Tumori non epiteliali dell utero. Angiolo Gadducci

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1 I tumori del corpo dell utero: strategie terapeutiche in evoluzione Tumori non epiteliali dell utero Angiolo Gadducci (Pisa) Torino, 26 febbraio 2010

2 Uterine Sarcoma: Survival by stage Histology LMS ESS CS Stage patients 5-year Survival I % II-IV 50 8% I 23 55% II-IV 42 12% I 82 50% II-IV % From Salazar and Dunne, 1980

3 Prognostic relevance of histology in uterine sarcoma Authors Salazar 1980 Not Wheelock 1985 Not George 1986 Not Kahanpaa 1986 Not Covens 1987 Not Echt 1990 Not Malmstrom 1992 Not Olah 1992 Yes Wolfson 1994 Not CTF 2000 Yes Prognostic relevance

4 Variables predictive of survival by Cox proportional hazard model (423 pts) RR (95% CI) p value Stage (I, II, III, IV) 4.89 ( ) < Grade (G 1,G 2, G 3 ) 3.02 ( ) < Age (continous) 1.81 ( ) < Histology (CS, LMS) 1.45 ( ) 0.03 From Olah, 1992

5 Variables predictive of survival by Cox proportional hazard model (249 pts) Variable Wald χ 2 Risk Ratio 95% Confidence p value Limits Stage I reference II III IV Mitotic count (mitoses per 10 HPF) <10 reference > Histologic type LMS reference LG-ESS HG-ESS CS Gadducci for CTF 2000

6 Characteristics of CS Dominant role of the epithelial component Relatively high incidence of lymph node involvement Sensitivity to CDDP-based CT Better clinical outcome compared with LMS

7 Surgery in uterine sarcoma Hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy is the gold standard for tumors limited to the uterine corpus Ovaries could be preserved in young patients with LMS

8 Stage I-II LMS recurrence by ovarian surgery Surgery pts recurrence rate TAH + BSO % TAH + MSO % TAH + BSO 21 33% TAH + MSO 21 24% TAH + BSO 25* 57% TAH + MSO 25* 58% from Berchuck, y DFS from CTF, 1996 *matched by stage, grade and age from Giuntoli, 2003

9 Surgery in uterine sarcoma Comprehensive surgical staging (peritoneal cytology and biopsies, omentectomy, pelvic and para-aortic lymph node dissection) and, when appropriate, tumor debulking is warranted in CS In others histologic subtypes, lymphadenectomy should be performed only in pts with enlarged nodes discovered at the time of the surgical procedure

10 Adjuvant RT in uterine sarcomas Authors Decrease in local failure Improvement in survival Salazar 1980 yes not George 1986 yes not Kahanpaa 1986 yes not Nielsen 1989 yes not Echt 1990 yes not Ali 1993 yes not Tinkler 1993 not not Manchul* 1994 yes yes CTF 1996 yes not Chi 1997 yes not Gerszten* 1998 yes yes Ferrer 1999 yes yes Yamada* 2000 yes not Demiaud-Alexandre 2001 yes not Soumarova 2002 yes yes Weitmann** 2002 yes not Giuntoli 2003 yes not *CS;**ESS

11 Recurrent disease in pts with stage I-II uterine sarcomas Histology Patients Recurrence Median time Sites of recurrence to recurrence P D P+D LMS (39%) 18 mos (14%) (66%) (20%) LG-ESS 20 5 (25%) 36 mos HG-ESS (55%) 5 mos (27%) (36%) (36%) CS (41%) 8 mos (37%) (41%) (22%) (40%) (29%) (49%) (28%) Gadducci for CTF, 1997

12 Phase III randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic RT in uterine sarcomas stages I and II: An EORTC-CGCG study Totally resected stage I/II high-grade uterine sarcoma RANDOM Adjuvant pelvic RT versus Observation from Reed 2008

