Corso di Farmacologia Definizioni

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1 Corso di Farmacologia Definizioni 1

2 D. Richard Howland, Mary J Mycek Le basi della farmacologia Zanichelli M.Amico Roxas, A.P. Caputi, M. Del Tacca Compendio di farmacologia generale e speciale UTET borracci@farmacol.uniba.it 2

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4 LA FARMACOLOGIA, SCIENZA CHE STUDIA I FARMACI, COMPRENDE: FARMACODINAMICA Studia i meccanismi d azione dei farmaci e gli effetti biochimici e fisiologici degli stessi. FARMACOCINETICA Studia i movimenti del farmaco nell organismo. FARMACOTERAPIA Studia l impiego dei farmaci nella prevenzione e trattamento delle patologie. TOSSICOLOGIA Studia gli effetti nocivi dei farmaci e più in generale di qualsiasi sostanza chimica. 4

5 DEFINIZIONE DI FARMACO dell Organizzazione Mondiale della Sanità Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio di chi la riceve DEFINIZIONE DI PLACEBO Sostanza farmacologicamente inerte che può provocare un effetto sul paziente, sintomo, malattia L EFFETTO DI UN FARMACO E LEGATO SIA ALLA SUA ATTIVITA SPECIFICA CHE ALL EFFETTO PLACEBO 5

6 Per EFFICACIA CLINICA di un farmaco si intende la sua capacità di modificare in senso positivo, la storia naturale di una malattia, cioè di ridurre la mortalità, la durata di una patologia, di eliminare i sintomi o di migliorare la qualità della vita del paziente. L efficacia clinica di un farmaco si può determinare solo attraverso le sperimentazioni cliniche condotte secondo regole precise. 6

7 Origine dei farmaci I farmaci possono essere NATURALI o di SINTESI I naturali possono essere di origine: Minerale Vegetale Animale Biologica es. bicarbonato es. digitale es. insulina es. penicillina I sintetici possono essere: Analoghi di sostanze naturali (es. aspirina) Molecole chimiche non presenti in natura (es. diazepam) Va anche ricordato che farmaci (es. insulina, interferone, ecc.) possono essere prodotti utilizzando la BIOTECNOLOGIA (uso integrato di microbiologia, biochimica e ingegneria genetica in ordine all applicazione della potenziale capacità di microrganismi, colture di tessuti o loro parti a 7 produrre proteine)

8 Specialità medicinale E il nome di fantasia con il quale le industrie farmaceutiche mettono in commercio un farmaco. Una specialità medicinale è costituita dal farmaco o principio attivo e da eccipienti (sostanze solide o semisolide quali vaselina, amido, ecc.) o veicoli (sostanze liquide, quali acqua, olio, alcool, ecc.) Esempio: il VALIUM (specialità medicinale) in capsule contiene DIAZEPAM (principio attivo) + amido, talco, lattosio (eccipienti) Una specialità medicinale può essere presente sul mercato sotto forma di diverse confezioni che differiscono tra loro o per la forma farmaceutica (compresse, supposte, sciroppo, iniezioni, ecc.) e/o per il dosaggio Esempio: il TENORMIN (atenololo, beta-bloccante, antiaritmico) Compresse da 100 mg Fiale per somm. endovenosa 5mg/10ml 8

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10 Uno stesso farmaco (principio attivo) può essere contenuto in più specialità medicinali, che possono essere identiche tra di loro o differire per dosaggio e/o formulazione Esempi AMOXICILLINA (principio attivo, penicillina): Alfamox, Amoflux, Amosol, Amox, Amoxillin, Amoxina, Bradimox solutab, Dodemox, Drupox, Genimox, Hydramox, Mopen, Moxiren, Neo-ampiplus, Neotetranase, Oralmox, Pamocil, Simoxil, Simplamox, Sintopen, Velamox, Zimox (specialità medicinali) ACIDO ACETILSALICILICO (principio attivo, FANS): Acesal, ASA Ratio, Aspirina, Aspirinetta, Aspro, Bufferin, Cardioaspirin, Cemirit, Kilios (specialità medicinali) 10

