Valutazione economica di erlotinib, docetaxel e pemetrexed nel trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule

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1 PharmacoEconomics - Italian Research Articles 2007; 9 (2): /07/ /$44.95/ Adis Data Information BV. Tutti i diritti riservati. Valutazione economica di erlotinib, docetaxel e pemetrexed nel trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule S. Capri, 1 A. Morabito, 2 G. Carillio, 3 F. Grossi, 4 R. Longo, 5 G. Cerea, 6 F. Rossetti 7 1 Istituto di Economia, Università Carlo Cattaneo-LIUC, Castellanza, Varese 2 Unità Sperimentazioni Cliniche, Istituto Nazionale Tumori, Napoli 3 Dipartimento di Oncologia Medica, Humanitas Centro Catanese di Oncologia, Catania 4 Oncologia Medica A, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova 5 Divisione di Oncologia Medica, Azienda Complesso Ospedaliero di alta specializzazione e rilevanza nazionale, San Filippo Neri, Roma 6 S. C. Divisione Oncologia Falck, Ospedale Niguarda Ca Granda, Milano 7 Health Economics, Roche S.p.A., Milano Summary Economic evaluation of erlotinib, docetaxel and pemetrexed as second line therapy in non-small cell lung cancer Objective: The purpose of this study was to compare the costs of the drugs, drug administration and managing of adverse events (AEs) using erlotinib, docetaxel and pemetrexed as second line therapy in non-small cell lung cancer, in the Italian hospital setting. Methods: Since a clinical study comparing the three therapies is not available, the major clinical findings from randomized trials of each drug were used showing that all three chemotherapies have comparable efficacy results. Therefore a cost-minimization analysis was performed. Costs from the hospital perspective were calculated according to Italian clinical practice. Consumption of each chemotherapy was based on respective clinical trials, while to estimate the resources used in the AEs and for the drug administration a Delphi panel of experts was structured. In order to allow a comparison between an oral daily therapy (erlotinib) and infusion therapies administered every 21 days (docetaxel and pemetrexed), costs were computed on a monthly base. Results: The total per-patient cost for erlotinib was 1,669, for docetaxel 2,569 and for pemetrexed 3,324 for one month therapy from the hospital perspective. Costs of AEs represent 8%, 18%, and 3% of the total costs for erlotinib, docetaxel, and pemetrexed, respectively. Sensitivity analysis showed that no reasonable changes in the quantity and cost of services reduced the savings associated with erlotinib by more than 33%. Conclusions: A cost-minimization analysis was performed to assess the costs of three second line chemotherapies in non-small cell lung cancer. The less costly alternative was erlotinib, which could produce savings between 40% and 50% of total hospital costs in Italy.

2 114 Capri et al. Introduzione Terapie infusionali e orali nel carcinoma polmonare non a piccole cellule Il carcinoma polmonare è una delle neoplasie maligne più diffuse e una delle principali cause di morte nel mondo e in Italia, causando oltre il 30% e il 25% di tutti i decessi per tumore rispettivamente tra uomini e donne. [1,2] Complessivamente, in Italia, più di decessi annui sono causati dal carcinoma polmonare. Dal punto di vista istologico, il carcinoma polmonare è riconducibile a quattro principali istotipi: il carcinoma squamoso o epidermoide, l adenocarcinoma (con la variante del carcinoma bronchiolo-alveolare), il carcinoma indifferenziato a gran di cellule e il carcinoma a piccole cellule o microcitoma. In base alle caratteristiche cliniche e alle scelte terapeutiche comuni, si attua frequentemente una più semplice suddivisione in carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC), in cui rientrano i primi tre istotipi sopra elencati, e carcinoma polmonare a piccole cellule (small cell lung cancer, SCLC). Quest ultimo è in diminuzione e rappresenta il 15-20% circa di tutte le neoplasie polmonari, mentre, tra i NSCLC, l adenocarcinoma è in aumento, specialmente tra le donne e nei soggetti al di sotto di anni (età media di comparsa della malattia). Considerata la particolare aggressività e la diagnosi formulata spesso in fase avanzata, a causa della sintomatologia iniziale frequentemente aspecifica e dell assenza di un esame affidabile per lo screening, la maggior parte dei pazienti si presenta con un tumore polmonare in stadio avanzato, non guaribile, e quindi candidabile a una terapia palliativa, la quale ha l obiettivo di ritardare la progressione e la diffusione ulteriore del tumore e di migliorare la qualità di vita del paziente. Attualmente lo standard di trattamento del NSCLC in stadio avanzato è rappresentato da regimi chemioterapici di terza generazione (contenenti cisplatino o carboplatino in combinazione con gemcitabina, vinorelbina o taxani), somministrati per 4-6 cicli in pazienti con un buon Performance Status (PS) e generalmente con meno di 70 anni. Tale decisione si basa sui risultati di studi randomizzati che hanno dimostrato che una doppietta di farmaci è più vantaggiosa rispetto a una monoterapia, in termini sia di sopravvivenza a 1 anno sia di risposta terapeutica. [3,4] Tale associazione chemioterapica, tuttavia, è caratterizzata da una tossicità sistemica che ne limita l utilizzo. Inoltre, in termini di efficacia, questo approccio sembra avere raggiunto un plateau e la necessità di nuove strategie terapeutiche è sempre più diffusa. Come conseguenza del miglioramento dei tassi di sopravvivenza a 1 anno ottenuto con la chemioterapia di prima linea, è aumentato il bisogno di un trattamento di seconda linea per quei pazienti che presentano una successiva progressione del tumore. Attualmente la terapia di seconda linea del NSCLC in stadio avanzato prevede l impiego di docetaxel o pemetrexed, farmaci chemioterapici, o di erlotinib, farmaco biologico per via orale. Valutazione economica Il trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule è particolarmente costoso, [5] anche per l accresciuta disponibilità di nuovi farmaci che possono aggiungersi a due o più regimi chemioterapici. Il dibattito sulla sostenibilità dei costi delle nuove generazioni di farmaci chemioterapici antitumorali per i sistemi sanitari può trovare in Italia un utile contributo mediante l individuazione di terapie che, tra quelle disponibili, possano comportare un costo inferiore con la stessa efficacia per i pazienti, primo passo verso la razionalizzazione della spesa. L obiettivo del presente studio è stato quello di stimare e confrontare i costi derivanti dall impiego di una terapia orale a base di erlotinib con due terapie infusionali, a base rispettivamente di docetaxel e pemetrexed, nel trattamento di seconda linea di pazienti affetti da NSCLC. Dal momento che le terapie considerate hanno mostrato indirettamente un efficacia sovrapponibile, è stata condotta un analisi di minimizzazione dei costi, [6,7] nella quale sono stati confrontati i costi medi mensili per la gestione di un paziente.

