Multivariate analysis of prognostic factors and survival in patients with glioblastoma multiforme

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1 Multivariate analysis of prognostic factors Original article Clin Ter 2008; 159 (4):?-? Multivariate analysis of prognostic factors and survival in patients with glioblastoma multiforme F. Tramacere 1, E. Gianicolo 2, M. Serinelli 2, S. Bambace 1, MC. De Luca 1, R. Castagna 1, MC Francavilla 1, A. Leone 3, S. Monastero 3, F. Fucilli 4, G. Pili 4, A Distante 2, M Portaluri 5 1 Unità Operativa di Radioterapia AUSL BR1, Ospedale Perrino, Brindisi; 2 ISBEM (Euro Mediterranean Scientific Biomedical Institute), Brindisi; 3 Università degli Studi di Bari; 4 Unità Operativa Fisica Sanitaria BR1; 5 Direttore Generale Istituto Oncologico IRCCS Bari, Italia Riassunto Scopo. Lo scopo dello studio è valutare la sopravvivenza dei pazienti affetti da glioblastoma multiforme, analizzare i fattori prognostici che influenzano la sopravvivenza e i dati della letteratura. Materiali e Metodi. Settantacinque pazienti sono stati sottoposti a trattamento radiante tra il mese di Maggio del 1998 e il mese di Aprile del Tra i fattori indagati il sesso, la chemioterapia, il trattamento conformazionale, la pratica di irradiare tutto l encefalo o la sede del tumore e la chirurgia non influenzano in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza mentre le variabili statisticamente significative al 95% sono l età e la dose totale. Risultati. L hazard ratio per i pazienti di età superiore ai 58 anni è di 1,69 rispetto ai pazienti più giovani, che significa un 69% di aumento del rischio di morte per i più anziani rispetto ai più giovani. La possibilità di erogare una dose elevata migliora la sopravvivenza con un incremento della mediana dei giorni di sopravvivenza. La dose totale inferiore ai 6000 cgy determina un aumento del rischio del 81,8%. La sopravvivenza mediana dalla diagnosi al decesso è di 14,7 mesi (446 giorni) e la sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni rispettivamente del 69,3%, 38,4% e 14,7%. Conclusioni. Attualmente l uso della temozolomide ottiene un miglioramento sia della sopravvivenza mediana che della sopravvivenza a 2 anni. Clin Ter 2008; 159(4):?-? Abstract Purpose. The aim of this study was to evaluate the survival of patients with glioblastoma multiforme, to analyse the prognostic factors influencing the survival datum and to review recent results in the literature. Materials and Methods. Seventy five patients underwent radiation treatment between May 1998 and April Among the factors under investigation we ascertained that sex, chemotherapy, conformal treatment, surgery, and the choice of the irradiation area (whole brain or only the involved field) did not influence the survival in a statistically significant manner. Results. Whereas age and total dose were the 95% statistically significant variables. Hazard ratio of patients older than 58 years compared to younger patients was The death risk was 69% in older than younger patients. A greater irradiation dose improved the survival with an increase of the median survival days. The total dose lower than 6000 cgy caused an increase of 81.8% in the death risk. The median survival from the diagnosis to the death was 14.7 months (446 days) and 1-, 2- and 3- year survival rate was 69.3%, 38.4%, and 14.7% respectively. Conclusions. The current medical literature and our experience attests that the use of temozolomide improves the survival of these patients. Clin Ter 2008; 159(4):?