11 Le specialità medicinali possono essere MONOCOMPOSTE, cioè contenere 1 solo principio attivo; POLICOMPOSTE, cioè contenere più di un principio attivo. Queste ultime sono anche dette di ASSOCIAZIONE Esempi di specialità policomposte: BACTRIM (specialità medicinale) contiene due principi attivi con attività antibatterica: sulfametoxazolo + trimetoprim RIFATER (specialità medicinale) contiene tre principi attivi con attività antitubercolare: isoniazide + pirazinamide + rifampicina BLOPRESID (specialità medicinale) contiene due principi attivi con attività antiipertensiva: candesartan cilexetil + idroclorotiazide 11

12 Specialità monocomposta Specialità policomposta 12

13 Con il termine di farmaci generici si intendono i principi attivi commercializzati con la loro denominazione comune internazionale o con la denominazione scientifica seguita dal nome del produttore. Esempi: AMOXICILLINA (denominazione comune internazionale) NIMESULIDE DOROM (denominazione comune internazionale + nome del produttore). Per essere commercializzato in Italia un farmaco a denominazione generica deve avere le seguenti caratteristiche: protezione brevettale scaduta uguale composizione in termini di principi attivi, forma farmaceutica ed indicazioni terapeutiche rispetto ad una 13 specialità medicinale autorizzata

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15 Sia le specialità medicinali che i farmaci a denominazione generica sono accompagnati da un foglietto illustrativo che contiene: la descrizione dei principi attivi e degli eccipienti (o veicoli) da cui è composto; l indicazione della forma farmaceutica, del dosaggio e della via di somministrazione; le indicazioni terapeutiche per le quali è autorizzato l uso; le controindicazioni, le avvertenze, le reazioni avverse principali e l eventuali interazioni con altri farmaci Non sempre quanto riportato nei foglietti illustrativi è sufficientemente chiaro e/o veritiero (soprattutto questo avveniva in passato); per questo i foglietti illustrativi vengono anche chiamati bugiardini 15

16 Lo sviluppo di un farmaco oggi Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa Scoperta e selezione delle molecole FASE I (soggetti sani, ~20-80) Richiesta di commercializzazione Studi su animali FASE II (pazienti, ~ ) Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA) Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FASE III (pazienti, ~ ) 16

17 Obiettivi degli studi pre-clinici DURATA: 2-3 anni 1 a FASE Caratteristiche farmacodinamiche Effetto principale Effetti collaterali Durata dell effetto Tossicità acuta Variazioni dei parametri vitali Determinazione DL50 Stabilità chimica 2 a FASE Parametri farmacocinetici Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione Tossicità subacuta e cronica Alterazioni funzionali Alterazioni anatomopatologiche Effetti teratogeni Effetti sulla fertilità Effetti sul periodo peri- e post-natale Prove di mutagenesi Prove di cancerogenesi Tecnica farmacuetica Formulazione Dosaggio 17

18 Sperimentazioni cliniche di fase I OBIETTIVI Tollerabilità nell uomo Dati di farmacocinetica Schema di dosaggio da impiegare nella fase II SOGGETTI DURATA Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di farmaci ad alta tossicità) 1-2 anni 18

19 Sperimentazioni cliniche di fase II OBIETTIVI Definizione della efficacia e tollerabilità nei pazienti Individuazione del rapporto dose/effetto SOGGETTI DURATA pazienti 1-2 anni 19

20 Sperimentazioni cliniche di fase III OBIETTIVI Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione Verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili Definizione finale del rapporto dose/effetto SOGGETTI DURATA pazienti 3-4 anni 20

21 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica di fase III sui farmaci Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale) Cecità Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione 21

22 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica di fase III sui farmaci Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio Analisi dei risultati in base a intention to treat o by treatment Eticità della sperimentazione Consenso informato dei partecipanti 22

