Malattie metaboliche ed infertilità

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1 IL VALORE DELLA VITA: LA TUTELA DELLA SALUTE RIPRODUTTIVA Malattie metaboliche ed infertilità Rosanna Apa Cattedra di Fisiopatologia della Riproduzione Università Cattolica del S. Cuore - Roma Roma, 27 Settembre 2013

2 MALATTIE METABOLICHE - Alcaptonuria - Gotta - Ipercolesterolemia - Obesità - Amiloidosi - Steatosi - Malattia da accumulo lisosomiale - Emosiderosi - Diabete mellito - Dislipidemia - Emocromatosi - Galattosemia - Fattori di Rischio cardiovascolare

3 OBESITA Le persone di tale costituzione non possono essere prolifiche. Nel caso delle donne, l adipe e la mollezza sono da biasimare. Il ventre è incapace di ricevere il seme, e mestruano di rado e poco. L accesso al ventre è ristretto dal grasso, e non permette l inseminazione Ippocrate di Kos, Dell aere, dell acqua e de luoghi, 425 a.c.

4 q Nel mondo: 1 bilione di grasse 300 milioni di obese (30% in Europa ed USA) incremento di morbidità e mortalità materno-fetale

5 OBESITA WHO definisce: sovrappeso un BMI 25 e obesità un BMI 30. Alan S. et al; Fertil and Steril, May 2012 Normal BMI kg/m² Overweight kg/m² Moderate Obesity 30 34,9 kg/m² Severe obesity 35 39,9 kg/m² Very severe or morbid obesity 40 kg/m² A.H. Balen et al; Human Fertil 2007

6 OBESITA Obesità centrale (viscerale o androide) Obesità periferica (sottocutanea o ginoide) WHR >0.85 nella donna >0.95 nell uomo WHR <0.85 nella donna <0.95 nell uomo aromatizzazione periferica degli androgeni in estrogeni Insulino-resistenza

7 Distribuzione grasso corporeo Ø Distribuzione del grasso corporeo è più importante del peso stesso. Ø Grasso viscerale più metabolicamente attivo e l aumento della circonferenza addominale correla meglio con i rischi metabolici e patologie a lungo termine L aumento del grasso viscerale, rispetto al peso corporeo, è un migliore predittore di insulino-resistenza e sindrome metabolica. A.H. Balen et al; Human Fertil 2007

8 L aumentata incidenza dell obesità nelle donne in particolare in quelle in età fertile - Compromissione metabolica e cardiovascolare - Aumentato rischio di tumore mammario - Aumentato rischio di tumore endometriale - Aumentato rischio di infertilità

9 Donne con BMI> 25 hanno un rischio di infertilità 3 volte maggiore rispetto alle normopeso Ø Ø Ø Ø Aumentata incidenza anovulatorietà cronica Ridotti tassi di impianto e pregnancy rate Aumentata incidenza di aborti Aumentata incidenza di complicanze gestazionali Linne Y, Obes Rev 2004; Maheshwari A, Hum Reprod Update 2007

10 FISIOPATOLOGIA

11 INSULINA Nelle donne obese: - Iperinsulinemia ed insulino-resistenza (correlata con presenza di acidi grassi liberi, leptina e TNFa ) In risposta all insulino-resistenza: - Incremento compensatorio sintesi di insulina - Riduzione SHBG - Iperandrogenemia - Alterazioni del ciclo mestruale e disturbi ovulatori

12 Grado di obesità e alterazioni del ciclo mestruale n Obesità di grado 1 2 (BMI tra 30-35; 36-40) 19% n Obesità di grado 3 e tipo grave (BMI>40) 54% P < 0.01 Castillo-Martinez, Nutrition 2003

13 Inoltre Ø Diversi studi dimostrano che l obesità esercita un effetto negativo sulla qualità e maturazione ovocitaria (Brewer J, 2010) Ø La maggiore incidenza di aborti osservata nelle obese potrebbe essere attribuita alla riduzione della qualità ovocitaria Ø Lo stato di iperestrogenismo relativo nelle pazienti obese può determinare effetti negativi sulla recettività endometriale. Donne obese sottoposte a ICSI o FIVET necessitano di maggiori dosi di gonadotropine a fronte tuttavia di un numero inferiore di ovociti maturi recuperati (metafase II) rispetto alle non obese. (Esinler I, 2008)