13 Phase III randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic RT in uterine sarcomas stages I and II: An EORTC-CGCG study DFS by treatment OS by treatment Log-rank: p= Log-rank: p= from Reed 2008

14 Phase III randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic RT in uterine sarcomas stages I and II: An EORTC-CGCG study Sites of recurrence CS (n. 91) LMS (n.99) RT (n = 46) control (n = 45) RT (n = 50) control (n = 49) ny local recurrence 11 (24%) 21 (47%) 10 (20%) 12 (24%) ny distant metastases 16 (35%) 13 (29%) 27 (54%) 16 (33%) from Reed 2008

15 DOX and IFO in uterine sarcomas: Data from GOG trials DOX 60 mg/m 2 pts RR (%) LMS* CS* IFO (+ MESNA) 1.5 g/m 2 daily x 5 CS** LMS** ESS** (*from Omura 1983; **from Sutton 1989,1992 and 1996)

16 Phase I study of high-dose IFO + DOX in advanced sarcomas. Swiss Group Clinical Research Enrolled patients : 33 (11 with gynecologic sarcoma) Evaluable patients: 31 DOX mg/m 2 (divided in 2-3 days) + IFO g/m 2 (continous infusion over 5 days) + G-CSF CR 13% PR 42% 3-year survival 25% DOX 90 mg/m 2 + IFO 10 g/m 2 + G-CSF is manageable and should be tested in phase II trials From Leyvraz, 1998

17 New drugs tested in advanced or recurrent uterine LMS Drugs dose and schedule pts RR Doxil 50 mg/m 2 every 4 weeks 32* 5 (16%) Sutton 2005 Gemcitabine 1000 mg/m 2 d 1,8, 15 42** 9 (20.5%) every 4 weeks Look 2004 Gemcitabine 900 mg/m 2 d 1,8 + docetaxel 100 mg/m 2 d 8 every 3 weeks 42* 15 (36%) Hensley 2008 Gemcitabine 900 mg/m 2 d 1,8 + docetaxel 100 mg/m 2 d 8 every 3 weeks 48** 13 (27%) Hensley 2008 *chemonaive pts; **prechemotreated pts

18 Phase II study of adjuvant gemcitabine + docetaxel for completely resected stage I-IV high grade uterine LMS Study population: 25 pts with completely resected stage I-IV LMS Adjuvant CT: Gemcitabine 900 mg/m 2 d 1, 8 + Docetaxel 75 mg/m 2 d 8 (+ GCSF or pegfilgrastim) every 3 weeks x 4 cycles 23 evaluable pts G3 toxicities: neutropenia, 8.7%; febrile neutropenia, 8.7%; anemia 8.7%; thrombocytopenia, 4.3%; diarrhea, 4.3%; hyperglycemia, 8.7%; pulmonary 8.7% With median follow-up of 49 months Among all pts: 2-year PFS: 45%, median OS not yet reached. Among the 18 pts in stage I-II: 2-y PFS: 59%, median OS not yet reached Gemcitabine/docetaxel yielded 2-y PFS superior to historical rates Hensley 2009

19 Combination regimens with CDDP+DOX+ IFO in advanced CS authors pts RR (%) CR (%) Seltzer (83) 3 (50) Moore (60) 6 (40) Grosh (33) 0 Wheelock (33) 1 (33) Jansen (83) 2 (33) Melviya (72) 6 (54) Andersen (100) 4 (76) Peters (62) 5 (62) Plaxe (40) 1 (20) Baker (36) 3 (27) CTF (65) 6 (35) Van Rijswijk * 18 (56) 11 (34) *Gynecological CS (59) 48 (37)

20 GOG randomized trial Optimally debulked stage I,II III, or IV CS RANDOM Whole abdominal RT versus IFO + CDDP 1.5 g/m 2 d mg/m 2 d 1-4 x 3 cycles