-? Parole chiave: glioblastoma multiforme, fattori prognostici, sopravvivenza Key words: glioblastoma multiforme, prognostic factors, survival Introduzione Il glioblastoma multiforme è una patologia altamente aggressiva. Rappresenta, infatti, il 12-15% di tutti i tumori del cervello, con un incidenza nel mondo di 175 mila casi e 125 mila decessi (1). Nonostante l impiego di terapie aggressive, meno del 5% di questi pazienti ha una aspettativa di vita superiore a 5 anni, con una sopravvivenza media di un anno dalla diagnosi (2). Ha un picco massimo di incidenza fra i 40 ed i 60 anni; dati recenti segnalano un aumento dell incidenza nelle persone anziane a partire dall età di 75 anni. Colpisce in prevalenza soggetti di sesso maschile (M:F 2:1). Sede elettiva sono gli emisferi cerebrali (lobo frontale, parietale, temporale), estremamente rara è l insorgenza in fossa posteriore. Attualmente non sono noti fattori di rischio rilevanti su cui sia possibile attuare interventi di prevenzione primaria e secondaria; non è dimostrata correlazione significativa fra uso di telefoni cellulari e non è dimostrato un ruolo eziologico dei campi elettromagnetici generati dai cavi di alta tensione (3). Il vinil-cloruro è l unica sostanza chimica industriale per la quale esiste qualche evidenza circa un suo ruolo nell insorgenza di tumori cerebrali. I recenti progressi della genetica hanno permesso di evidenziare delle anormalità del genoma (3). Corrispondenza: Dott. Francesco Tramacere, Radioterapia Ospedale Perrino AUSL BR1, SS 7, Brindisi, Italy. Tel ; francescotramacere@libero.it

2 F. Tramacere et al. Lo studio si propone di valutare la sopravvivenza, l influenza di fattori prognostici e i dati presenti in letteratura valutando retrospettivamente i risultati terapeutici nei pazienti affetti da glioblastoma multiforme consecutivamente sottoposti a trattamento radiante, dal mese di Maggio 1998 al mese di Aprile 2003, presso i centri di radioterapia-oncologica presenti nell Ospedale Perrino di Brindisi e nella casa di cura Città di Lecce. Materiali e Metodi Dei settantacinque pazienti, con diagnosi istologica di glioblastoma multiforme, quarantuno pazienti sono di sesso maschile (M 54,7%), trentaquattro di sesso femminile (F 45,3%). L età media è di 55,7 anni (range 18-74). Il cut-off della classe d età è stato stabilito in base all età mediana, tutti i pazienti sono stati suddivisi in due classi di età: la prima fino a 58 anni di età (M 60,5% e F 39,5%) la seconda da 59 anni in su (M 48,6%n e F 51,4%) (Tab. 1). I pazienti sono stati seguiti dalla data di diagnosi fino a quella di morte o di fine di follow up. Tutti i casi sono stati inclusi nella valutazione della sopravvivenza con un follow up medio di 18,6 mesi (range 3,5-70,5) dalla diagnosi (Tab. 1). Sessanta pazienti sono deceduti per la neoplasia (80%). Quindici pazienti sono vivi al momento della osservazione (20%) e di questi, quattro sono vivi dopo tre anni dalla fine della radioterapia. Pertanto, i tempi di sopravvivenza per questi pazienti non sono noti e sono detti troncati (censored). Tutti i pazienti sono stati distinti a seconda del tipo di trattamento effettuato in: a) trattamento standard se sottoposti al trattamento combinato di chirurgia radicale, radioterapia (RT) e chemioterapia (temozolomide). b) trattamento non standard se sottoposti a radioterapia e chemioterapia, chirurgia radicale e radioterapia o solo radioterapia. Ventinove pazienti (38,7%) sono stati trattati con l unità di tele-cobaltoterapia (COB) e quarantasei (61,3%) con acceleratori lineari (AL). Ventisette pazienti (36%) hanno effettuato radioterapia sull intero encefalo (WB) e di questi 19 (28,4%) hanno ricevuto un sopradosaggio sul letto tumorale (IF). Sul totale dei pazienti l 89,3% ha effettuato radioterapia sul letto tumorale. Questa percentuale si mantiene costante per entrambe le classi di età. La dose media erogata al letto tumorale o al tumore è stata di 5136,5 cgy (+/- 1191,2 DS, range cgy) (Tavola 1). Le dosi giornaliere erogate sono state di 200 cgy, 250 cgy o 300 cgy. La dose frazione media erogata è stata di 228 cgy (+/- 44,4 D.S., range cgy) (Tavola 1). Il frazionamento più utilizzato è stato di 60 Gy a 200 cgy die x 30 (54,67 %); poi in ordine di frequenza 45 Gy a 300 cgy x 15 (18,67%); 50 Gy a 200 cgy x 25 (4%); 50 Gy a 250 cgy x 20 (2,67%); un paziente è stato trattato con dosi di 64 Gy a 200 x 32 (1,33%). 