23 Dalla necessità terapeutica al consumismo farmacologico Con l avvento dell industria farmaceutica i farmaci sono progressivamente diventati dei beni di consumo al pari di altri prodotti industriali. Una propaganda sempre più spinta, al limite del lecito, ha portato ad un iperconsumo di farmaci, che vengono indicati come soluzione per qualsiasi problema (dalla mancanza di memoria, all aumento della performance). Il numero di farmaci in commercio è elevato e non sempre i dati sulla loro efficacia sono supportati da evidenze scientifiche. L altra faccia del problema è rappresentata dalla diseguaglianza nella disponibilità dei farmaci a livello mondiale (differenza tra i Paesi ricchi e quelli poveri). 23

24 Farmacocinetica (assorbimento, distribuzione) 24

25 Somministrazione del farmaco Fasi dell azione farmacologica Disgregazione del composto Soluzione dei principi attivi I Fase (farmaceutica) Farmaco disponibile per l assorbimento Disponibilità farmaceutica Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione II Fase (farmacocinetica) Farmaco disponibile per l azione III Fase (farmacodinamica) Disponibilità biologica: biodisponibilità Azione sui recettori nei tessuti bersaglio Effetto 25

26 FARMACOCINETICA Studia i movimenti del farmaco nell organismo. Le varie fasi della cinetica di un farmaco sono: Assorbimento Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche Distribuzione Distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell organismo Metabolismo o Biotrasformazione Modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell organismo, principalmente ad opera del fegato Escrezione Eliminazione del farmaco dall organismo, prevalentemente avviene ad opera del rene 26

27 ASSORBIMENTO L entità e la velocità di assorbimento di un farmaco dipendono essenzialmente dalla: 1. Via di somministrazione 2. Forma farmaceutica 3. Liposolubilità del farmaco 4. Per la via orale dal ph dell ambiente e dalla costante di dissociazione del farmaco (pka) 27

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29 Principali vie di somministrazione dei farmaci Enterali (in cui si utilizza l apparato gastroenterico) 1. Orale 2. Sublinguale, transmucosale 3. Rettale 29

30 Principali vie di somministrazione dei farmaci Parenterali (diverse rispetto all apparato gastroenterico) 1. Endovenosa 2. Intramuscolare 3. Sottocutanea 4. Intradermica 5. Inalatoria 6. Intratecale 7. Intrarteriosa 30

31 Ordine decrescente delle principali vie di somministrazione in relazione alla velocità ed entità dell ASSORBIMENTO 1. Endovenosa (non c è la fase di assorbimento) 2. Inalatoria 3. Sublinguale, transmucosale 4. Sottocutanea 5. Intramuscolare 6. Intradermica 7. Rettale 8. Orale 31

32 Principali vie di somministrazione dei farmaci Topiche 1. Cutanea senza assorbimento 2. Cutanea con assorbimento (transdermica) 32

33 FATTORI CHE CONDIZIONANO L ASSORBIMENTO DI UN FARMACO Per assorbimento si intende il passaggio del farmaco dall ambiente esterno alla circolazione sistemica Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica, stabilità, solubilità. Proprietà dell organismo: morfologia e dimensioni della superficie assorbente, perfusione dell area assorbente, specie, razza, età, stato nutrizionale, stato di salute.. Caratteristiche dell esposizione: dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie assorbente. Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche (es. temperatura).. 33

34 MEMBRANA CELLULARE La membrana cellulare è costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di circa 4,5 nm. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e l attraversano completamente. Influenzano l assorbimentol assorbimento.. Flusso ematico Superficie totale disponibile Tempo di contatto ph dell ambiente e pka del farmaco 34

