Estratto da MI E R A PEDlATRlCA. VoI N. 5 - Pag (15 ivla rzo J983) P. D'f~l.iFEMIA * - G. CORRADO '~

Transcript

1 Estratto da MI E R A PEDlATRlCA VoI N. 5 - Pag (15 ivla rzo J983) P. D'f~l.iFEMIA * - G. CORRADO '~ Deficit congenito G. SABF.TT.\ ;,,', - M. ~'\STRO *" - F. M, \R TI~O.. di ornitina-transcarbamilasi A. C."NTANI,', - U. R UBERTO,', Descrizione di due casi clinici Unil'ersità di Roma [ Clinica Pediatrica." (Direttore: Pro! E. Rezz,,) Ospedale Regionale Specializzato per la Pedial ria «Bambino Gesù» - R oma,'d, RIASSUNTO. - Sono descritti due casi letali di deficit congenito di ornitina transcarbamilasi insorti in epoca neonatale e al 6' mese di vita, l'i pettivamente in u n maschio e in una femmina. Di questa malattia metabolica, che è una delle cause di iperammmoruemia neonatale, sono discusse le difficoltà diagno tichc differenziali sopratlutto con la sindrome di Reye nei casi da insorge nza tardiva, e le possibilita terapeu ti che. PAROLE CHIAVE. - Iperammoniemia - Deficit di ornitina transcarbamilasi - Malattie metaboliche - Ciclo dell'urea. Introduzione La trasformazione dell'ammonio in u r CI avviene nell'uomo attraverso varie reazioni enzimatiche. Quelle iniziali sono sotto il controllo di due enzimi mitocondrlali: l<ì carbamilfosfatosintetasi (CPS) (EC ), che trasforma l'ammonio in carbamilfosfato (CP ) e l'ornitina transcarbamilasi (OTC ) (EC 2.1;3.3. ), che coniuga il carbamilfosfato con l'orni tina per formare citrullina_ Il deficit congenito di OTC, descritto per la prima volta da Russel e col!. nel ~, si trasmette con ereditarietà dominante legata al cromosoma X 4 29 ed è il più frequente errore m e tabolico del ciclo della urea 32. Recentemente un caso è stato pubblicato in Italia 30 _ N ei maschi la sintomatologia si presenta prevalentemente in età neonatale con dis turbi n eurologici ed una grave iperammoniemia: l'esito è quasi seinpre letale a bre\'(; termine. Sono riportati inoltre casi ad inizio tardivo, alcuni d ei q uali ad esito ugual mente infaus to 32, ed altri con normale svi luppo 41. Nelle femmine la sintomatologia è meno grave e l'esito le tale è più raro. Min. Ped.. 35, 1983 I n questo la voro sono riferiti due ca:,i di clefic it di OTC rispe ttivamente in un maschio ed in una femmina, entrambi Li ced u li. Casi clinici Caso l. - G. Antonio. Anamnesi familiare: la madre ha avuto quat tro gravidanze di cui una esitata in aborto al 3 ~es e. Un fralcllo, affetto da pervietà del dotto di BotalJo, morto a lo giorni per broncopolmonite. Un altro rlalc:!lo deceduto a lo giorni per «debilità congenita». Anamnesi fisiologica : nalo a termine da parto spontaneo. Peso alla nasci la g Allattamento artificia le dalla nasci la. namnesi patologica: in seconda giornata di vita sono comparsi rifiuto dell'alimentazione, torpore, iperiflessia osteotendinea, oliguria, dispnea, subittero della cute e delle sclere, fini tremori agli arti, per cui è stato ricoverato in Ospedale. E same obiettivo all'ingresso: condizioni generali gravissime. Fegato a 2 cm dall'arcata costale, di consistenza parenchimatosa. Ipotonia generalizzata con assenza di riflessi osleo-tendinei; scarsa rispondenza agli stimoli doloros i. ulla agli a ltri organi ed apparati. 21 9