3 Valutazione economica nel trattamento del NSCLC 115 Materiali e metodi Poiché non esiste uno studio di confronto diretto tra le terapie farmacologiche in esame, è stato effettuato un confronto indiretto sulla base dei risultati di efficacia riportati nei rispettivi studi clinici. Docetaxel è il primo agente citotossico ad avere ottenuto l indicazione in seconda linea e la sua efficacia è stata confermata in due trials multicentrici di fase III. Nello studio di Fossella et al., [8] pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, trattati in precedenza con uno o più regimi a base di platino, sono stati randomizzati al trattamento con 100 o 75 mg/m 2 di docetaxel ogni 3 settimane oppure con una terapia a base di vinorelbina o ifosfamide. Nei bracci di trattamento con docetaxel i tassi di risposta (response rate, RR) sono risultati significativamente superiori a quelli osservati nel gruppo trattato con vinorelbina o ifosfamide e il braccio con il dosaggio più basso di docetaxel ha ottenuto un vantaggio significativo sulla sopravvivenza a 1 anno rispetto agli altri due. Nello studio di Shepherd et al., [9] i pazienti affetti da NSCLC e trattati in precedenza con regimi a base di platino, escludendo quelli pretrattati con taxani, sono stati randomizzati al trattamento con docetaxel o con la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC). Il dosaggio iniziale di docetaxel di 100 mg/m 2 è stato ridotto a 75 mg/m 2 a causa dell elevata incidenza di decessi per tossicità. Con tale dose, anche se il tasso di risposta, misurato secondo i criteri standard WHO, non ha superato il 7,1%, la sopravvivenza mediana è risultata pari a 7,5 mesi rispetto ai 4,6 mesi ottenuti con la migliore terapia di supporto. Il tasso di sopravvivenza a 1 anno è stato del 37% nei pazienti trattati con 75 mg/m 2 di docetaxel e del 19% in quelli che hanno ricevuto la migliore terapia di supporto. Docetaxel è caratterizzato da una notevole tossicità: l effetto collaterale più importante è la mielotossicità con pancitopenia in 8-11 a giornata dopo il trattamento, di solito reversibile in giorni. Il trattamento con questo farmaco deve essere pertanto sempre preceduto da un controllo dell emocromo completo e necessita di un intensa terapia di supporto. Pemetrexed è un antifolato multibersaglio, di - sponibile in Italia dal maggio 2005, dopo essere stato registrato sulla base di uno studio di fase III, [10] che aveva confrontato l efficacia e la tossicità di pemetrexed, associato a un integrazione vitaminica, e di docetaxel (75 mg/m 2 ) in 571 pazienti con NSCLC avanzato già pretrattati con chemioterapia. La maggior parte dei pazienti aveva un buon PS al basale (88% con PS 0-1), un dato atipico per i pazienti con NSCLC avanzato. Pemetrexed si è dimostrato non inferiore a docetaxel in termini di efficacia: i tassi di risposta, valutati utilizzando i criteri del Southwest Oncology Group, sono risultati pari a 9,1% e 8,8% rispettivamente per pemetrexed e docetaxel, con un tasso di sopravvivenza a 1 anno del 29,7% per entrambi i trattamenti e un tempo mediano di sopravvivenza pari a 8,3 vs 7,9 mesi. Il profilo di sicurezza di pemetrexed è risultato migliore di quello di docetaxel: i pazienti trattati con docetaxel sono stati più frequentemente soggetti a neutropenia e a infezioni a questa associate rispetto ai pazienti in terapia con pemetrexed. Il farmaco, tuttavia, richiede un integrazione con acido folico, vitamina B 12 e corticosteroidi allo scopo di ridurne la tossicità. Erlotinib è una piccola molecola che inibisce reversibilmente, con elevata potenza e specificità, la tirosin-chinasi associata al recettore dell epidermal growth factor (EGFR). Agendo mediante meccanismi tumore-specifici, erlotinib è in grado di causare un danno significativamente minore ai tessuti normali, determinando pertanto una minore tossicità. Il farmaco è disponibile in Italia da fine luglio 2006 ed è stato registrato sulla base di uno studio randomizzato di fase III, [11] che ha coinvolto 731 pazienti e in cui si è condotto un confronto tra erlotinib e placebo per il trattamento di pazienti affetti da NSCLC in fase avanzata dopo fallimento della chemioterapia di prima o seconda linea. Dai risultati dello studio è emerso che il trattamento con erlotinib era stato in grado di prolungare la sopravvivenza mediana (6,7 mesi vs 4,7 mesi con il placebo). Il tasso di risposta con erlotinib, misurata utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), era pari all 8,9%, mentre il tasso di sopravvivenza a 1 anno era del 31,2% rispetto al 21,5% del placebo.