10 pazienti (13,34%) sono stati trattati con dosi inferiori a 45 Gy con frazionamenti per il 50% a 200 cgy die e nel restante 50% a 300 cgy die. 4 pazienti (5,32%) sono stati trattati con dosi tra 46 e 60 Gy a 200 cgy die. L 88% dei pazienti è stato sottoposto a chirurgia. L intervallo medio tra la data della chirurgia e l inizio della radioterapia è stato di 71,1 giorni (± 41 DS, range 2-213) (Tab. 1). Sei pazienti (8%) hanno effettuato la biopsia stereotassica. Quattordici pazienti (18,7%) hanno ricevuto RT conformazionale mediante acquisizione di dati anatomici con TC e calcolo della dose computerizzato tridimensionale. Negli altri casi il volume è stato stabilito attraverso la simulazione bidimensionale con l ausilio delle immagini TC o RM. Trentadue pazienti (42,7%) sono stati sottoposti a chirurgia radicale e di questi 26 (81,3%) hanno ricevuto un trattamento chemioterapico. La chemioterapia è stata somministrata al 73,3% dei pazienti. Il farmaco utilizzato è la temozolomide (75 mg/m2/die) per tutta la durata della radioterapia seguita da temozolomide adiuvante fino a progressione di malattia ( mg/m2/ x 5 giorni, ogni 28). La recidiva della neoplasia è stata diagnosticata su quindici pazienti (20%), di questi solo due sono ancora vivi al momento dello studio. La valutazione della sopravvivenza è stata effettuata con il metodo di Kaplan Meyer. La sopravvivenza è stata analizzata secondo alcune variabili strutturali (l età al momento della diagnosi e il sesso) e secondo alcuni fattori prognostici quali: la dose totale somministrata, la pratica di irradiare tutto l encefalo o la sede del tumore, l utilizzo di unità di tele-cobaltoterapia o di acceleratori lineari, la chirurgia, il trattamento conformazionale, la chirurgia radicale, la chemioterapia, la biopsia stereotassica, la durata del trattamento, il tempo intercorso tra l intervento e l inizio della radioterapia a. La significatività statistica è stata analizzata con il test del log-rank. Per l analisi dell effetto dei diversi fattori prognostici sulla sopravvivenza è stato impiegato il modello dei rischi proporzionali di Cox. L analisi dei dati è stata effettuata utilizzando il software SAS, v. 8.2 (4). Risultati La sopravvivenza mediana è di 14,7 mesi (446 giorni) dalla data della diagnosi e la sopravvivenza percentuale stimata a 1, 2 e 3 anni dalla diagnosi rispettivamente del 69,3%, 38,4% e 14,7%. La sopravvivenza mediana è di 11 mesi (335 giorni) dalla fine del trattamento radioterapico. Il 75% dei pazienti vive in media 23,6 mesi (719 giorni). La sopravvivenza percentuale stimata a 1, 2 e 3 anni è rispettivamente di 42,3%, 23,6% e 12% (Fig. 1). Fig. 1. Curva di sopravvivenza dopo trattamento di radioterapia per glioblastoma.

3 Multivariate analysis of prognostic factors Tabella 1. Media, deviazione standard (DS), minimo (min), massimo (max), e numero dei casi riguardanti le variabili impiegate nell analisi. Variabili n Media D.S. Min Max Età 75 55,7 13, Maschi 41 55,2 12, Femmine 34 56,1 14, Fino a 58 anni 38 45,2 10, anni e più 37 66,4 4, Tempo di osservazione (tempo che intercorre tra la diagnosi e il decesso) ,9 377, Maschi ,2 398, Femmine ,6 355, Fino a 58 anni ,7 414, anni e più ,8 291, Tempo di Post-Radioterapia (tempo che intercorre tra la fine della radioterapia e il decesso) ,1 363, Maschi ,0 382, Femmine ,1 343, Fino a 58 anni ,7 404, anni e più ,7 283, Tempo di Pre-Chirurgia (tempo che intercorre tra la data della diagnosi e l intervento chirurgico) 66 14,7 30, Maschi 37 15,3 37, Femmine 29 13,9 19, Fino a 58 anni 34 21,4 41, anni e più 32 7,5 6, Tempo di Pre-Radioterapia (tempo che intercorre tra la data della chirurgia e l inizio della radioterapia) 66 71,1 41, Maschi 37 74,0 45, Femmine 29 67,5 35, Fino a 58 anni 34 74,5 45, anni e più 32 67,6 35, Tempo di Radioterapia 75 39,2 15, Maschi 41 39,4 15, Femmine 34 39,1 15, Fino a 58 anni 38 41,5 12, anni e più 37 36,9 17, Dose Totale ,5 1191, Maschi ,8 1109, Femmine ,6 1291, Fino a 58 anni ,3 1006, anni e più ,7 1298, D. T. = 6000 GY D. T. < 6000 GY ,5 1001, Dose Frazionata , Maschi ,8 434, Femmine ,4 46, Fino a 58 anni ,7 39, anni e più ,5 48, D. T. = 200 GY D. T. > 200 GY ,5 14, L età inferiore o uguale ai 58 anni incide in misura statisticamente significativa sulla prognosi, così come il trattamento standard (radioterapia combinata con chirurgia radicale e chemioterapia), la sola chirurgia radicale e la dose totale somministrata. In particolare, ad un follow up mediano di 11 mesi (335 giorni) dalla fine della trattamento radiante, la chirurgia radicale ha dimostrato di poter migliorare in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti affetti da glioblastoma multiforme, con valori di sopravvivenza mediana di 12,9 mesi (393 giorni) dalla fine della radioterapia