2 Studi e ricerche Minerva Pediatrica Studi e ricel Esami di laboratorio all'ingresso: EB -2,3 meq/l; glicemia 130 mg/dl; proteinemia 4,8 g/dl; bilirubinemia totale 10,2 mg/dl; Na 134 meq/l; K 4,2 meq/l; Cl 98 meq/l; creatininemia 0,64 mg/dl; ammoniemia 620!J.g %; GOT 540 mu/ l; GPT 3J2 mu/i. Esame urine: presenza di pro teine.( ); nel sedimento: cilindri ialini e ialino granulos i. Acido orotico urinario 1151 nmol/ml (v.n. 2-6 nmol/ml). Aminoacidogramma sierico: a umento della glutamina (l,08 ",mol/ml) e diminuzione della citrullina (0,005 l~mol / ml) e della arginina (0,028 ",mol/ml). I valori normali per l'età neonatale di questi tre aminoacidi sono rispettivamente ",mol/ml 0,763 ± 0,140, 0,016 ± 0,005 e 0,054 ± 0,017 7 Puntura lombare: liquor limpido con carato teristiche chimiche normali. Subito dopo il ricovero è stata eseguita una exsanguino-trasfusione (ET) in seguito alla quale l'ammoniemia è scesa a 295!J.g %. In seconda giornata di ricovero il paziente ha presentato una crisi convulsiva generalizzata della durata di alcuni minuti, regredita in seguito a somministrazione di benzodiazepina e.v. L'EEG ha evidenziato una grave sofferenza cerebrale diffusa. Essendo l'ammoniemia di nuovo aumentata (530 IJ.g %), è stata effettuata una seconda T, Le condizioni generali si sono aggravate progressivamente ed è comparso ingrandimento del fegato con aumento della consistenza. In quarta giornata di ricovero sono sopravvenute convulsioni generalizzate, crisi di aonea e coma. Il decesso è avvenuto in settima giornata di ricovero. Sul siero e sul frammento di fegato, prele vato entro un'ora dal decesso e congelato a -70" C sino al momento dell'esame. effettuato 20 giorni dopo, sono stati eseguiti gli studi enzimatici riportati nella tabeha 1. All 'esame autoptico è risult"to edema polmonare acuto, edema dell'encefalo e dilatazione dei ventricoli, degenerazione szrassa del [ecyato e dei reni, r igonfiamento torbido del mioca:ctio, denlezione lipidica nella corteccia surrenale sinistra ed emorragia corticale in quella di destra. Dal punto di vista istolo,gico era presente un uniforme assottigliamento della corteccia cerebrale con presenza di astrociti di Alzheimer tido II. Il fegato mostrava zone di necl-osi e gruppi di epatociti con vacuoli di grasso. La colorazione con PA evidenziava zone di aumento di glicogeno. L'esame ultrastrutturale non metteva in evidenza anomalie mitocondriali rilevanti. 220 Caso 2. - S. Roberta. L'anamnesi familiare è ignota e l'anamne i fisiolo,s!:lca e oatologica sono'lacunose in quanto la bambina è stata abbandonata alla nascita e istituzionalizzata. Si sa solo che in età neonatale è stata sottopos ta a trasfusioni per anemia e che sin dai primi giorni di vita aveva avversione al cibo. L'accrescimento ponderale è stato sempre scarso, È stata ricoverata per «convulsioni febbrili». Esame obiettivo all'ingresso: età 6 mesi; peso g (3 centile). Le condizioni generali erano gravi con sensorio obnubilato, dispnea, cianosi diffusa, pianto lamentoso. Aia cardiaca nei limiti, toni cardiaci netti e validi, F.e. 128/ min. Al torace iperfonesi diffusa e respiro aspro. F.R. 62/ min. Il margine inferiore del fegato era palpabile nella fossa iliaca destra a 8 cm dall'arcata costale, dolente alla palpazione, con superficie liscia di consis tenza duro-parenchimatosa. Il polo inferiore della milza era a 1 cm dall'arco, di consistenza aumentata. Era presente ipertonia con atteggiamento degli arti inferiori in estensione e degli arti superiori in flessione ed abduzione con mani chiuse a pugno, Pupille isocoriche scarsamente reagen ti allo stimolo luminoso. Riflessi osteotendinei degli arti inferiori vivaci, ~enza cloni, Orofaringe iperemico. E sami di laboratorio: Rb 10,5 g %; globuli rossi mm 3 ; E.B. -11 meq/l; glicemia 8 mg/ dl; GOT 625 mu/i; GPT 200 mu/ l; CPK :1200 mv/ml; r GT 18 mv/i; ammoniemia a digiuno 100 ",g/ dl, dopo pasto 325 ",g/dl; lalla cidemia 60 mgjdl (v.n mg%); trigliceri. demia 480 mg/ dl; colesterolemia 105 mg/dl. Nelle