14 OBESITA INSULINA PCOS

15 Sindrome dell Ovaio Policistico (PCOS) Ø Disordine endocrino femminile più comune: 7-15 % della popolazione Ø Presentazione clinica fortemente eterogenea Ø Uno degli ambiti più discussi della medicina della riproduzione: principale causa di sterilità anovulatoria 30% del totale (Morin-Papunen, JCEM 2012) Ø Fisiopatologia non ancora completamente compresa: origine multifattoriale e poligenica

16 Sindrome dell ovaio policistico Donne con PCOs 30-50% Donne non PCOs 10-15% Aborto ricorrente 36-82% delle donne con aborto ricorrente sono affette da PCOs

17 CRITERI DIAGNOSTICI DELLA PCOS Consensus Conference Rotterdam tra i seguenti criteri: ü oligoamenorrea ü segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo ü ecostruttura ovaio volume ovarico aumentato 12 o più follicoli di 2-9 mm di diametro disposti prevalentemente sotto la corticale ovarica stroma iperecogeno maggiormente rappresentato

18 INSULINO-RESISTENZA % delle donne con PCOS (Legro et al, JCEM 1998) Harpal et al, Endocrine Reviews 2012

19 Relazione tra insulino-resistenza e BMI in donne con e senza PCOS All aumentare del BMI donne con PCOS, paragonate a controlli sani matchati per BMI, presentano maggior frequenza di insulinoresistenza associata a maggiori anomalie metaboliche. Harpal et al, Endocrine Reviews 2012

20 OBESITA e PCOS Ø Prevalenza 50-70% (incluse sovrappeso) Ø Distribuzione del grasso addominale > periferico Ø Distribuzione del grasso addominale è associata alla sindrome metabolica

21 Aumento degli ANDROGENI - Amenorrea - Oligoamenorrea - anovulatorietà cronica - infertilità Insulina: -Stimola steroidogenesi ovarica -Modula biodisponibilità degli androgeni mediante inibizione della sintesi di SHBG e IGF-BP1 - Iperinsulinemia - Obesità - PCO

22 APPROCCI TERAPEUTICI Ø Ø Ø Ø Riduzione peso corporeo Farmaci insulino-sensibilizzanti Induzione dell ovulazione Chirurgia (PCOS)

23 RIDUZIONE DEL PESO CORPOREO

24 Ø Ø Ø Ø Attività fisica Dieta Farmaci anti-obesità (Orlistat, Sibutramina) Chirurgia bariatrica Saris WH, Obes Rev 2003; Stamets K, Fertil Steril 2004; Moran LJ; JCEM 2003; Padwal RS, Lancet 2007; Kim KK, Int J Obes 2006; Martin LF, Obstet Gynecol 2000

25 RIDUZIONE PESO CORPOREO Trattamento di prima linea in donne obese alla ricerca di una gravidanza Ø Riduzione del peso corporeo anche solo del 5% - Ripristino ciclicità mestruale e dell ovulazione (in donne con o senza PCOS) - Riduzione degli androgeni circolanti, aumento SHBG e dell insulino-sensibilità (Kiddy et al., 1992; Holte et al 1995)

26 INSULINO-SENSIBILIZZANTI Metformina Inositolo

27 Metformina Ø Riduzione livelli di Testosterone Ø Riduzione della secrezione di insulina Ø Aumento del colesterolo HDL Ø Miglioramento ciclicità mestruale Ø Perdita di peso

28 Assunzione di metformina in gravidanza in donne PCOS sembra ridurre la % di aborti spontanei nel I trimestre. Receveing metformin Not receveing metformin 30% 27% 10% 60% 73% Live birth First trimester spontaneous abortion Ongoing > 13 weeks Live birth First trimester spontaneous abortion (Glueck et al., Fertil Steril 2001)