35 Assorbimento di un farmaco Comporta il passaggio di membrane cellulari Si distingue generalmente in: Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran parte dei farmaci) Attivo ad opera di proteine trasportatrici e dipendente dall ATP L assorbimento secondo gradiente di concentrazione (passivo) può avvenire soltanto quando il farmaco è liposolubile, quindi non ionizzato. Poiché la gran parte dei farmaci presenta una carica sulla molecola, il ph influenza lo stato di ionizzazione della molecola e quindi il suo assorbimento 35

36 I diversi meccanismi dell assorbimento dei farmaci 36

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38 Via Orale (per os) Vantaggi Semplice Economica Ben accetta dal paziente Possibilità di intervenire in caso di errore Utile nelle terapie protratte 38

39 Via Orale (per os) Svantaggi Non adatta per farmaci distrutti dall acidità gastrica o dagli enzimi digestivi Possibile interazione con il cibo Assorbimento variabile sia come entità che velocità Effetto del primo passaggio epatico Inadatta per soggetti non cooperanti (neonati, pazienti incoscienti, ecc.) o che vomitano Non indicata nei casi in cui si vuole un effetto immediato 39

40 BIODISPONIBILITÀ La biodisponibilità di un farmaco rappresenta la percentuale della quantità di farmaco somministrata (dose) che raggiunge la circolazione sistemica. Ad esempio un farmaco con una biodisponibilità del 80% vuol dire che un 20% della quantità somministrata non ha raggiunto la circolazione sistemica. Questo è legato a due processi: l assorbimento (di fatto è impossibile che un farmaco somministrato per via orale venga assorbito completamente) e il metabolismo di primo passaggio epatico (vedi figura successiva). Ovviamente quando un farmaco è somministrato per via endovenosa la sua biodisponibilità è del 100%. 40

41 L' Effetto di primo passaggio epatico è un fenomeno del metabolismo di un farmaco che si verifica quando la concentrazione del farmaco stesso viene ridotta in modo consistente prima che esso raggiunga tutto l'organismo. Quando un farmaco viene somministrato, soprattutto per via gastro intestinale, passa dal sistema portale (circolo sanguigno della vena porta che si trova nel fegato), prima di essere immesso nel circolo sistemico. Nel passaggio dal fegato una parte più o meno variabile di farmaco viene metabolizzata e quindi non raggiunge il circolo sistemico. La quota di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica si chiama quota biodisponibile. L' effetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale, da costringere ad impiegare altre vie di somministrazione. Le vie di somministrazione alternative come l'intravenosa, l'intramuscolare e la sottolinguale evitano l'effetto first-pass in quanto consentono al farmaco di essere assorbito direttamente nella circolazione sistemica. I sistemi enzimatici primari che influiscono sull'effetto first-pass di un farmaco sono gli enzimi del lume gastrointestinale, quelli della parete intestinale, gli enzimi batterici e quelli epatici. 41

42 Schema della circolazione sanguigna dell app. gastroenterico 42

43 Calcolo della BIODISPONIBILITÀ 43

44 Via Sublinguale Vantaggi Passaggio diretto (evitando il filtro epatico) nella circolazione sistemica Effetto rapido Utile per l autosomministrazione al bisogno Possibilità di interrompere l effetto sputando la compressa 44

45 Via Sublinguale Svantaggi Irritazione della mucosa Inadatta per uso regolare e frequente Necessità di evitare la deglutizione 45

46 Via Rettale Vantaggi Utile nel caso di vomito, paziente incosciente, bambini piccoli Per somministrazione di farmaci irritanti per lo stomaco Per azione locale (es. purganti irritativi) Si evita in parte il filtro epatico 46

47 Via Rettale Svantaggi Materiale fecale può interferire con l assorbimento Possibile irritazione locale Non particolarmente gradita dai pazienti 47

48 Via Endovenosa (e.v. o i.v.) Vantaggi Azione rapida: utile nelle situazioni di emergenza e per ottenere un elevata concentrazione di farmaco nel sangue Precisione nel dosaggio Possibilità di somministrare volumi notevoli Possibilità di somministrare sostanze irritanti Utilizzabile nei pazienti incoscienti 48