urine era presente ematuria con cilindruria. Non chetonuria. La puntura lombare dava esito a liquor limpido con pressione aumentata ed ipoglicorrachia. L'ECG mostrava segni di danno miocardico. L'acido orotico urinario era 892 nmol/ ml. L'aminoacidogramma sierico mostrava alterazioni analoghe -a quelle descritte nel caso precedente, La carnitina sierica era nei limiti normali (30,6 ",mol/i; v.n. 29,4 ± 7,0) S. La bambina è stata trattata con soluzione glucosata al 33 % e mannitolo al 2 Ofo ed è stata sottoposta ad exsanguino-trasfusione. Questa terapia non ha modificato né il quadro clinico né quello biochimico per cui sono sta te aggiuti te infusioni di una miscela di arginina e citrullina. In sesta giornata è comparso coma profondo seguito da exitus. Sul siero e su un frammento di fegato prelevato subito dopo il decesso e congelato a C sino al momento dell'ana lisi, eseguita dopo 15 giorni, è stata dosata l'attività della OTe. I risultati sono riportati nella tabella 1. All'esame autoptico si è riscontrato degenerazione grassa del miocardio, fegato e reni. Inoltre ~ono stati trovati focolai emorragici multipli in entrambi gli emisferi cerebrali, edema, malacia perifocale ed emorragie subaracnoidee. L'aspetto istologico del cervello mostrava assottigliamento degli strati corticali e astrociti tipo Alzheimer II. Il fega!o aveva circoscri tti focolai di necrosi epatocitaria e goccioline di Min. Ped., 35, [9 3 TABELLA L mento I paziente II paziente Va l. norma] (mi n. -ma:\. grasso aelle scopia elel!rc razioni mitoc L'ammoni! metodo Gli aminoc m di n le er ' bio ionico 9. L'acido la venoso con L'acido or nato con il La carniti metodo d i f L'OTC sie m e to do di F L CPS s il m e to e! d I do aggi ta l i l'segui Berna 2. ntrambi da una grc \ nel siero dc l'acido oroti ed arginina Tali l'epe] di OTC, in tico urinari tesi del ca utilizzato n via metabo dine e la c metaboliti: La diagw la determi molto bass n el II. Min. Ped " 35, J

3 rica Studi e ricerche Minerva Pediatrica :mla 'ver tato lvul peso :ano nosi :i li min. :pro. gato cm con lchi,cm pre arti :i in gno, allo iegli 'inge lbllli ~mia CPK cl i lla ceri /dl. ilin lim Tracar I mi. erapre norione tata tenico unte lina. do ento 0 e anasata tati enereni. ~gici cde noirava ociti :ritti e di TABELLA 1. - Determinazioni enz,imatiche della atc e della CPS eseguite su siero e su tram mento epatico, Oro itj ntranscarbanl ilasi Carbami!l osfato,lntet",i Sierica Epatica Sierica Epatica U/lIlg proteine U/g fegato U/mg proteine U/g fegato I paziente 0, ,52 82,2 II paziente 7,23 non dosabile non effettuata non effettua ta Val. normali (min. - max., ) 9,88 37,5i ,66 2,07 109,9 356 grasso n elle zone perinecrotiche. Alla microscopia ele ttronica non erano evidenziabili alterazioni mitocondriali, Metodi L'ammoniemia è stata determinata con il metodo di Mi ller e Rice 23. Gli aminoacidi plasmatici sono stati dosati mediante cromatografia su colonna a scambio ionico 9. L'acido lattico è stato dosato su sangue enoso con il metodo di Marbach e Well 21, L'acido orotico urinario è stato determinato con il metodo di Rogers e Porter 27. La carnitina sierica è stata dosata con il metodo di Parvin e Pande 25. L'OTC sicrica è stata determinata con il metodo di Reichard e Reichard u,. La CPS sierica è stata determinata con il metodo di Levine e Kretchmer 20. I dosaggi dei due enzimi nel fegato sono stati eseguiti dal Dott. C. Bachmann di Berna 2. Commento Entrambi i nostri casi sono caratterizzati da una grave iperammoniemia con aumento nel siero della glutamina e, nelle urine, dell'acido orotico e diminuzione della citrullina ed