21 Randomised GOG trial in pts with stage I-IV MMT after optimal surgical debulking WAI versus IFO + CDDP 1.5 g/m 2 d mg/m 2 d 1-4 x 3 cycles 206 pts with RD< 1 cm and no extra-abdominal disease pts 5-y recurrence rate HR for CT (95% CI) CT % ( ) WAI % Wolfson, 2007

22 Randomised GOG trial in pts with stage I-IV MMT after optimal surgical debulking WAI versus IFO + CDDP 1.5 g/m 2 d mg/m 2 d 1-4 x 3 cycles 206 pts with RD< 1 cm and no extra-abdominal disease pts 5-y death rate HR for CT (95% CI) CT % ( ) WAI % Wolfson, 2007

23 Phase III study of IFO + TAX in advanced uterine CS: a GOG study Study population: 179 pts with stage III-IV, persistent or recurrent uterine CS CT RR PFS OS sensory months neuropathy IFO 2 g/m 2 d % % IFO 1.6 g/m 2 d % % + TAX 135 mg/m 2 d 1 P value < Homesley, 2007

24 Phase III study of IFO + TAX in advanced uterine CS: a GOG study IFO + TAX HR for progression % CI, , p= 0.03 HR for death % CI, , p= 0.03 Homesley, 2007

25 Phase II trials in advanced/recurrent CS pts RR TAX (175 mg/m 2 ) + CBDCA AUC % Toyoshima 2004 TAX /Docetaxel + CBDCA/CDDP 38 63% Leiser 2007 TAX (175 mg/m 2 ) + CBDCA AUC % Powell 2009

26 Chemotherapy in advanced/recurrent CS The GOG is currently conducting a randomised phase III trial (GOG 209), comparing DOX + TAX + CDDP vs TAX + CBDCA in endometrial cancer. Similarly, a randomized trial evaluating the efficacy and toxicity of CBDCA+ TAX vs CDDP + IFO in advanced or recurrent uterine CS is warranted

27 LG-ESS: Hormonal sensitive tumors Anecdotal response of LG-ESS to Gn-RH analogues (Scribner 1998; Mesia 2000; Burke 2004) and to letrozole (Maluf 2001, Pink 2006, Brechot 2007) High recurrence rate of LG-ESS pts placed on ERT following TAH + BSO (Schwartz 2002, Lo 2005, Pink 2006)

28 LG-ESS: Hormonal sensitive tumors High incidence of recurrence of LG-ESS when the ovaries are left in place in premenopausal women ER and PR expression in LG-ESS Advanced LG-ESS will regress with progestin: several small series in literature

29 Conclusions Little evidence in the literature supporting the use of adjuvant CT in any gynaecological sarcomas except CS Uterine sarcomas have a high tendency to distant recurrences, and recent data on adjuvant CT in STSs are promising Uterine sarcoma pts should be treated within randomised trials (difficult to be conducted because of their rarity) As for the drugs to be used, IFO + DOX obtained similar RR in advanced gynaecological sarcomas and in STSs of other sites Gemcitabine + taxotere: good results in LMS CDDP-based CT is effective in CS

30 Classificazione FIGO 2008: LMS Stadio I: tumore limitato all utero Ia: < 5 cm Ib: > 5 cm Stadio II: il tumore si estende oltre la pelvi IIa: c è interessamento degli annessi IIb: estensione ai tessuti pelvici extrauterini Stadio III: il tumore invade i tessuti addominali IIIa: interessa una sola sede IIIb: coinvolgimento di più sedi IIIc: linfonodi pelvici e/o paraortici positivi Stadio IVa: invasione della mucosa vescicale o rettale IV b: metastasi a distanza

31 Leiomiosarcoma (LMS): indicazioni terapeutiche A) L isterectomia totale (ITA) è il trattamento standard nel I stadio. In età perimenopausale/menopausale è raccomandata anche l annessiectomia bilaterale (SOB) C) Interventi conservativi (miomectomia) solo in centri con expertise, in donne giovani nullipare desiderose di prole, se il tumore ha dimensioni < 5 cm (stadio IA). B) ITA-SOB è il trattamento standard nel II stadio B) Nel I-II stadio I-II : può essere proposta CT adiuvante con regimi contenenti DOX + IFO o gemcitabina + taxotere.