4 116 Capri et al. Erlotinib è ben tollerato e gli effetti collaterali più comuni sono il rash cutaneo e la diarrea, di grado lieve o moderato e quindi gestibili nella maggior parte dei casi senza interrompere il trattamento. La terapia con erlotinib prevede l assunzione per via orale, una volta al giorno, e quindi rende la gestione del paziente con tumore del polmone più semplice, riducendo in modo significativo la necessità di ricoveri e aumentando il tempo trascorso in famiglia. Come emerge dalla Tabella I, nella quale vengono riportate le caratteristiche dei pazienti arruolati negli studi, la popolazione considerata è simile per quanto riguarda l età e il genere, ma presenta differenze relativamente al PS dei pazienti arruolati e al numero di precedenti regimi terapeutici ricevuti. In particolare, lo studio relativo a erlotinib ha arruolato una popolazione con un PS peggiore (PS 2) e con un numero maggiore di regimi terapeutici ricevuti in precedenza (il 50% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza più di due regimi chemioterapici). Per tale motivo, per uniformare le popolazioni arruolate nei differenti studi clinici, i risultati di efficacia ottenuti con erlotinib sono stati valutati in un ulteriore analisi, condotta sui soggetti con PS migliore (0 e 1) e quindi più simili alla popolazione arruolata negli studi di docetaxel e pemetrexed. Come riportato nella Tabella I, nei pazienti con PS 0-1 i risultati di erlotinib, espressi in termini di sopravvivenza complessiva, sono sovrapponibili a quelli ottenuti nella sottopopolazione con PS 0-1 in trattamento con docetaxel o pemetrexed. Infatti, i valori di sopravvivenza mediana ottenuti con le terapie infusionali rientrano nell intervallo di confidenza del risultato ottenuto con erlotinib (8,3 mesi per erlotinib, intervallo di confidenza: 7,1-10,6 vs rispettivamente 9,1 e 9,4 per docetaxel e pemetrexed). [12] Tabella I. Confronto tra gli studi clinici di erlotinib, docetaxel e pemetrexed nel trattamento di seconda linea del NSCLC Erlotinib vs BSC [11] Docetaxel Docetaxel (75 mg/m 2 ) Pemetrexed vs docetaxel (75 mg/m 2 ) vs vinorelbina (75 mg/m 2 ) [10] vs BSC [9] o ifosfamide [8] Erlotinib BSC Docetaxel BSC Docetaxel V/I Pemetrexed Docetaxel n = 488 n = 243 n = 55 n = 100 n = 125 n = 123 n = 283 n = 288 % uomini/donne 65/35 66/34 64/36 65/35 66/34 65/35 69/31 75/25 Età mediana (range) NA NA % PS ECOG % precedenti regimi % RR 8,9* 0,9* 7,1* _ 6,7 0,8 9,1 8,8 (IC 95%) 6,4-12,0 0,1-3,4 NA 3,1-13,1 0,0-5,3 NA NA PFS o TTP, mediana (PFS) 9,7 (PFS) 8,0 (TTP) 12,3 (TTP) 6,7 (TTP) 8,5 (TTP) 7,9 (PFS) 12,6 (PFS) 12,6 (settimane)[ic 95%] 8,4-12,4 7,9-8,1 9,0-18,3 NA 6,7-11,0 6,9-11,0 NA NA Sopravvivenza mediana 6,7 4,7 7,5 4,6 5,7 5,6 8,3 7,9 (mesi) [IC 95%] 5,5-7,8 4,1-6,3 5,5-12,8 3,7-6,0 5,1-7,1 4,4-7,9 NA NA % sopravvivenza 31,2 21, ,7 29,7 a 1 anno Sopravvivenza mediana 8,3 6,8 NA NA NA NA 9,4 9,1 relativa ai pazienti con 7,1-10,6 5,3-7,8 NA NA PS 0/1 (mesi) [IC 95%] BSC = migliore terapia di supporto; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; I = ifosfamide; NA = non valutato; NSCLC = carcinoma polmonare non a piccole cellule; PFS = sopravvivenza libera da malattia; RR = tasso di risposta; TTP = tempo alla progressione; V = vinorelbina. *In pazienti con malattia misurabile.