4 F. Tramacere et al. e una sopravvivenza percentuale stimata a 1, 2 e 3 anni rispettivamente del 51,8%, 41,4% e 24,1%. La chirurgia radicale ha un azione determinante nella sopravvivenza dei pazienti (p<0,05), e se associata alla chemioterapia ne potenzia l efficacia. Infatti, i pazienti che sono stati trattati con chemioterapia, in aggiunta alla chirurgia radicale e alla radioterapia, tendono a vivere più a lungo dopo la fine del trattamento (p<0,05). In particolare, la sopravvivenza mediana è stata di 10,2 mesi (309) nei pazienti sottoposti al trattamento non standard e la sopravvivenza percentuale stimata a 1, 2 e 3 anni rispettivamente del 35,5%, 11,5% e 4,3%. La sopravvivenza mediana è stata invece di 13,8 mesi (420,5 giorni) nei pazienti sottoposti al trattamento standard e la sopravvivenza percentuale stimata a 1, 2 e 3 anni rispettivamente di 53,8%, 42,3% e 24,7%. L età inferiore o uguale ai 58 anni incide in misura statisticamente significativa sulla prognosi: la sopravvivenza mediana è di 11,5 mesi (350 giorni) e la sopravvivenza percentuale stimata a 1, 2 e 3 anni è rispettivamente del 47,9%, 31% e del 16,7%, contro valori di 8,9 mesi (271 giorni) e del 36,6%, 13,8% e 4,6% di sopravvivenza percentuale stimata a 1, 2 e 3 anni, rispettivamente, nei pazienti più anziani (Fig. 2). La sopravvivenza dei pazienti di età inferiore ai 58 anni è maggiore rispetto ai pazienti di età superiore (p<0,05). Il test di Wilcoxon della somma dei ranghi per la variabile età è significativo (p=0,008): l assunzione dei rischi proporzionali è soddisfatta, pertanto l effetto dell età sulla sopravvivenza rimane costante nel tempo. La scelta di somministrare una dose totale più elevata (maggiore o uguale ai 6000 cgy) al letto tumorale o al tumore migliora la sopravvivenza con un incremento della mediana di sopravvivenza da 9,1 (277 giorni, se i pazienti sono stati trattati a dosaggi inferiori) a 12,8 mesi (388 giorni) (p<0,05). Il test di Wilcoxon della somma dei ranghi per la variabile dose è significativo (p<0,005), pertanto, anche in questo caso, è rispettata l assunzione dei rischi proporzionali (Fig. 3). Su quindici pazienti è stata diagnosticata la recidiva della neoplasia. La recidiva è stata diagnosticata dopo un numero mediano di mesi pari a 6,3 (193 giorni) dalla data della chirurgia. La sopravvivenza mediana dei pazienti recidivi sottoposti a trattamento radiante con dosi più elevate è di 16,4 mesi (497,5 giorni) rispetto ai 7,4 mesi (225,5 Fig. 2. Curve di sopravvivenza dei pazienti affetti da glioblastoma multiforme stratificati per età dalla fine della radioterapia Fig. 3. Curve di sopravvivenza dei pazienti affetti da glioblastoma stratificati per dose totale di erogazione giorni) di sopravvivenza mediana dei pazienti che hanno ricevuto dosaggi inferiori (p<0,05). Questo dato conferma ulteriormente che i pazienti trattati con dosaggi più elevati hanno una migliore prognosi rispetto ai pazienti trattati a dosaggi più bassi. L analisi della sopravvivenza in funzione dei vari fattori indagati rileva inoltre che il sesso, la pratica di irradiare tutto l encefalo o la sede del tumore, l utilizzo di acceleratori lineari o di unità di tele-cobaltoterapia, la chemioterapia, il trattamento conformazionale, la biopsia stereotassica, la durata del trattamento, la chirurgia, il tempo intercorso tra l intervento e l inizio della radioterapia non influenzano in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza. Per queste variabili le curve di sopravvivenza di Kaplan Meyer sono statisticamente equivalenti (5). Infatti, il valore di p maggiore di 0,05 per il test del log-rank suggerisce una differenza non significativa di sopravvivenza nei gruppi considerati L analisi univariata