32 Stadio I: Classificazione FIGO 2008: sarcoma stroma endometriale e adenosarcoma Ia: Ib: Ic: Stadio II: tumore limitato all utero limitato all endometrio/endocervice (no invasione miometriale) invade meno di metà del miometrio invade più di metà miometrio il tumore si estende oltre la pelvi IIa: interessamento degli annessi IIb: estensione ai tessuti pelvici extrauterini Stadio III: il tumore invade i tessuti addominali IIIa: interessa una sola sede IIIb: coinvolgimento di più sedi IIIc: linfonodi pelvici e/o paraortici positivi Stadio IVa: invasione della mucosa vescicale o rettale IV b: metastasi a distanza

33 Sarcoma dello stroma endometriale (SSE): Indicazioni terapeutiche A) ITA-SOB è il trattamento standard nel I stadio. C) Interventi conservativi (miomectomia) solo in centri con expertise, in donne giovani nullipare desiderose di prole adeguatamente informate. C) Ormonoterapia adiuvante, selezionata in base all assetto recettoriale, può essere proposta nel I-II stadio C) RT precauzionale può essere proposta su base individualizzata nel I-II stadio

34 Sarcoma dello stroma endometriale (SSE): Indicazioni terapeutiche B) Stadio III con malattia resecabile: è raccomandata chirurgia completa (ITA-SOB, chirurgia citoriduttiva, ed eventualemente linfadenectomia pelvica e lombo-aortica) seguita da ormonoterapia C) Stadio III con malattia completamente recata: CT con DOX + IFO è proponibile in casi accuratamente selezionati (elevato indice mitotico, RE-, RP-). RT in casi selezionati in relazione alla presenza di fattori di rischio. B) Stadio avanzato non resecabile: Ormonoterapia è il trattamento primario. CT con DOX + IFO riservata a tumori non ormonoresponsivi. RT va proposta sulla base della sintomatologia.

35 Sarcoma endometriale indifferenziato: indicazioni terapeutiche A) ITA-SOB è il trattamento standard nello stadio I- II. B) CT adiuvante con DOX + IFO e generalmente offerta in stadio I-II. C) RT adiuvante può essere proposta su base individualizzata in stadio I- II. B) CT è il trattamento standard nella malattia localmente avanzata. RT va tenuta in considerazione sulla base della sintomatologia.

36 Classificazione FIGO 2008: carcinosarcoma Stadio Ia: limitato all endometrio o infiltrazione miometriale < 50% Stadio II: Ib: infiltrazione miometriale > 50% invasione dello stroma cervicale^ Stadio IIIa: invasione della sierosa del corpo uterino e/o gli annessi* IIIb: invasione vaginale o parametriale IIIc 1 : linfonodi pelvici positivi IIIc 2 : linfonodi paraortici positivi con o senza linfonodi pelvici positivi Stadio IVa: invasione della mucosa vescicale e/o rettale IV b: metastasi a distanza (incluse le metastasi intraddominali e/o ai linfonodi inguinali) ^l interessamento ghiandolare endocervicale da solo deve essere considerato come stadio I e non come stadio II *la citologia peritoneale positiva deve essere riportata separatamente ma non modifica lo stadio

37 Carcinosarcoma (CS): indicazioni terapeutiche A) ITA-SOB con stadiazione chirurgica è il trattamento standard nel I-II stadio. B) Nel I-II stadio I-II : può essere proposta CT adiuvante con regimi contenenti CDDP + IFO + DOX o CBDCA + TAX. C) RT precauzionale può essere proposta su base individualizzata nel I-II stadio