finestra acustica transtoracica

28 TERAPIA: Principi generali TERAPIA MEDICA Difficoltà da parte degli antibiotici di raggiungere gli strati più interni della vegetazione dove i batteri sono in stato di quiescenza sia dal punto di vista replicativo che metabolico con concentrazioni di CFU/g Preferenza per la via di somministrazione parenterale ed utilizzo di dosi elevate di farmaci Utilizzare farmaci BATTERICIDI, non batteriostatici La terapia dell endocardite per germi resistenti o su valvole protesiche richiede tempi più lunghi

29 Principi generali TERAPIA MEDICA Qualora la condizione emodinamica sia stabile evitare la terapia empirica ed attendere i risultati dell antibiogramma per programmare una terapia antibiotica mirata ed efficace: nel 90% dei casi di endocardite le emocolture sono positive Se paziente instabile prelevare almeno 3 set di emocolture a distanza di 30 min prima di terapia empirica Controllare emocolture dopo h di terapia

30 STREPTOCOCCHI TERAPIA MEDICA Viridanti (S mitis S mutans, S oralis, S sanguinis, S sobriinus, S milleri (S anginosus, S constellatus, S intermedius) + S bovis (S gallolityticus, S infantarius) Penicillino sensibili: MIC < 0.12 ug/ml Penicillina G MU per 4 settimane o Ceftriaxone 2 g per 4 settimane Penicillina G + Gentamicina 1 mg/kg x 3 per 2 settimane Vancomicina per 4 settimane in soggetti ipersensibili alla penicillina, ma NB: MENO EFFICACE! Penicillino intermedi: MIC > 0.12 < 0.5 ug/ml o Strepto di gruppo B, C, G Penicillina G 24 MU per 4 settimane o Ceftriaxone 2 g per 4 settimane + Gentamicina 1 mg/kg x 3 per 2 settimane Penicillino resistenti: MIC > 0.5 ug/ml Ampicillina 3 g x 4 per 4 settimane + Gentamicina 1 mg/kg x 3 per 2 settimane I B I C I B

31 ENTEROCOCCHI La maggioranza di EI è dovuta a ceppi di E faecalis Associazione con aminoglicosidi battericida in vitro ed in vivo 6 settimane di tp per pazienti con sintomi > 3 mesi, recidiva, valvola protesica, profilo di resistenza > con necessità di utilizzo di vancomicina Penicillina + Gentamicina per 4-6 settimane TERAPIA MEDICA Ampicillina + Gentamicina per 4-6 settimane Vancomicina + Gentamicina per 6 settimane I B Resistenza ad aminoglicosidi: Se suscettibilità a Streptomicina conservata: 7.5 mg/kg x 2 Se resistenza a Genta e Strepto NON usare AG associazione di ampicillina 3 g x 4 + ceftriaxone 2 g x 2 per 6 settimane Resistenza a vancomicina (più frequente in E faecium, raramente causa di EI) Buoni risultati con daptomicina. NON in associazione con gentamicina. Dati contrastanti con Linezolid

32 STAFILOCOCCHI MSSA, MSSE Meticillino sensibili, valvole native TERAPIA MEDICA Oxacillina 3 g x 4 per 6 settimane NON evidenze di beneficio con associazione di genta: clearance batterica più rapida, ma > effetti collaretali Cefazolina 2 g x 3 per 6 settimane Vancomicina 30 mg/kg + Rifampicina 600 mg pef 6 settimane STAFILOCOCCHI MRSA, MRSE Meticillino resistenti, valvole native Vancomicina 30 mg/kg + Rifampicina 600 mg per 4-6 sett

33 ENDOCARDITI SU PROTESI VALVOLARI Principi generali TERAPIA MEDICA Trattamento più prolungato: agente battericida per 6-8 settimane Terapia di associazione con 3 farmaci Eradicazione dell infezione più difficile. Effetto BIOFILM Necessario identificare causa microbiologica e antibiogramma Intervento chirurgico spesso necessario Terapia : vedi valvole native, eccetto x stafilococchi

34 MODELLO DEL BIOFILM ADESIONE MATURAZIONE EROSIONE E DISPERSIONE

35 VALVOLE PROTESICHE STAFILOCOCCHI TERAPIA MEDICA MSSA (Oxacillina + rifampicina ) per 6 settimane + gentamicina per 2 settimane Oxacillina + Rifampicina + Levofloxacina per 6 settimane in caso di resistenza ad aminoglicosidi Oxacillina + Rifampicina + Linezolid o TMP/SMX in caso di resistenza a fluorochinoloni e aminoglicosidi MRSA Vancomicina + Rifampicina per 6 settimane + gentamicina per 2 sett