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50 Svantaggi Via Endovenosa (e.v. o i.v.) Maggior rischio di gravi effetti avversi (flebiti, embolie, shock anafilattico, infezioni) Nel caso di errore (dosaggio o forma farmaceutica non idonea) non è possibile evitare gli effetti avversi provocati Non particolarmente gradita dai pazienti 50

51 Vantaggi Via Intramuscolare (i.m.) Assorbimento rapido Possibilità di utilizzo nei pazienti incoscienti Più sicura rispetto alla via e.v. Adatta anche per preparati deposito (ritardo) 51

52 Svantaggi Via Intramuscolare (i.m.) Provoca talora dolore nella sede d iniezione Non si possono somministrare farmaci necrotizzanti 52

53 Via Inalatoria Vantaggi Assorbimento estremamente rapido Si evita il filtro epatico Possibilità di autosomministrazione Utile anche per azione locale Adatta per somministrazione di gas (anestetici) 53

54 Via Inalatoria Svantaggi Minor controllo del dosaggio Necessità di apparecchiature particolare Possibilità di irritazione locale 54

55 Via Sottocutanea Vantaggi Azione rapida Adatta per preparati deposito Possibilità di autosomministrazione 55

56 Via Sottocutanea Svantaggi Non adatta per sostanze irritanti Assorbimento scarso in pazienti con insufficienza circolatoria periferica Iniezioni ripetute possono provocare lipoatrofia con conseguente scarso assorbimento 56

57 Via Cutanea Utilizzata generalmente per un azione locale a livello della cute stessa o del derma, talvolta si utilizza anche per ottenere un effetto sistemico (ad esempio con i cerotti transdermici). Per avere o aumentare questo effetto è possibile fare delle manipolazioni: l occlusione prolungata della superficie cutanea con plastica risulta più efficace dell operazione di stripping con nastro adesivo (cioè l eliminazione dello strato corneo), e la combinazione dei due metodi ha un effetto sinergico. Ciò permette di raggiungere concentrazioni di farmaco superiori a quelle misurabili dopo somministrazione orale. Bisogna considerare che la diffusione in profondità avviene a forma di cono con la base verso l alto e perciò per avere una esteso interessamento a livello di muscolatura sottocutanea è necessario applicare sulla epidermide il farmaco in maniera estesa. L assorbimento cutaneo di farmaci varia a seconda della zona corporea: è massima per cuoio capelluto, fronte, mandibola, ascella, scroto è minima per palmo, caviglia, arco plantare. 57

58 Via Cutanea Se la cute è lesionata possono essere assorbiti farmaci altrimenti non assorbibili o si può aumentare l assorbimento. Forma particolare di somministrazione per via cutanea è la ionoforesi: cioè l impiego di corrente elettrica continua che favorisce l assorbimento del farmaco. Esempi: Scopolamina come anticinetosico Nitroglicerina per trattamento angina pectoris Fentanyl per il dolore grave oncologico 58

59 Altre comuni sedi di somministrazione di farmaci per azione locale Naso (gocce, spray) Vagina (ovuli, candelette, irrigazioni, creme) Orecchio (gocce) Occhio (colliri, pomate, bagni oculari) 59

60 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE L ASSORBIMENTO DEI FARMACI Via Orale Interferenza con il cibo Diarrea (aumentata peristalsi intestinale) Vomito Interazione tra farmaci Condizioni di malassorbimento (anziani) Resezioni gastriche o intestinali Stenosi pilorica 60

61 Farmaci e cibo In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana dai pasti comporta un assorbimento più rapido e completo. La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i fenomeni irritativi alle mucose. Alcuni farmaci possono interagire con determinati alimenti, ad esempio le tetracicline (antibatterici) si legano al calcio contenuto nel latte (o formaggi) e questo impedisce il loro assorbimento. Per somministrazione prima dei pasti si intende: da 30 a 0 minuti prima del pasto Per somministrazione dopo i pasti si intende: entro 30 minuti dopo il pasto Per somministrazione lontano dai pasti si intende: 3-4 ore prima o dopo il pasto 61