5 Valutazione economica nel trattamento del NSCLC 117 Inoltre, anche confrontando le percentuali di sopravvivenza a 1 anno relative all intera popolazione, è possibile osservare come i risultati dei diversi studi siano sostanzialmente sovrapponibili, con l eccezione dello studio docetaxel vs BSC, nel quale, tuttavia, l efficacia di docetaxel è stata studiata su un campione molto ristretto di pazienti. Sulla base di quanto premesso, assumendo pertanto un efficacia confrontabile tra le terapie in esame, si è condotta un analisi di minimizzazione dei costi, prendendo in considerazione le diverse tipologie di costo associate ai trattamenti in oggetto. In particolare, per ogni terapia sono stati considerati i costi sanitari diretti sostenuti per la gestione di un paziente sulla base di 126 giorni di trattamento [durata media di trattamento con erlotinib nello studio clinico registrativo (data on file)], corrispondenti, per le terapie infusionali, a sei cicli di 21 giorni. I costi ottenuti sono poi stati espressi, per comodità espositiva, in termini di costi medi per paziente per mese di terapia (30 giorni). La scelta del mese come periodo di riferimento, infatti, consente di uniformare la differente durata delle terapie confrontate (per docetaxel e pemetrexed un ciclo dura 21 giorni, mentre per erlotinib, trattandosi di una terapia orale giornaliera, è più comodo riferirsi a 30 giorni). La valutazione economica è stata condotta nella prospettiva ospedaliera. Risorse consumate e costi unitari Le risorse sanitarie considerate nell analisi riguardano la somministrazione della terapia farmacologica per il tumore polmonare, la premedicazione effettuata per preparare il paziente al trattamento, la terapia farmacologica stessa, il monitoraggio del paziente, comprensivo della somministrazione di terapie di supporto, e la gestione degli eventi avversi attribuibili alle terapie considerate. Tali risorse sono poi state valorizzate in termini monetari. Terapia farmacologica (erlotinib, docetaxel e pemetrexed) Il consumo delle terapie farmacologiche è stato valorizzato sulla base del prezzo massimo di cessione ospedaliera (prezzo ex-factory IVA esclusa) comprensivo di eventuali sconti di legge alle strutture pubbliche del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), tenendo conto della posologia utilizzata nei rispettivi studi registrativi (Tabella II). In particolare, il costo per compressa di erlotinib è stato calcolato sulla base della confezione di 30 compresse da 150 mg. Per quanto riguarda docetaxel, è stato calcolato un costo per mg medio tra la fiala da 20 mg e quella da 80 mg, mentre il costo per mg di pemetrexed è stato ricavato dal prezzo dell unica confezione in commercio (1 fiala da 500 mg). Somministrazione Per quanto riguarda le chemioterapie sistemiche, la valorizzazione dei costi di somministrazione (infermiere, materiali di consumo e apparecchiature durevoli) è stata effettuata prendendo come riferimento uno studio recentemente pubblicato (Tabella II). [13] Le componenti costo dell infermiere e costo delle apparecchiature durevoli sono state calcolate in base all effettivo tempo di infusione di docetaxel (60 minuti) e pemetrexed (10 minuti). Il trattamento con erlotinib, essendo una terapia orale che può Tabella II. Terapia farmacologica e somministrazione: risorse consumate per paziente e costi unitari Risorse consumate Erlotinib Docetaxel Pemetrexed Terapia farmacologica Posologia 1 cpr da 150 mg/die 75 mg/m 2 ogni 21 giorni 500 mg/m 2 ogni 21 giorni Costo per cpr o per mg 47,35 6,18 2,17 Somministrazione Costo dell infermiere 19,20 3,20 Costo dei materiali di consumo* 11,60 11,60 Costo delle apparecchiature durevoli 0,10 0,02 Valori ottenuti rapportando i costi pubblicati al tempo di infusione raccomandato per docetaxel (60 minuti) e pemetrexed (10 minuti). * Media dei valori pubblicati nello studio di riferimento.