arginina sieriche. Tali reperti biochimici indicano un deficit di OTC, in quanto l'aumento dell'acido orotico urinario presuppone una normale sintesi del carbamilfosfato che, non venendo utilizzato nel ciclo dell'urea, segue un'altra via metabolica per la sintesi delle pirimidine e la conseguente produzione dei loro metaboliti: acido orotico, uracile e uridina 24 La diagnosi è stata confermata mediante la determinazione nel fegato della OTC, molto bassa nel I paziente e non dosabile nel II. La CPS, determinata solo nel I paziente, è nei limi ti della norma. N l siero la OTC è molto bassa nel I paziente e lievemente diminuita nel TI. La CP sierica, dosata solo nel I paziente, è poco diminuita (tabella 1). La non dosabile attività della OTe epatica nella femmine è un reperto insolito in quanto, in tali soggetti, è riferita un'attività dal 4 al 97 % del normale 33. La piegazione di ciò potrebbe essere data dal fatto che la determinazione enzimatica è stata effettuata su un piccolo frammento epatico, ottenuto con agobiopsia percutanea e forse contenente cellule con il cromosoma X malato, come osservato da Glasgow e coli. 12. Diversi errori metabolici congeniti possono provocare crisi iperammonicmiche, spesso letali, in epoca neonatale o in periodi successivi (tabella 2). Un'iperammoniemia grave è presente anche nella sindrome di Reye, considerata attualmente una manifestazione secondaria a noxae tossiche o infettive che producono un danno mitocondriale l. In questa malattia sono stati segnalati deficit transitori di entrambi gli enzimi mitocondriali del ciclo dell'urea 3.J4 33 o defici t isolato di OTC con oroticoaciduria 39 Nella diagnostica differenziale delle iperammoniemie, gli errori metabolici congeniti possono essere identificati attraverso lo studio degli aminoacidi e degli acidi organici sierici ed urinari e la determinazione delle relative attività enzimatiche. La distinzione tra la sindrome di R eye e le iperammoniemie I e II è fondata invece su altri criteri, Innanzi tutto nella sindrome di R eye il deficit di OTC e di CPS è transitorio, comparendo nelle prime 72 ore di insorgenza dei sintomi e normalizzandosi in seguito, anche in caso di decesso non immediato 3:l', Inoltre, nella sindrome di Reyt: sono " 1983 Min. Ped" 35,

4 Studi e ricerche Minerva Pediatrica Studi e ricel TAI3ELLA 2. - Principali malattie metaboliche che provocano crisi iperammo11.iemiche, deficil enzimatico relativo e loro ereditarietà. Malattia Dj(c llo e nzijnallco red itarietà Iperammoniemia di tipo I Carbamilfosfato sintetasi Au losomica recess iva Iperammoniemia di tipo II Ornitintranscarbamilasi Dominante legata alla X Ci tr1.l11inemia Argininosuccinatosintetasi. Autosomica recessiva Aciduria argininosuccinica Argininosuccinasi Autosomica recessiva [ perargininemia Arginasi Autosomica recessiva [perornitinemia con omocitrulli Difetto nel trasporto mito Probabilmente autoso nuna condriale dell'ornitina mica recessiva Acidemia propionica PropionilCoA carbossilasi Au toso mica recessiva Acidemia metilmalonica 5 J) MetilmalonilCoA racell1asi l 2) Me tilmalonilcoa mutasi Autosomiche recessive Acidemia ex-metilacetoacetica Belachetotiolasi Autosomica recessiv'l Intolleranza alla lisina con iper Lisina deidrogenasi Sconosciuta ammoniemia periodica Iperlisinuria con iperammonie Sconosciuto Autosol11ica recessiva mia (in tolleranza pro teica con lisinuria) Defici enza congenita eli carnitina Carnitina aciltransferasi Aulosomica recessiva presenti alterazioni mitocondriali diffuse, ca grassa epatica, comune alle due malattie, è ratterizzate da vacuoli lipidici, pleomoriìsmo, inoltre