62 Esempi di interazioni con alimenti Tetracicline + alimenti (es. latte, formaggi) Diversi farmaci + succo di pompelmo Farmaci che agiscono sul SNC + alcool 62

63 Altri esempi L eccessiva assunzione di caffeina (es. più di 6-10 tazze di caffè) può inibire il metabolismo della teofillina Cibi con elevato contenuto di grassi possono aumentare e cibi con alto contenuto di carboidrati diminuire l assorbimento di teofillina Assumere furosemide (diuretico) insieme al cibo porta ad una diminuzione (30% in meno) della biodisponibilità Il cibo incrementa le concentrazioni plasmatiche del propranolo o del labetalolo (BETA Bloccanti, antipertensivi) Il succo di mirtillo può aumentare la disponibilità del warfarin (anticoagulante) e quindi incrementare il rischio di emorragie. Cibi ricchi di vitamina K possono contrastare al contrario l effetto anticoagulante del warfarin 63

64 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE L ASSORBIMENTO DEI FARMACI Via Parenterale Edemi e ascessi (via s.c.) Insufficienza circolatoria periferica (i.m., s.c.) Shock e fuoriuscita del farmaco dalla vena (e.v.) Interazione tra farmaci (vasocostrittori, vasodilatatori) 64

65 E molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato dal COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H 2 O e olio: COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE = [farmaco] nella fase oleosa [farmaco] nella fase acquosa Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio: la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del ph dell ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici) 65

66 Influenzano l assorbimentol assorbimento.. Flusso ematico Superficie totale disponibile Tempo di contatto ph dell ambiente e pka del farmaco 66

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68 Grado di ionizzazione Un Acido è non ionizzato in ambiente acido Una Base è non ionizzata in ambiente basico 68

69 Influenzano l assorbimentol assorbimento.. Caratteristiche della preparazione farmaceutica (es. eccipienti, granulazione) Variabilità farmacocinetica di 4 preparazioni di digossina digossina plasmatica g/ml) 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 A B1 B2 C 0, Tempo (h) Le preparazioni farmaceutiche contenevano la stessa dose (0.25 mg/compressa) di digossina ed erano assunte dagli stessi volontari con le stesse modalità. B1 e B2 erano preparate dalla stessa ditta 69

70 ALTRI FATTORI CHE CONDIZIONANO L ASSORBIMENTO DI UN FARMACO 70

71 FATTORI CHE CONDIZIONANO L ASSORBIMENTO GASTROINTESTINALE Fase farmaceutica (disintegrazione e dissoluzione) Area della superficie di assorbimento Velocità del flusso ematico Resistenza al ph gastrico, agli enzimi dello stomaco, dell intestino e della flora intestinale Trasporto specializzato Circolo enteroepatico Effetto di primo passaggio 71

72 DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NELL ORGANISMO Il processo di distribuzione di un farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell organismo è influenzato da diversi fattori: Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (in particolare la sua liposolubilità) Vascolarizzazione degli organi (un farmaco raggiunge più velocemente gli organi maggiormente perfusi dal sangue, quali cuore, encefalo, fegato e rene, ricevono il farmaco) Percentuale di farmaco legato alle proteine plasmatiche Presenza di particolari strutture anatomico/funzionali (barriera placentare, barriera emato-encefalica) 72

73 SITUAZIONI CHE OSTACOLANO LA DIFFUSIONE DEI FARMACI basso spessa piccola grande coefficiente ripartizione spessore barriera superficie barriera Dimensione molecola alto sottile ampia piccola SITUAZIONI CHE FACILITANO LA DIFFUSIONE DEI FARMACI 73