6 118 Capri et al. essere assunta a domicilio, non ha comportato alcun costo di somministrazione. Premedicazione, monitoraggio, terapie di supporto e gestione degli eventi avversi Per quanto riguarda le altre voci di costo considerate (premedicazione, monitoraggio del paziente, somministrazione di terapie di supporto e gestione degli eventi avversi), è stato somministrato a un panel di cinque esperti un questionario elaborato ad hoc per la raccolta dei dati relativi al consumo di risorse sanitarie. I questionari compilati sono stati analizzati e valorizzati, al fine di individuare e utilizzare nell analisi i valori di costo medi condivisi dagli esperti. Struttura del questionario Il questionario è suddiviso in quattro sezioni. Nella prima sezione sono state raccolte informazioni relative alla premedicazione del paziente; in particolare agli esperti è stato chiesto di specificare le risorse sanitarie (tempo di assistenza infermieristica, terapia farmacologica, materiali di consumo) che mediamente vengono utilizzate per la premedicazione con ciascuno dei tre farmaci considerati. Analogamente, la seconda sezione ha permesso di raccogliere informazioni sulle risorse che vengono mediamente assorbite per il monitoraggio del paziente con ciascuno dei tre farmaci in esame: visite specialistiche, esami strumentali e di laboratorio, somministrazione di terapie di supporto a base di fattori di crescita delle colonie granulocitarie (G-CSF) e di eritropoietine. La terza parte del questionario ha indagato il consumo di risorse generato dalla gestione degli eventi avversi attribuibili alle terapie in esame; sono stati considerati i principali eventi di grado III e IV riportati negli studi registrativi. Per ciascun evento è stato chiesto agli esperti di specificare il consumo di risorse sanitarie attribuibili in media a un episodio dell evento stesso, in termini di accessi in day-hospital, giorni di degenza in ricovero ordinario, visite specialistiche, terapia farmacologica, indagini strumentali e di laboratorio. Le modalità di trattamento di ogni evento sono state considerate indipendenti dal farmaco che lo ha determinato. Nell ultima parte del questionario, infine, è stato ricavato, per ciascun evento considerato, il numero medio di episodi per paziente che è possibile osservare in un periodo di 126 giorni di trattamento con ciascuno dei tre farmaci considerati. Costi unitari Per la valorizzazione del tempo dell infermiere e dei materiali di consumo è stato preso come riferimento lo studio sui costi delle terapie infusionali precedentemente citato (Tabella II). [13] Il costo dei farmaci è stato calcolato sulla base della posologia indicata dagli esperti nei rispettivi questionari, utilizzando il prezzo massimo di cessione ospedaliera. Per la valorizzazione delle visite specialistiche e degli esami diagnostici sono state utilizzate come proxy dei reali costi ospedalieri le tariffe rimborsate a livello nazionale. [14] Il costo di ciascun evento avverso è stato determinato calcolando innanzitutto il costo complessivo per la gestione dell evento stesso, sommando i costi delle singole risorse assorbite (farmaci, diagnostica e visite) con quelli degli accessi in day-hospital e delle giornate di degenza in ricovero ordinario. Tali costi medi per ciascun evento avverso sono stati poi impiegati per calcolare i costi relativi agli eventi avversi associati a ognuna delle tre terapie in studio. Il costo medio di ogni evento avverso è stato moltiplicato per l incidenza riportata nei rispettivi studi registrativi. Poiché l incidenza degli eventi avversi raccolta negli studi clinici non rivela il numero di episodi per evento (per esempio il 3% di neutropenie significa che il 3% dei pazienti ha avuto almeno un episodio di neutropenia, senza indicare quanti abbiano avuto due episodi o più), il costo medio precedentemente pesato è stato moltiplicato per il numero medio di episodi ricavato dal questionario. Il costo di una giornata di degenza in ricovero ordinario è stato ricavato abbattendo il costo medio per giornata di degenza pubblicato dall Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali (ASSR), [15] stimato in 637, di una quota rappresentativa del-

7 Valutazione economica nel trattamento del NSCLC 119 l incidenza della voce beni sui costi ospedalieri complessivi. Più precisamente, dal momento che il valore emerso dall indagine dell ASSR rappresenta un costo di produzione, è stato necessario scorporare da questo costo la quota attribuibile alle risorse sanitarie che sono state quantificate a parte (farmaci, diagnostica e visite). Secondo dati recentemente pubblicati dal Ministero dell Economia e delle Finanze, [16] è stato possibile stimare che tali risorse, generalmente raggruppate nella voce beni, [17] rappresentano il 21% della spesa ospedaliera totale. [18] In questo modo si è ottenuto un costo per giornata di degenza in ricovero ordinario pari a 503,23. La stessa metodologia è stata impiegata per quantificare il costo di un accesso in day-hospital, ottenuto riducendo del 21% le tariffe rimborsate per i DRG [19] specifici di ciascun evento. Analisi di sensibilità Al fine di verificare la solidità dei risultati ottenuti al variare di determinate condizioni di base, sono state effettuate diverse