36 TERAPIA GRUPPO HACEK MEDICA Haemophilus aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae EMOCOLTURE NEGATIVE se incubazione < 6 gg Ceftriaxone per 4 settimane (AHA, ESC) Ampicillina + Gentamicina per 4 settimane (ESC) (Ceftriaxone 2 g per 4 stt oppure Ampicillina 3 g x 4 per 4 sett) + Gentamicina 1 mg/kg x 3 per 2 sett (BSAC)

37 EMOCOLTURE NEGATIVE Terapia antibiotica precedente; batteri a lenta crescita, funghi, Coxiella burnetii, Bartonella TERAPIA MEDICA Ripetere emocolture dopo sospensione antibiotica (se paziente stabile) per h copertura ad ampio spettro: Vancomicina + gentamicina + ciprofloxacina per 4-6 settimane (AHA) Vancomicina per 6 settimane + Gentamicina per 2 settimane (ESC, BSC)

38 FUNGHI Candida albicans, non albicans TERAPIA MEDICA Caspofungin mg/day o Anidulafungina mg/d oppure Formulazioni lipidiche di Amphotericina B 3 5 mg/kg/day + Flucitosina 25 mg/kg qid. In alternativa: uno dei 2 regimi precedenti, seguiti da Fluconazolo mg/day per 6 mesi Sostituzione valvolare fortemente raccomandata (soprattutto se valvola protesica) Durata della terapia: almeno 6 settimane dopo sostituzione valvolare, più a lungo se complicanze (ascesso miocardico, perivalvolare) Terapia soppressiva prolungata Fluconazolo mg/die se NON sostituzione valvolare Medicine 90:237, 2011; IDSA treatment guidelines: Clin Infect Dis 48:503, 2009; Eur J Clin Microbiol Infect Dis 27:519, 2008.

39 INFEZIONI DI PM / ICD TERAPIA MEDICA Eziologia: Staphylococcus aureus (40%); Staphylococcus epidermidis (40%); altri Staphilococchi: (10%); Bacilli Gramnegativi (5%); Funghi (5%). Schemi di terapia: Stafilococchi: rimozione del device + Vancomicina 30 mg/kg + Rifampicina 300 mg po bid In alternativa: rimozione del device + Daptomicina 6 mg/kg IV q24h NAI ± Rifampicina 300 mg po bid o Daptomycin 8-10 mg per IV q24h.

40 INFEZIONI DI PM / ICD TERAPIA MEDICA Rimozione del device (fondamentale) e assenza di vegetazioni sono associate con sopravvivenza significativamente maggiore ad 1 anno JAMA 307:1727, 2012 Durata del trattamento dopo rimozione del device : Infezioni della tasca: giorni Endocardite dei cateteri: 4 6 settimane in base al microorganismo isolato Studio su 25 pazienti con infezione di ICD da stafilococco rimozione del device + daptomicina 8 mg/kg (range ) per una media di 20 giorni (range 8-52) 92% di eradicazione microbiologica con successo clinico complessivo

41 Indicazione cardiochirurgica Complicanze intracardiache e cerebrali ad elevata mortalità se trattate con terapia medica TERAPIA CHIRURGICA 1. SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO DA DISFUNZIONE VALVOLARE mortalità a 6 mesi nei pz trattati con tp medica: 60-90% mortalità a 6 mesi nei pz trattati chirurgicamente: 20-50% 2. DEISCENZA ED INSTABILITA DELLA VALVOLA PER INFEZIONE PERIVALVOLARE maggiore incidenza in caso di valvole protesiche

42 Indicazione CCH TERAPIA CHIRURGICA 3. ENDOCARDITE DA S.AUREUS SU VALVOLE PROTESICHE CON COMPLICANZE CARDIACHE mortalità del 70% con la sola terapia medica mortalità del 20% con la terapia chirurgica 4. ELEVATO RISCHIO DI EMBOLI SETTICI vegetazione ampia (> 10mm) ed ipermobile

43 Indicazione CCH TERAPIA CHIRURGICA 5. RECIDIVA DELL ENDOCARDITE DOPO TRATTAMENTO MEDICO ADEGUATO 6. PERSISTENZA DELLA BATTERIEMIA DOPO TRATTAMENTO MEDICO ADEGUATO 7. MANCANZA DI TERAPIA EFFICACE E MIRATA CONTRO DETERMINATI MICRORGANISMI

44 FATTORI PROGNOSTICI DIAGNOSI Caratteritiche del paziente Microorganismo Complicanze Anziani Valvole protesiche Diabete Comorbidità S. Aureus Funghi Gram-neg Insufficienza cardiaca Insufficienza renale Shock settico Ictus Ecocardio Insufficienza valvolare sx severa Complicazioni peri-annulus Insufficienza ventricolare sx Ipertensione polmonare Vegetazione di grandi dimensioni Disfunzione protesica severa