74 LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE albumina LEGAME CON ALBUMINA (farmaci acidi) Bilirubin,, Bile acids, Fatty Acids,Vitamin C, Salicylates, Sulfonamides,Barbiturates Barbiturates, Phenylbutazone,Penicillins Penicillins, Tetracyclines, Probenecid LEGAME CON 1-2, 1-2, (farmaci basici) Adenisine, Quinacrine, Quinine, Streptomycin, Chloramphenicol, Digitoxin, Ouabain, Coumarin 74

75 LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE farmaco libero farmaco legato Solo la quota di farmaco libero è capace di distribuirsi ai tessuti Un elevato legame con le proteine rallenta il metabolismo e l eliminazione del farmaco La competizione tra farmaci per il legame alle proteine raramente può causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti (es. warfarin e FANS) 75

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77 I farmaci con alta affinità per l'albumina si possono dividere in due classi, in considerazione del fatto che la dose del farmaco sia più grande o più piccola della capacità di legame dell'albumina 1. Farmaci di classe I. Se la dose del farmaco è inferiore alla capacità di legame dell'albumina, allora il rapporto dose/capacità è basso. I siti di legame sono in eccesso rispetto al farmaco disponibile e la quota di farmaco legato è alta. Questo è il caso dei farmaci di classe I, che comprende la maggioranza dei composti clinicamente utili. 77

78 2. Farmaci di classe II. Questi farmaci sono somministrati in dosi che eccedono grandemente il numero di siti di legame dell'albumina. Il rapporto dose/capacità è alto e una quota relativamente alta di farmaco si trova allo stato libero, non legata all'albumina. 78

79 3. Importanza clinica dello spiazzamento dei farmaci. Questa classificazione dei farmaci acquista importanza quando un paziente che assume un farmaco di classe I, come la tolbutamide, riceve un farmaco di classe II, come un sulfamidico. Normalmente, la tolbutamide è legata per il 95%, e solo il 5% è libero. Questo significa che la maggior parte del farmaco è sequestrata dall'albumina ed è inerte per quanto concerne la capacità di esercitare azioni farmacologiche. Se si somministra un sulfamidico, esso spiazza la tolbutamide dall'albumina, causando un rapido aumento della concentrazione di tolbutamide libera nel plasma, perché quasi il 100% è ora libero rispetto al 5% iniziale. [Nota: la concentrazione di tolbutamide non rimane elevata poiché il farmaco esce dal plasma verso il liquido interstiziale e raggiunge un nuovo equilibrio.] 79

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81 Fattori che modificano il legame farmaco-proteico Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche: Insufficienza epatica Insufficienza renale Enteropatie Parassitosi Ustioni Se aumenta la quota libera: Aumento dell effetto Aumento della velocità di eliminazione 81

82 Siti di deposito cellulare I farmaci possono legarsi anche con costituenti cellulari tissutali quali proteine, fosfolipidi, nucleoproteine. Si possono così avere dei siti di deposito a livello di alcuni tessuti nei cui confronti un farmaco ha un particolare TROPISMO Esempi di tropismo: Tetracicline (antibatterici) verso il tessuto osseo Tiopentale (anestetico) verso il tessuto adiposo Clorochina (antimalarico) verso il fegato Amiodarone (antiaritmico) verso la tiroide 82

83 Barriera ematoencefalica Non rappresenta un ostacolo assoluto al passaggio degli xenobiotici nel sistema nervoso centrale, ma fattori anatomici e fisiologici ne riducono la permeabilità: - le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno giunzioni serrate e i pori sono virtualmente assenti - le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico ATP-dipendente in grado di trasportare alcune sostanze in direzione del sangue - i capillari del sistema nervoso centrale sono in gran parte avvolti dai processi delle cellule gliali 83

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86 BARRIERA PLACENTARE Il termine barriera placentare potrebbe far pensare che i farmaci attraversano difficilmente la placenta, in realtà a parte poche eccezioni tutti i farmaci passano la placenta e così prima l embrione e poi il feto sono esposti ai farmaci e ai loro effetti. 86