simulazioni modificando i valori iniziali delle variabili che maggiormente influiscono sul costo totale del trattamento. In particolare, è stata condotta un analisi univariata sul costo di acquisto di erlotinib, facendo variare del 10%, in più e in meno, i valori di base. Ulteriori analisi univariate sono state effettuate applicando variazioni del 30%, in più e in meno, sul costo delle terapie di supporto per docetaxel e sull incidenza degli eventi avversi più significativi, in termini di costo, per docetaxel (neutropenia non febbrile, tossicità polmonare, anemia e astenia). Risultati Costi per la terapia farmacologia Come mostrato nella Tabella VIII (vedi avanti), un mese di terapia farmacologica a base di erlotinib determina un costo complessivo pari a 1.421, a fronte rispettivamente di per il trattamento con docetaxel ed per pemetrexed. Costi per la somministrazione I costi medi mensili per la somministrazione delle terapie infusionali ammontano a 44 per docetaxel e a 21 per pemetrexed (Tabella VIII). Erlotinib, essendo una terapia orale, non comporta alcun costo di somministrazione. Costi per la premedicazione e il monitoraggio La Tabella III riporta i costi per la premedicazione riferiti a 1 mese di trattamento, suddivisi in costo per l infermiere, costo per la terapia farmacologica e costo per i materiali di consumo. Nella prospettiva della struttura ospedaliera, docetaxel evidenzia un costo di 38 per paziente/mese, mentre il costo per pemetrexed ammonta a 34 per paziente/mese. La premedicazione non è richiesta in caso di somministrazione di erlotinib. I costi relativi al monitoraggio del paziente prendono in considerazione le visite specialistiche, gli esami diagnostici e le terapie di supporto (Tabella IV). Il costo per paziente per mese di terapia varia significativamente a seconda del trattamento: i costi per il monitoraggio sono pari a 912 per docetaxel, a 555 per pemetrexed e a 118 per erlotinib. In caso di trattamento con docetaxel o pemetrexed, l onere maggiore è rappresentato dai costi sostenuti per le terapie di supporto, cioè per i fatto- Tabella III. Premedicazione: costi medi per paziente per mese di terapia Risorse consumate Erlotinib Docetaxel Pemetrexed Premedicazione Infermiere (minuti di assistenza) 12,00 12,00 Terapia farmacologica 15,99 12,61 Materiali di consumo 9,84 9,06 Totale 0,00 37,83 33,67

8 120 Capri et al. Tabella IV. Monitoraggio: costi medi per paziente per mese di terapia Risorse consumate Erlotinib Docetaxel Pemetrexed Monitoraggio Visite specialistiche 39,10 59,61 58,14 Esami diagnostici 64,19 99,07 95,57 Terapie di supporto (G-CSF e rhepo) 14,67 753,04 401,39 Totale 117,96 911,73 555,10 ri di crescita leucocitari e per le eritropoietine; al fine di tenere conto di eventuali pratiche mediche che non ricorressero ai fattori di crescita in funzione profilattica, l analisi di sensibilità è stata applicata anche a questa singola voce di spesa. Costi degli eventi avversi per episodio La Tabella V evidenzia i costi per episodio relativi agli eventi avversi associabili alle terapie oggetto di analisi, scomposti nelle diverse voci che li costituiscono. Gli eventi che comportano costi ospedalieri maggiori sono la neutropenia febbrile, con un costo pari a 2.957, seguita dalla tossicità polmonare ( 2.477) e dalla diarrea ( 1.995). I costi minori si affrontano per la gestione della tossicità cutanea e dell astenia, con rispettivamente 310 ed 307. Data la complessità e la numerosità delle informazioni raccolte tramite il questionario compilato dal panel di esperti, il consumo dettagliato delle risorse impiegate per la gestione degli eventi avversi sarà oggetto di una prossima pubblicazione. Incidenza, numero medio di episodi e costi degli eventi avversi osservati nel periodo di studio (126 giorni) La Tabella VI riporta l incidenza, il numero medio di episodi per paziente e il costo ospedaliero medio per evento relativo agli eventi avversi osservati in 126 giorni di trattamento, rispettivamente con erlotinib, docetaxel e pemetrexed. Il costo mensile per la gestione di ciascun evento è riportato nella Tabella VII. Tra le terapie in analisi, quella con docetaxel risulta la più costosa per quanto riguarda la gestione degli eventi avversi, a causa della maggiore incidenza di eventi, con un costo medio ospedaliero per paziente per mese pari a 451. Il costo si riduce a Tabella V. Costo unitario medio per la gestione ospedaliera di un episodio di ciascun evento avverso considerato Evento avverso Costo per Costo per Costo per terapia Costo per visite Costo per esami Costo ospedaliero ricovero ordinario day-hospital farmacologica specialistiche diagnostici totale Neutropenia non febbrile 291,37 107,25 73,92 20,12 18,18 510,84 Neutropenia febbrile 2.153,82 88,05 485,11 86,73 143, ,81 Anemia 447,87 286,68 534,01 39,30 15, ,97 Trombocitopenia 332,64 51,08 7,06 16,90 8,67 416,35 Infezione 1.348,66 275,04 45,30 58,39 74, ,07 Tossicità polmonare 2.012,92 209,54 23,91 115,25 115, ,29 Tossicità cardiaca 1.418,10 209,62 3,21 80,47 61, ,77 Tossicità neurologica 187,20 107,09 1,73 24,57 10,40 330,99 Diarrea 1.509,69 315,13 55,27 61,90 52, ,50 Nausea 87,56 224,62 20,51 28,35 13,53 374,57 Vomito 250,61 267,13 35,51 37,68 29,02 619,96 Stomatite 749,81 327,44 36,36 40,82 16, ,49 Tossicità cutanea 252,62 32,37 3,42 11,80 10,21 310,42 Astenia 34,22 185,08 10,07 75,95 1,29 306,61