estesa nella sindrome di Reye e di perdita dei corpi densi, assenza di granuli minore entità, come nel nostro caso, nel e rottura delle cristae 3 IO deficit di OTC lo l7. Essa potrebbe essere in el deficit congenito di OTC, nei pochi rapporto con l'aumento dell'acido orotico il studi ultrastrutturali eseguiti, o non sono quale, nel topo, blocca il rilascio dei trigjis tate evidenziate alterazioni mitocondriali r ceridi epatici e nell'uomo inibisce la sintesi J7 18, o, quando riscontrate esse differivano delle prebeta e beta-lipoproteine 16. nettamente da quelle della sindrome di L'insorgenza tardiva dei ~ ; intomi, in rap Reye 31 porto ad una noxa febbrile, potrebbe anche Il primo dei nostri pazienti non presen far pensare alla variante del deficit conge tava particolari difficoltà diagnos tiche diffe nito di OTC, descritta da Thaler e collo 3~, renziali in quanto l'anamnesi, la sintomato in cui è presente una ridotta affini tà per logia, insorta in epoca neonatale, e le inda l'ornitina ed una inibizione del substrato da gini biochimiche generali, erano indica tive parte del carbamilfosfato. Per mantenere per un errore metabolico congenito Il. a ttivo il ciclo dell'urea, sarebbe quindi ne Nella seconda paziente invece i sintomi cessario un maggior apporto di ornitina. sono comparsi più tardivamente in conco Quando questo venga meno, anche per cause mitanza con un episodio febbrile. Inoltre esogene, si avrebbe una iperammoniemia. non erano noti precedenti anamnestici né Il decorso rapidamente fatale del nostro era possibile rintracciare i genitori per effet caso e l'esiguità del frammento di fegato, tuare indagini familiari. Infine era presente che non ci ha permesso di eseguire studi una grave ipoglicemia. La diagnosi differen cinetici enzimatici, ci impediscono conclu ziale con la sindrome di Reye era quindi da sioni sicure al riguardo. prendersi in considerazione. Tale sindrome Sempre nel secondo caso la presenza di è stata però ritenuta poco probabile per la una grave ipoglicemia senza chetosi potrebpreesistente avversione al cibo, con conse be indirizzare la diagnosi verso la forma guente scarso accrescimento pondo-staturale, sistemica del deficit di carnitina, descritto per i non dosabili livelli epatici di OTC, da vari A.5, di cui un caso è s tato riportato riscontrati a 6 giorni dall'inizio della sinto recentemente da Chapoy e coli. 5. matologia e, soprattutto, per l'assenza di ella nos tra paziente tale diagnosi è stata alterazioni mitocondriali. La degenerazione ritenuta clinicamente poco probabile per 1:1 mancanza d scolare ed e nitina sieri tuttavia ins levata all'ir rapidament\ glucosate. Il tra tlal OTe pu') prima, di grave i.p sistema "'l! state ''-''t:' la d ' derm a - ;: di manten mi. <! tii a quanto pii ualla.mcn porto prc canto a mèolal effi acia, trazione d Il 'iot. I ba terica Le\ in t in\ èc O' I11o niemi; citrico. ~ azotati d ottenen J zione cl elle [el con la r essere a In ed ti cate, tfa fui ad una niemia. inoltre arginin altri di ria1 cesso ( ma di! come è moli 222 Mil1 Ped.,.\ Min. l'l' l

5 Minerva PediatricQ Studi e ricerche Minuva Pediatrica 'mo 11.