e multivariata della sopravvivenza è stata anche eseguita con il modello di Cox (4) per la stima del rischio di morte (Hazard Ratio-HR), dopo il trattamento radioterapico con i relativi intervalli di confidenza al 95% (IC 95%). Nel modello sono state inserite come variabili indipendenti: l età alla diagnosi, il trattamento standard, la chirurgia radicale, la dose totale somministrata. Dall analisi del modello di Cox univariato, tutte le variabili considerate sono risultate statisticamente significative al 95% (Tab. 2). Inoltre, le variabili associate ad una maggiore sopravvivenza sono state il trattamento standard (radioterapia combinata con chirurgia radicale e chemioterapia) e la pratica della chirurgia radicale. In particolare, l hazard ratio (HR) per il rischio di morte per i pazienti trattati con chirurgia radicale, radioterapia più chemioterapia è pari a 0,56. Questo significa che la terapia standard determina una riduzione del rischio del 43,8% rispetto alla terapia non standard (RT + chemioterapia, RT + chirurgia radicale, o solo RT). Analogamente, l hazard ratio (HR) per il rischio di morte per i pazienti trattati con chirurgia radicale è dello 0,58. Per la scelta delle variabili esplicative da inserire nel modello multivariato di Cox è stata utilizzata la procedura di selezione di tipo stepwise (6). Le variabili statistica-

5 Multivariate analysis of prognostic factors Tabella 2. Descrizione del modello univariato di Cox e hazard ratio di morte per glioblastoma multiforme con relativi intervalli di confidenza secondo la classe d età, la dose totale somministrata, la terapia effettuata, la chirurgia radicale Variabili esplicative Modello dei rischi proporzionali di Cox n Hazard Ratio (HR) IC 95% p-value Classe d età - < = , anni e più 37 1,815 1,08 3,048 0,0243 Dose totale - >6000 cgy 42 1, < 6000 cgy 33 1,944 1,153 3,278 0,0126 Terapia - Non Standard 49 1, Standard 26 0,562 0,321 0,987 0,0447 Chirurgia radicale - No 43 1, Si 32 0,577 0,338 0,987 0,0447 Tab. 3. Descrizione del modello multivariato di Cox e hazard ratio di morte per glioblastoma multiforme con relativi intervalli di confidenza secondo la classe d età e la dose totale somministrata Variabili esplicative Modello dei rischi proporzionali di Cox Classe d età n Stima del parametro Hazard Ratio (HR) IC 95% p-value - Meno di 58 anni 38 0,000 1, anni e più 37 0, ,687 0,998 2,85 0,0508 Dose totale - >6000 cgy 42 0,000 1, < 6000 cgy 33 0, ,818 1,072 3,082 0,0265 mente significative al 95% sono state l età e la dose totale somministrata. L hazard ratio per i pazienti di età superiore ai 58 anni è del 1,69 rispetto ai pazienti più giovani, che significa un 69% di aumento del rischio di morte per i più anziani rispetto ai più giovani. Analogamente la dose totale somministrata a bassi dosaggi determina un aumento del rischio dell 81,8% (Tab. 3). Discussione La resezione chirurgica rappresenta cronologicamente la prima opzione terapeutica, e deve essere quanto più possibile estesa in base alla sede della neoplasia ed alle condizioni generali del paziente, anche se la natura infiltrativa di tale neoplasia rende impossibile una resezione chirurgica radicale. L entità del residuo post chirurgico correla negativamente con la prognosi (7, 8), anche se viene obiettato che ad avere una resezione non radicale sono le neoplasie che coinvolgono strutture vitali e che quindi hanno già di per sé una prognosi peggiore (9). La recidiva post-chirurgica è purtroppo la regola anche in assenza di residui radiologicamente evidenti, ed in più dell 80% dei casi si verifica proprio in prossimità del letto operatorio. Con la sola chirurgia, pochi pazienti superano i 6 mesi di vita, mentre la radioterapia post-operatoria prolunga in modo significativo la sopravvivenza mediana fino a circa 9-10 mesi (10, 11). Numerosi tentativi come l iperfrazionamento giornaliero, l impianto locale di sorgenti radioattive (12), l utilizzo di radiosensibilizzanti o di iperossigenazione mediante terapia iperbarica, l impiego di borofenilalanina associata ad un fascio di neutroni (Boron Neutron Capture Therapy BNCT) sono stati