9 Valutazione economica nel trattamento del NSCLC 121 Tabella VI. Costo medio ponderato relativo agli eventi avversi osservati in 126 giorni di trattamento Evento avverso Erlotinib Docetaxel Pemetrexed Incidenza Numero Costo Incidenza Numero Costo Incidenza Numero Costo % medio ponderato % medio ponderato % medio ponderato episodi episodi episodi Neutropenia non febbrile 0,0% 0,0 0,00 67,3% 1,8 618,83 5,3% 1,8 48,73 Neutropenia febbrile 0,0% 0,0 0,00 1,8% 1,4 74,51 1,9% 1,5 84,27 Anemia 0,0% 0,0 0,00 5,5% 1,8 130,97 4,2% 1,6 88,90 Trombocitopenia 0,0% 0,0 0,00 0,0% 0,0 0,00 1,9% 1,6 12,66 Infezione 2,0% 1,1 39,65 5,5% 1,3 128,85 0,0% 0,0 0,00 Tossicità polmonare 1,0% 0,9 22,30 20,0% 1,1 545,00 0,0% 0,0 0,00 Tossicità cardiaca 1,0% 0,3 5,32 1,8% 1,0 31,91 0,0% 0,0 0,00 Tossicità neurologica 0,0% 0,0 0,00 1,8% 2,1 12,51 0,0% 0,0 0,00 Diarrea 6,0% 1,9 227,37 1,8% 1,9 68,21 0,4% 2,1 16,75 Nausea 3,0% 1,5 16,86 3,6% 2,5 33,71 2,6% 2,0 19,48 Vomito 3,0% 1,5 27,90 3,6% 2,3 51,33 1,5% 1,8 16,74 Stomatite 1,0% 1,5 17,56 1,8% 2,0 42,14 1,1% 1,9 24,46 Tossicità cutanea 9,0% 2,3 64,26 0,0% 0,0 0,00 0,8% 1,7 4,22 Astenia 19,0% 2,2 128,16 18,2% 2,8 156,25 5,3% 2,6 42,25 Costo totale 549, ,23 358, nei pazienti trattati con erlotinib e a 85 in quelli in terapia con pemetrexed. Costi totali per paziente per mese La Tabella VIII riporta i costi ospedalieri mensili di trattamento come somma del costo di acquisizione della terapia farmacologica, del costo di somministrazione, della premedicazione, del monitoraggio e delle terapie di supporto, e dei costi per il trattamento degli eventi avversi. Il costo mensile di trattamento per paziente è risultato pari a con pemetrexed, con docetaxel ed con erlotinib. Analizzando le Tabella VII. Costo medio ponderato per paziente/mese di terapia per la gestione di ciascun evento avverso Evento avverso Erlotinib Docetaxel Pemetrexed Costo/mese Costo/mese Costo/mese Neutropenia non febbrile 0,00 147,34 11,60 Neutropenia febbrile 0,00 17,74 20,06 Anemia 0,00 31,18 21,17 Trombocitopenia 0,00 0,00 3,01 Infezione 9,44 30,68 0,00 Tossicità polmonare 5,31 129,76 0,00 Tossicità cardiaca 1,27 7,60 0,00 Tossicità neurologica 0,00 2,98 0,00 Diarrea 54,14 16,24 3,99 Nausea 4,01 8,03 4,64 Vomito 6,64 12,22 3,99 Stomatite 4,18 10,03 5,82 Tossicità cutanea 15,30 0,00 1,01 Astenia 30,51 37,20 10,06 Costo totale 130,80 451,01 85,35

10 122 Capri et al. Tabella VIII. Costi medi totali per paziente per mese di terapia Risorse consumate Erlotinib Docetaxel Pemetrexed Terapia farmacologica 1.420,62 85% 1.124,73 44% 2.628,71 79% Somministrazione 0,00 0% 44,14 2% 21,17 1% Premedicazione 0,00 0% 37,83 1% 33,67 1% Monitoraggio e terapie di supporto 117,96 7% 911,73 35% 555,10 17% Gestione eventi avversi 130,80 8% 451,01 18% 85,35 3% Costi totali 1.669, , ,01 singole componenti di costo, si denota come, per quanto riguarda pemetrexed, il 79% del costo sia da addebitarsi al costo di acquisizione del farmaco; per quanto riguarda docetaxel, invece, a fronte di un costo di acquisizione del farmaco pari al 44% del totale, si rileva il 35% dei costi legati al monitoraggio e alla terapia di supporto e il 18% dei costi legati al trattamento degli eventi avversi. Il minor costo complessivo di erlotinib, pertanto, è dovuto ai costi contenuti del monitoraggio, delle terapie di supporto e degli eventi avversi. Analisi di sensibilità Come mostrato nella Tabella IX, le analisi univariate condotte non hanno determinato importanti variazioni rispetto al caso base. In tutti i casi analizzati erlotinib rimane la scelta terapeutica che comporta costi complessivi inferiori. Discussione Come già in precedenza specificato, i singoli studi clinici registrativi dei farmaci oggetto della valutazione economica hanno evidenziato un efficacia sovrapponibile nel trattamento di seconda linea del tumore polmonare non a piccole cellule, in particolare nel sottogruppo di pazienti con PS compreso tra 0 e 1. L analisi si è quindi focalizzata sul confronto del consumo di risorse delle tre alternative terapeutiche (erlotinib, docetaxel e pemetrexed) mediante una minimizzazione dei costi. A tale scopo sono stati presi in considerazione tutti i costi legati al trattamento dei tre farmaci: somministrazione, premedicazione, monitoraggio, terapie di supporto e gestione degli eventi avversi. La prospettiva dell analisi è quella ospedaliera. Erlotinib risulta essere il trattamento economicamente più vantaggioso rispetto a docetaxel e pe- Tabella IX. Analisi di sensibilità Parametri Costo medio per Variazione Costo medio per Variazione Costo medio per Variazione paziente/mese rispetto al paziente/mese rispetto al paziente/mese rispetto al con erlotinib caso base con docetaxel caso base con pemetrexed caso base Costo erlotinib + 10% 1.811,44 + 8,5% 2.569, ,01-10% 1.527,32 8,5% 2.569, ,01 - Costo terapie di supporto per docetaxel + 30% 1.669, ,74 + 8,8% 3.324,01-30% 1.669, ,91 8,8% 3.324,01 - Incidenza eventi avversi* per docetaxel + 30% 1.669, ,48 + 4,0% 3.324,01-30% 1.669, ,19 4,0% 3.324,01 - *Sono stati considerati gli eventi avversi più costosi per docetaxel: neutropenia non febbrile, anemia, tossicità polmonare, astenia.