ìemiche, deficit E red jl a r iet~.tosornica recessiva rninante legata alla X :osornica recessiva.osornica recessiva osomica recessiva babilmente autoso. IDea recessiva lsomica recessiva lsomiche recessive somica recessiva.osciuta somica recessi va omica recessiva due malattie è e di Reye e'di )s tro caso, nel ebbe essere in ~cido orotico il scio ci ei trig1ibisce la sintesi ine 16. tomi, in rapotrebbe anche deficit conge_ aler e coli 3 ~ a affini tà ;el: substra to da ~r mantenere e quindi n c di ornitina. he p er cause oniemia. e del nostro 0 di fegato, eguire studi ono conelu. presenza di tos i potrebla forma, descritto 0 riportato 0si è stata bile per b. Ped., 35, 1983 mancanza del'la caratteristica ipotonia muscolare ed esclusa con il dosaggio della carnitina sicrica, risultata normale. Rimane tuttavia inspicgata la grave ipoglicemia rilevala all'ingresso, peraltro normalizzatasi rapidamenle in seguito ad infusioni salinoglucosatc. Il tratlamento del deficit congenito di OTe può essere distinto in due fasi. -ella prima, di emergenza, occorre correggere la grave iperammoniemia ed i suoi effetti sul sistema nervoso centrale, A tale scopo sono state sperimentate l'exsanguino-trasfusione, la dialisi peritoneale e l'emodialisi 14 Snyderman e coll..j6 hanno rilevato una migliore efficacia d ella dialisi peritoneale rispetto alle exsanguino-trasfusioni. Donn e collo 8 e Wiegand e coli. 4() b anno sostenulo la superiorità dell'emodialisi sulla dialisi p eritoneale, proponendo che, ove possibile, la prima d ebba precedere la seconda. ella seconda fase, la terapia ho lo scopo di man tenere a li velli accettabili l'ammoniemia e di assicurare uno sviluppo psico-fisico quanto più possibile normale. È indica to un trattamento dietetico con restrizione dell'apporto proteico a 1-1,5 g/ kg/die Accanto a ques ta misura terapeutica fondamentale sono stati sperimentati, con scarsa efficacia, altri trattamenti, come la somministrazione di lattulosio e la sterilizzazione dell'intestino p er eliminare la produzione batterica di ammonio 14. Levin e collo 19 e Sunshine e collo 37 hanno invece ottenuto discreti effetti sull'iperammoniemia con la somministrazione di acido citrico. Altri A.22, hanno u sato derivati non awtati di aminoacidi essenziali (chetoacidi) ottenendo transitoriamente una normalizzazione dell'ammoniemia e dell'accrescimento. Nelle femmine questo trattamento, associato con la r estrizione proteica dietetica, sembra essere attualmente quello da preferirsi 12. In en trambi i nostri casi, sono state praticate, senza s uccesso, alcune exsanguinotrasfusioni che solo nel primo hanno portato ad una transitoria diminuzione dell'ammoniemia. Nella seconda paziente sono state inoltre tentate infusioni di citrullina e di arginina, analogamente a quanto fatto da altri A. nella sindrome di Reye, allo scopo di riattivare il ciclo dell'urea 6 IJ L'insuccesso di questi trattamenti confe rma l'estre ma difficoltà di una terapia efficace n ei casi, come i nostri, in cui il deficit enzimatico è molto marcato. Min. Pe d., 35, 1983 S UMMARY P. D'Eufemia, G. Corrado, G. SabeHa, M. Castro, F. Martino, A. Cantani and U. Ruberto: Congenital ornithine-transcarbamylase deficiency. Description of two clinical cases. - Two fa tal cases of congenital ornithine transcarba mylase deficiency occurring in one newborn male and one 6 month old gi ri are described. This metabolic condition is one of the causes of hyperammoniaemia in newborns. The dilli culties of differential diagnosis especially with Rey~s svndrome when onset is late aud the therapeutic possibilities are discussed. K EY \NOROS. - Hyperammonemia - Ornilhine transcarbamylase deficiency Metabolic disease - Urea cycle. [. Min. Pe d.», 35, ( lvlarch) P D ' E uf ei11i 8, G. Corrado. G. Sabctla. ~1. Castro, F. M8rtino, 0\.. Can ta ni, C. Ru bcrtu: (( Ddìcit conge ni to di 0 rnitina -tra nscar b a mi l~1 s i. Dcscrjzionc d i due casi clinici "J - BIBLIOGRAFlA l) Aicardi J., Drebler C.: «Le syndrome de Reye», Arch. Franç. Péd., 33, 847, ) Bachmann C.: «Urea cycle». I n: "Heritable disorders of aminoacid