29 Myo-Inositolo in PCOS androgeni grado irsutismo acne insulino sensibilità Ripristino equilibrio ormonale CV rischio Ripristino ovulazione Ripristino attività ovarica Non causa gravidanza multipla

30 CONCLUSIONI

31 OBESITA INSULINA PCOS

32 SGUARDO SULLA SALUTE FUTURA DELLE OBESE e/o PCO IPERINSULINEMICHE v Rischio metabolico v Rischio cardiovascolare

33 La prevalenza della Sindrome metabolica in donne sovrappeso con PCOS è circa 44-47%, circa due volte maggiore delle donne nella popolazione generale Essah et al, J Endocrinol Invest, 2006

34 Nel 2005 l International Diabetes Federation ha stabilito, per porre diagnosi di sindrome metabolica, la presenza di 2 o più dei seguenti criteri: - Glicemia a digiuno >100mg/dl - Ipertensione arteriosa: PA> 130/85mmHg - Ipertrigliceridemia >150mg/dl - Ridotto HDL : 50mg/dl nelle D, 40mg/dl negli U Associati ad una circonferenza vita : - 80cm nelle D e 94cm negli U

35 SINDROME METABOLICA- NON ALCHOLIC FATTY LIVER DISEASE (NAFLD) La sindrome metabolica presenta come manifestazione epatica la NAFLD NAFLD: Hsiao PJ et al. J Gastroenterol Hepatol importante fattore di rischio per lo sviluppo futuro di diabete mellito e marker di aumentato rischio cardiovascolare ampio spettro di alterazioni istologiche: steatosi epatica semplice, s t e a t o s i c o n infiammazione, variabile grado di fibrosi, cirrosi epatica

36 PCOS-SINDROME METABOLICA- NON ALCHOLIC FATTY LIVER DISEASE (NAFLD) Ø Maggiore prevalenza di NAFLD nelle donne con PCOS rispetto ai controlli Cerda et al J Hepatol 2007 Gambarin-Gelwan et al, Clin gastroenterol hepatol 2007 Ø Prevalenza di NAFLD nella PCOS 30-60% Brzozowska et al, J Gastroenterol Hepatol Tan et al, JCEM 2010 Apa et al, Clin Endocr 2011 Ø NAFLD in donne con PCOS associata a valori maggiori di BMI ed HOMA-IR: obesità e insulino-resistenza principali determinanti di NAFLD nella PCOS Ø A parità di BMI le donne con PCOS mostrano una maggiore incidenza di insulino-resistenza rispetto ai controlli Gambarin-Gelwan et al, Clinical gastroenterol and hepatol 2007

37 Facoltà di Medicina e Chirurgia Università Cattolica del Sacro Cuore Roma

38 RISULTATI La terapia con Metformina nelle pazienti PCOS, anche per soli 6 mesi, consente di ottenere numerosi benefici clinici : Ø sul piano ginecologico : regolarizzazione dei cicli spontanei con conseguente ripristino dell ovulazione spontanea; Ø sul piano metabolico: miglioramento della insulino resistenza e aumento dell HDL colesterolo con beneficio sul rischio cardiovascolare; Ø sul piano epatico: miglioramento dei parametri di attività della NAFLD, consentendoci di effettuare una prevenzione secondaria rallentando la possibile progressione della malattia epatica. Apa et al. Clinical Endocrinology 2011

39 SGUARDO SULLA SALUTE FUTURA DELLE OBESE e/o PCO IPERINSULINEMICHE v Rischio metabolico v Rischio cardiovascolare

40 Rischio cardiovascolare nelle donne in età fertile Il minor rischio di CVD nelle donne in età fertile è principalmente attribuito al ruolo protettivo esercitato dagli estrogeni sul sistema cardiovascolare EFFETTI PROTETTIVI Aterosclerosi Danno vascolare Crescita delle cellule endoteliali Proliferazione delle cellule muscolari lisce