11 Valutazione economica nel trattamento del NSCLC 123 metrexed. Infatti, il costo mensile per paziente del trattamento con erlotinib è risultato di 1.669, rispetto a un costo di del trattamento con docetaxel e di con pemetrexed. In particolare, la differenza tra il trattamento a base di erlotinib e quello con docetaxel è sostanzialmente imputabile al minore consumo di risorse per le terapie di supporto e per la gestione degli eventi avversi severi (grado III e IV), che compensa ampiamente il maggiore costo di acquisizione del primo farmaco rispetto al secondo. La terapia a base di pemetrexed, invece, ha evidenziato il costo mensile più elevato, dovuto principalmente al costo di acquisizione e a quello per le terapie di supporto. Un limite dello studio è rappresentato da una stima delle risorse basata sull opinione di esperti e non su una raccolta di dati presso un campione di ospedali. Tuttavia l analisi di sensibilità ha ovviato, almeno in parte, a questo limite confermando, in tutti i casi, che erlotinib rappresenta il trattamento complessivamente meno costoso. Un secondo limite è il riferimento a dati di efficacia tratti dalle sperimentazioni cliniche, che hanno determinato la scelta della tecnica di analisi utilizzata in questo studio. Come è noto, si tratta di risultati di efficacia ottenuti in condizioni ottimali di trattamento, condizioni che nella realtà della pratica clinica potrebbero rivelarsi differenti in funzione dell aderenza al trattamento e delle scelte inerenti la gestione del paziente. Questo è, tuttavia, un limite che potrebbe essere superato soltanto attraverso estesi studi osservazionali. Rimane il vantaggio di avere utilizzato i dati che hanno reso possibile la registrazione dei farmaci qui valutati, e pertanto riconosciuti all interno della comunità scientifica e dai responsabili dell amministrazione sanitaria, nonché dalle autorità regolatorie. Conclusioni Il trattamento con erlotinib risulta il più vantaggioso dei tre analizzati, con una differenza di costi per l ospedale particolarmente rilevante, e pertanto indicativa del risparmio che tale farmaco può comportare per la gestione dei pazienti oncologici. Ringraziamenti Questa ricerca è stata resa possibile da un grant messo a disposizione da Roche S.p.A. Hanno fatto parte del panel di esperti i seguenti oncologi: Alessandro Morabito, Guido Carillio, Francesco Grossi, Raffaele Longo, Giulio Cerea. Bibliografia 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, CA Cancer J Clin 2007; 57: Bonadonna G, Robustelli della Cuna G, Valagussa P. Medicina oncologica. VII ed. Milano: Masson, Delbaldo C, Michiels S, Syz N, et al. Benefits of adding a drug to a single-agent or a 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. JAMA 2004; 292: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: Principles & Practice of Oncology. VI ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, Molinier L, Combescure C, Chouaid C, et al. Cost of lung cancer. A methodological review. Pharmacoeconomics 2006; 24: Gold MR, Siegel JE, Russel LB, Weinstein MC. Cost-effectiveness in health and medicine. New York: Oxford University Press, Briggs AH, O Brien BJ. The death of cost-minimization analysis? Health Economics 2001; 10: Fossella FV, DeVore R, Kerr R, et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. J Clin Oncol 2000; 18: Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with Non-Small-Cell Lung Cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with Non-Small- Cell Lung Cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2005; 353: Cagnoni P, Christy-Bittel J, McCarthy S, Clark G. Survival benefit from erlotinib (Tarceva) in NSCLC patients with good prognostic factors. Poster presented at 31st ESMO Congress, Istanbul, September-October Schivazappa C, Baldini E, Cortesi E, et al. Analisi dei costi di trattamento dell'osteolisi tumorale con acido zoledronico e pamidronato per via endovenosa: uno studio tempi & metodi. Recenti Prog Med 2007; 98: Ministero della Salute. Nomenclatore Tariffario di Assistenza Specialistica Ambulatoriale, DM 22 Luglio Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali. Ricoveri, personale e spesa delle aziende ospedaliere 2003

12 124 Capri et al. 16. Ministero dell Economia e delle Finanze. Relazione generale sulla situazione economica del Paese, DGR n Pubblicata sul BUR Campania n. 1 del 2 gennaio 2006: Equilibrio economico delle ASL, delle AO, delle AO universitarie e della Fondazione Pascale. Disposizioni per la programmazione Rapporto OASI Centro di Ricerche sulla Gestione dell As - sistenza Sanitaria e Sociale dell Università Bocconi (CERGAS) 19. Tariffa Unica Convenzionale per le Prestazioni di Assistenza Ospedaliera per Acuti Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Stefano Capri, Istituto di Economia, Università Carlo Cattaneo-LIUC, Corso Matteotti 22, Castellanza (VA) scapri@liuc.it