metabolism", ed. by W. L. Nyhan. Jolm Wiky anel Sons, Ncw York, pago 361, ) Brown G. W., Hug G., Lan sky L., Buve K., Sheve A., Ryan M., Brown H., Shubert W. K., Partin J. c., LIoyd-Still J.: «Transiently reduced acti vity of carbamyl phosphate synthelasc and 01' nithine transcarbamylase in liver of children with Reye's syncll'ome». N. E ngi. J. [vled., 294, 861, ) Cathelineau L., Saudubray J. M., Navarro J., Polonovski C.: «Transmission par le chromosome X du gène de structure de l'ornithinecarbamyl-transferase; étude de trois familles )l. A1111ales Genet., 16, 173, ) Chapoy P. R., Angelini C., Brown N. J., StilI J. E., Shung A. L., Cede rbaulu S. D.: «Systemic carnitine eleficien cy. A treatable unherited lipicl storage disease presenting as Reye's syndrome ". N. EngL J. Med, 383, 13~9, léj SO. 6) De Long G. R., Glick T. H., Shanuon D. c.: «Citrulline for Rey('s syndrgme ". I En rrl. J. Med., 290, 1488, ) Dickinson.T. C., Ro senblul11 H., Hamilton P. B.: «lon exchange chromatography of the free aminoacids in the plas m of the newborn infant )l. Pediatrics, 36, 2, ) Donl1 S. M., Swarlz R. D., Thoene J. G.: " Comparison of exchange transfusion, peri toneal elia Iysis and hemodialysis fo r the treatment 01 hyperamluoniemia in an anurie nevvborn in fant )l. J. Pediatr., 95, 67, ) Ertingshausen G., Adlcr H. J.: «A new accele rated fully automated system fur aminoac id analysis by ion-exchange chromatography)l J. Chromat., 44, 620, lo) Gall G. D., Cutz L, Mc Clung J. H., Greenberg L. M.: «Acute livcr di sease and encephalopathy mimicking Reye syndrome. A rc fl ort of three cases». J. Peeliatr., 87, 869,

6 Studi e ricerche Minerva Pediatrica 11) Giardini O., Corrado G., Martinelli M., D'Eufe mia P.: «Rilievi su talune a minoacidopatie neo, natali. Attuali mezzi di diagnosi e relativo trat tamento». Min. Ped., 30, 1943, J2) Glasgow A. M., Kraegel J. H., Schulman J. D.: «Studies oe the cause a nd treatment of hyper ammonemia in females with o rnithine transcat bamy1ase deficie ncy». Pecliatrics, 62, 36, ) Glasgow A. M., Chase H. P.: { Citrulline for Reye's syndrome». N. Engl. J. Med., 291, ) Heiden van der c., Bakker H. D., Desplanque J., Brink M., de Bree P. K., Wadman S. K.: {{ Attempted dietary treatment of a boy with hyperammonemia due to orni thine transeerasc cleficiency». Pediatrics, 128, 261, ) Hug G., Klinc J" Schubert W,: «Livcr ultrastructure: clissimilarity between Reye's syndrome ancl bcritable deeect oe carbamyl phosphalè syntetase of ornithinc transcarbamylase». Pe diatr. Res., 12, 437, ) Kell ey W. N., Green M. L., Fex 1. H., Rosen bloom F, M., Levy R. 1., Seegmillet J. E.: {{ E ffect oe orotie aeid oa purine ancl lipopro tein metabolism in man», Metabolism, 19, 1025, ) La Brecque D. R., Latham P, L., Riely C. A., Tisia Y. E., Klatskin G. R.: ({Liver pathology in inheri ted urea cyele e nzyme deficiency s ta tl'~ eontrastcel with that in Reye syndrome», Gastro enterology, 73, 1230, ) Latham P. S" La Brecque D. R., Kashgarian M" Klatskin G.: «A comparative ultrastructural study of inherited urea ciele enzyme deficieney states anel Reye's synd rome». Gastroenterology, 73, 1230, ) Levin B., Dobbs R. H., Burgess E. A., Palmcr T: «Hyperammonemia. A variant type oe deficiency of liver ornithine transcarbamylase». Arch, Dis. Childh., 44, 162, ) Levine R. L., Kretchmen N.: «Conversion of carbamylphosphate to hydroxyurea. An assay for carbamylphospha te synthe tase». Anai. Bio chem., 42, 324, ) Marbaeh E. P., We ll M. H.: «Rapid enzymatic measurement oe blood lacta te a nd pyruvate». Clin. Chem., 13, 314, ) Mc Reynolds J. W., Ma ntagos S., Brusilow S, Rosenberg