41 CONDIZIONI ASSOCIATE AD AUMENTATO RISCHIO CARDIOVASCOLARE NELLE DONNE IN ETA RIPRODUTTIVA Ipertensione arteriosa primitiva e secondaria Diabete tipo I e II Obesità Dislipidemie Steatosi epatica (NAFLD) Fumo Tireopatie Trombofilie congenite e acquisite Patologie autoimmuni (Artrite reumatoide, LES, Psoriasi) Sindrome dell Ovaio Policistico

42 RISCHIO CARDIOVASCOLARE E PCOS FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE: Insulino-resistenza/iperinsulinemia Obesità Dislipidemia Ipertensione Disfunzione endoteliale Flogosi cronica Aumento marker infiammatori Aumento stress ossidativo Difetti dell emostasi: alterazioni della fibrinolisi Iperomocisteinemia

43 PCOS E ALTERAZIONI DEL SISTEMA IMMUNITARIO LINFOCITI T CD4 + CD28 null Insolita sottopopolazione di linfociti T helper con peculiari caratteristiche di aggressività ü Tendenza a lasciare il circolo e ad infiltrare i tessuti ü Capacità citotossiche (perforine) ü Elevato potere pro-infiammatorio (inf-γ, TNF-α, IL-2) (Weyand et al, mechanismas of aging and development 1998) CONDIZIONI PATOLOGICHE ASSOCIATE ALL ESPANSIONE DI TALE SOTTOPOPOLAZIONE Angina instabile Sindromi coronariche acute (Liuzzo et al, Circulation 1999 e 2000;) Forme aggressive di artrite reumatoide (Namekawa et al, Arthritis rheumatoid 1998) Diabete mellito con scarso controllo glicemico (Giubilato et al, Eur Heart J. 2011)

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45 L aumentata frequenza di LINFOCITI T CD4+CD28null in giovani PCO pts come nuovo possibile marker di aumentato rischio cardiovascolare

46 CONDIZIONI ASSOCIATE AD AUMENTATO RISCHIO CARDIOVASCOLARE NELLE DONNE IN ETA RIPRODUTTIVA Ipertensione arteriosa primitiva e secondaria Diabete tipo I e II Obesità Dislipidemie Steatosi epatica (NAFLD) Fumo Tireopatie Trombofilie congenite e acquisite Patologie autoimmuni (Artrite reumatoide, LES, Psoriasi) Sindrome dell Ovaio Policistico

47 o La prevalenza della PCOS nelle donne con psoriasi risulta significativamente maggiore rispetto a controlli matchati per età e BMI 47.05% vs 11.76% odds ratio, 6.66 o Tra le donne affette da psoriasi valori significativamente più elevati degli indici di severità della malattia in pazienti con PCOS rispetto alle pazienti non PCOS odds ratio, 3.5

48 CONCLUSIONI I disturbi metabolici sono associati a severi disordini riproduttivi Un ruolo importante sembra essere svolto dalla presenza di obesità, iperandrogenismo ed iperinsulinemia. Ø Non soltanto disturbo ginecologico ma possibile sindrome sistemica >Individuazione precoce dei fattori di rischio >Prevenzione delle complicanze a lungo termine >Necessità di un inquadramento diagnostico plurispecialistico (dietologico, ginecologico, cardiologico, internistico)

49 GRAZIE!!

50 INSULINO RESISTENZA: CONDIZIONI ASSOCIATE Aterosclerosi PCOS Ipertensione Dislipidemia Diabete II Insulino Resistenza Alterata tolleranza glucidica Obesità centrale Alterazioni epatiche NAFLD Rischio Cardiovascolare PCOS non solo come disordine endocrino-ginecologico ma come condizione patologica con svariate ripercussioni internistiche.

51 Aumentata incidenza nelle obese/pco di disordini metabolici in particolare in quelle in età fertile - Compromissione metabolica stessa e rischio cardiovascolare - Aumentato rischio di tumore mammario - Aumentato rischio di tumore endometriale - Aumentato rischio di infertilità

52 Aumentata incidenza nelle obese/pco di disordini cardiaci in particolare in quelle in età fertile - Compromissione metabolica stessa e rischio cardiovascolare - Aumentato rischio di tumore mammario - Aumentato rischio di tumore endometriale - Aumentato rischio di infertilità

53 - Obesità è fortemente associata alla PCOS - Uno studio statunitense riporta che negli ultimi anni la prevalenza dell obesità in donne con PCOS è incrementata dal 51% al 74% - Uno studio italiano riporta che solo il 14% delle donne con PCOS sono obese. PCOS Obesity Anovulation

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55 Excess body weight worsens certain features of PCOS including hyperandrogenism, menstrual disturbances, infertility, insulin resistance and dyslipidaemia.