effettuati al fine di migliorare i risultati ottenuti con la radioterapia convenzionale, ma nessuno di questi approcci si è dimostrato finora più vantaggioso. La radioterapia conformazionale 3D, frutto di recenti acquisizioni di diagnostica per immagini, di nuove modalità di pianificazione della dose e di nuove possibilità di somministrazione del trattamento radioterapico, aumenta la probabilità di controllare il tumore (13). Nel caso di neoplasie di volume limitato un boost di radioterapia stereotassica con acceleratore lineare o Gamma-Knife eseguito dopo radioterapia a campi limitati ha ottenuto un lieve aumento di sopravvivenza in alcuni studi (14). Non esistono attualmente indicazioni ad

6 F. Tramacere et al. approcci di radioterapia o chemioterapia primaria precedente alla chirurgia. In metanalisi, la chemioterapia adiuvante con nitrosouree conferisce un vantaggio statisticamente significativo di sopravvivenza nei pazienti con glioma maligno già operato e radio-trattato. Attualmente il nuovo standard terapeutico per i pazienti con glioblastoma è: temozolomide (75 mg/m2/die) per tutta la durata della radioterapia (60 Gy in 30 frazioni) seguita da 6 cicli di temozolomide adiuvante ( mg/m2/ x 5 giorni, ogni 28), tali pazienti hanno ottenuto un miglioramento statisticamente significativo sia del tempo alla progressione (5 mesi vs 6,9 p<0,001), della sopravvivenza mediana (12,1 mesi vs 14,6 mesi p<0,001) e della sopravvivenza a 2 anni (10,4% vs 26,5%). Per quanto riguarda il profilo della tossicità il trattamento concomitante chemio-radioterapico è stato ben tollerato; con una tossicità ematologia di grado III-IV del 7% durante il trattamento concomitante chemioradioterapico e del 16% durante il trattamento chemioterapico adiuvante (1). Il sesso, la pratica di irradiare tutto l encefalo o la sede del tumore, l utilizzo di unità di tele-cobaltoterapia, o di acceleratori lineari, il trattamento conformazionale, non rilevano differenze significative nella sopravvivenza dei pazienti con glioblastoma dopo la fine del trattamento radiante. L uso della chemioterapia associato allo standard terapeutico di temozolomide ha portato un lieve miglioramento della sopravvivenza che però non è statisticamente significativo. L intervento chirurgico è generalmente considerato un fattore importante nella cura del glioblastoma multiforme. Tuttavia, l influenza della chirurgia sui risultati terapeutici dei pazienti con diagnosi di glioblastoma multiforme è ancora oggi oggetto di dibattito (2). La chirurgia radicale è un fattore determinante sulla sopravvivenza in particolare se associato alla radioterapia e alla chemioterapia (trattamento standard). Da diversi decenni, l età è indagata come fattore prognostico che influenza la sopravvivenza dei pazienti affetti da glioblastoma multiforme. Alcuni studi hanno identificato l età più avanzata (>50-55 anni) come il più importante fattore prognostico negativamente correlato alla sopravvivenza dei pazienti (2). Anche in questo studio la sopravvivenza dei pazienti di età inferiore ai 58 anni è maggiore rispetto ai pazienti di età superiore (p<0,05). Per quanto riguarda la dose totale somministrata, i dati riportati in letteratura dimostrano un incremento del risultato della cura in funzione della dose (fra 40 e 75 cgy) con un incremento della mediana della sopravvivenza da 15 a settimane (15). Nel nostro lavoro una dose totale più elevata (maggiore o uguale ai 6000 cgy) al letto tumorale o al tumore migliora la sopravvivenza con un incremento della mediana di sopravvivenza da 9,1 mesi (277giorni, se i pazienti sono stati trattati a dosaggi inferiori) a 12,8 mesi (388 giorni) (p<0,05). In conclusione, da quanto emerge sia dai dati della letteratura che dallo studio una prognosi migliore è correlata con l età relativamente più giovane, con una chirurgia radicale, con la radioterapia a dose non inferiore a 60 Gy, e dall uso della temozolomide in concomitanza della radioterapia e successivamente in adiuvante. Bibliografia 1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. 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