L. E.: «Treatmc n t oe complete orni thine transcarbamylase deficiency with nitrogenfree analogues o f essenti al a minoacids». J. Pediatr., 93, ) Miller G. E., Rice J. D. jr.: «De termination of the concentration of ammonia nitrogen in plasma by means oe a simple ion exchange method». Amer. J. Clin. PathoI., 39, 97, ) Na ta le P. J., Tremblay G. C,: «On the availabi. lity oe intramiloehondrial earbamylphosphate Eor the ex tramitochondrial biosynthesis oe pyri midines». Bioehem, Biophys. Res. Commun., 37, 512, ) Pa rvin R" Pande S, Y.: «Mierodetermination o( (-) earnitine aeetyltransferase activity". AnaI. Biochem., 79, 190, ) Reiehard H., Reiehard P,: ({ Determination of ornithine earbamyl transeerase in serum ". J. Lab. Clin. Med" 52, 709, ) Rogers L. E., Poner F.: {( Hereditary orotic acicluria, A urinary screening test ". Ped ia trics, 42, 423, ) Russel A., Levin B., Oberhol ze r V. G" Sinelair L.: ({ Hype rammonemia. A new ins ta nce oe an inborn e nzymatic deeect of the biosynthesis o( urea ". La nce t, II, 699, ) Scott R., Teng G., Goodman S. r., Gree nsher A" Mace J. W.: {{ X linked transmission oe ornithine transcarbamylase deficie ncy ". La ncet, II, 1148, ) Sebastio G., Vajro P" S tria no S" Andria G, : {{ Sindrome iperammoniemica in bambino co" grave compromissione neurologica ", Riv. Itai. Ped., 7, 261, :m Shapiro J, M., SchafIner F., Tallan H, H " Gaull G, E,: {( Mitochonclria l abnormalities oe liver in primary ornithine transcarbamylase cleficiency». Pedia tr. Res., 14, 735, ) Shih V. E.: " Urea evele disorders and other congenital h yperamillònemie syndromes», In: " The metabolic basis oe inherited disease", ed. by J. B. S tanbury, J. B. Wyngaarden and D, S. Fredriekson. Me Graw HiU Book Ine., ew York, 4rd ed, pago 362, ) Short E. M., Conn H. O" Snodgrass P. J., Campbell A. G, M" Rosenberg L. E.: " E videnee for X linked clominant inheritanc of ornithinc transcarbamyli.lsc defieieney», N. Engi. J. Med., 288, 7, 1973, 34) Sinatra F., Yoshida T., Applebaum M. N., H ason W" H oogenraad N. J., Sunshine P.: {( Abnorma lities of earbamyl phosphate syntetase and orni thine transearbamvlase in liver oe pa tients w ith Reye's sy ndr o me»~ Pediatr. Res., 9, 829, ) Snodgrass J. P.. De Long G. R,: " Urea eyele enzyme deficieuces and an increased nitrogen 10ad produeing hyperammonemia in Reye's syn drome ". N. E ngi. J. i\'led" 294, ) Snvderman S, E., Sansaricq C., Phansalka r S. V., Schaeht R. G" Norton P. M,: {{ The therapy of hyperammonemia due LO ornithine transearbamylase deficiency in a male neona te». Pediatrics, 56, 65, ) Sunshine P" Lindenbaum J. E " Levy H. L., Freeman J. M,: {{ Hyperammonemia due lo a deeec t in hepatic ornithine transcarbamylase». Pedia trics, 50, 100, 1972, 38) Tha le r M, M., Hoogenraed N, J., Boswell M.: ({ Reye's syndrome due to a novel prolcin-tole. rance varia nt oe ornithine transcarbamylase dcficiency ". La ncet, II, 438, ) Thaler R. R.: ({ Pathogenesis oe Reye's syndrome: a working hypothesis». Pediatrics, 56, 1081, ) Wiegand c., Thompson T" Boek G, H., Mathis R. K., Kjellstrand C. M., Ma uer S. M,: " The management of liee thrcatening hyperammone m ia: a eomparison of several therapeu tic moda lities». J. Pediatr., 96, 142, ) Yudkoff M., Yang W., Snodgrass P. J., SegaI S,: {( Ornithine transearbamylase dejìeiency in a boy with normal developrnent», J. Pediatr., 96, 441, [lndirì7.zo degli Autori: P. D'Eufemia. G. Corrado F. Martino A. Canlani. U. Ruberto I Clinica Pediatrica Univo. Roma G. Sabelta. M. Castro Ospedale Regionale Speclali.z2ato per la Pediatria ({ Bambino Gesù» Roma] I J Tip. Ed, Mjn crvn luzzo ( 12037)