56 OBESITA Secondo l OMS BMI (Kg/m 2 ) = peso altezza 2 Sottopeso grave = BMI<15 Sottopeso = BMI compreso tra 15 e18 Normopeso = BMI compreso tra 18 e 24.9 Obesità di I = BMI compreso tra 25 e 29.9 Obesità di II = BMI compreso tra Obesità di III = BMI >40

57 CONCLUSIONI I disturbi metabolici sono associati a severi disordini riproduttivi Un ruolo importante sembra essere svolto dalla presenza di obesità, iperandrogenismo ed iperinsulinemia. Ø Ø Necessità di un inquadramento diagnostico plurispecialistico (dietologico, ginecologico, cardiologico) Non soltanto disturbo ginecologico, ma possibile sindrome sistemica Ø Individuazione precoce dei fattori di rischio Ø Prevenzione delle complicanze a lungo termine

58 PCOS (100 pazienti) 66 PCOS IPERINSULINEMICHE OBESE 63% MAGRE 37% 34 NORMOINSULINEMICHE MAGRE OBESE 56% 44% Fulghesu et al. H.R Christopher J Brewer, et al. Reproduction 2010

59 PCOS-SINDROME METABOLICA- NON ALCHOLIC FATTY LIVER DISEASE (NAFLD) ü Colesterolo HDL ü Ipertrigliceridemia ü Ipertensione ü BMI Importanti fattori responsabili della presenza di NAFLD nella PCOS INSULINO-RESISTENZA dimostrata come unico fattore correlato in modo indipendente alla NAFLD con ruolo chiave nella progressione del danno epatico. Ahima RS, Gastroenterology 2007 Tan et al, JCEM 2010

60 Ø Ipertensione Dahlgren E et al., Fertil Steril 1992; Wild S et al., Clin Endocrinol 2000; Ø Disfunzione endoteliale Paradisi G et al.,circulation 2001; Ø Alterazione dei parametri flussimetrici cardiaci 1999; FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE NELLA PCOS Tiras M.B. et al., Human Reprod Ø Incremento indici di flogosi: PCR citochine infiammatorie (IL-6, IL-18) metalloproteinasi della matrice(mmps-2 and -9) Kelly CC et al., J Clin Endocrinol Metab 2001

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62 Frequenza dei linfociti CD4+CD28null è maggiore nel fenotipo non iperandrogenico (5.7%, range )

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64 In donne iperinsulinemiche con PCOS la terapia combinata con DRSP/EE più metformina potrebbe ridurre il rischio cardiovascolare in queste pazienti

65 RISULTATI o Donne con PCOS mostrano un espansione clonale dei linfociti T CD4+CD28 null di circa 12 volte rispetto ai controlli o Tale espansione si verifica nelle pazienti sia normo che iperinsulinemiche o L analisi uni e multivariata indica lo status di PCOS come unico parametro predittivo dell incremento dei linfociti T CD4+CD28 null

66 POPOLAZIONE DI STUDIO: 60 pazienti con PCOS (30 normoinsulinemiche; 30 iperinsulinemiche) 23 controlli CRITERI DI ESCLUSIONE: Infiammazione acuta e cronica Malattie autoimmuni Neoplasie Storia di patologie cardiovascolari Diabete mellito Altre endocrinopatie

67 SINDROME METABOLICA situazione clinica ad alto rischio cardiovascolare che comprende una serie di fattori di rischio e di sintomi che si manifestano contemporaneamente nell'individuo. stile di vita (peso eccessivo, vita sedentaria) situazioni patologiche preesistenti (obesità, ipercolesterolemia etc)