Ruolo dell eco-contrastografia nella caratterizzazione delle lesioni focali epatiche

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1 Ruolo dell eco-contrastografia nella caratterizzazione delle lesioni focali epatiche. ioni, J. Lera,. della Pina, E. Remoli, R. Lencioni ivisione di Radiologia iagnostica ed Interventistica - ipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle Nuove Tecnologie in Medicina - Università di Pisa - Pisa, Italia Parole chiave: Eco-contrastografia; Mezzi di contrasto; Lesioni focali epatiche; Lesioni epatiche di riscontro occasionale; irrosi epatica Key words: ontrastenhanced ultrasonography; ontrast medium; Focal hepatic lesions; Incidental hepatic lesions; Hepatic cirrhosis Scopo. Verificare le capacità dell indagine eco-contrastografica impiegando la modalità continua dopo somministrazione di mezzo di contrasto di seconda generazione nella caratterizzazione di lesioni epatiche di riscontro occasionale e di lesioni nodulari ad insorgenza su fegato cirrotico. Materiali e metodi. Sono stati studiati con esame eco-contrastografico 49 pazienti non affetti né da patologia neoplastica né da epatopatia cronica con lesioni focali epatiche di riscontro occasionale (63 lesioni di tipo solido, con diametro massimo tra 1.2 e 11.5 cm) e 31 pazienti cirrotici portatori di lesioni nodulari già diagnosticate come epatocarcinomi (72 lesioni con diametro massimo compreso tra 1.2 e 7.5 cm). Il primo gruppo di pazienti è stato successivamente sottoposto ad esame RM, T spirale, entrambe o a prelievo bioptico eco-guidato, mentre il secondo gruppo di pazienti è stato successivamente sottoposto ad esame T spirale. Risultati. Nel primo gruppo di pazienti la corretta caratterizzazione eco-contrastografica è stata ottenuta in 48 delle 63 delle lesioni focali epatiche studiate (76%). Nel secondo gruppo di pazienti, lo studio eco-contrastografico ha mostrato enhancement durante la fase arteriosa in 61 delle 66 lesioni risultate ipervascolari alla T (92.4%). Viceversa, lo studio eco-contrastografico non ha mostrato nessun enhancement in fase arteriosa nelle rimanenti 6 lesioni classificate come ipovascolari. onclusioni. L indagine eco-contrastografica, impiegando la modalità continua dopo somministrazione di mezzo di contrasto di seconda generazione, migliora le capacità diagnostiche dell indagine ecografica nella caratterizzazione delle lesioni epatiche di riscontro occasionale e di lesioni nodulari ad insorgenza su fegato cirrotico. Role of contrast-enhanced sonography in characterizing focal hepatic lesions im. To evaluate the diagnostic accuracy of real-time ultrasonography (US) following administration of a second generation contrast agent in the characterization of focal hepatic lesions found by chance and nodular lesions arising in cirrhotic livers. Materials and methods. ontrast-enhanced US was performed on focal hepatic lesions in two groups of patients. Group 1 consisted in 49 patients with no evidence of neoplastic disease or chronic liver disease. ll of the hepatic lesions in this group (63 solid focal lesions with maximum diameters ranging from 1.2 to 11.5 cm) had been discovered by chance. Group 2 included 31 cirrhotic patients with hepatic nodules already diagnosed as hepatocellular carcinoma (72 lesions with maximum diameters ranging from 1.2 to 7.5 cm). Group 1 patients were subsequently examined with magnetic resonance, spiral T, both or US-guided biopsy, while group 2 patients were subjected to spiral T. Results. In group 1, contrast-enhanced sonography correctly characterized 48/63 (76%) focal liver lesions examined. In the second group, 61 (92.4%) of the 66 lesions found to be hypervascular on T displayed contrast enhancement during the arterial phase of the sonographic examination. No arterial enhancement was noted in the other six lesions, which were found to be hypovascular on T. onclusions. ontrast-enhanced sonography performed in real time after administration of a second-generation contrast agent improves the diagnostic accuracy of US in identifying hepatic lesions discovered incidentally and nodular lesions arising within cirrhotic livers. Introduzione L ecografia convenzionale è diffusamente considerata l indagine di prima istanza nella valutazione della patologia epatica. Tuttavia sono stati dimostrati i limiti che tale metodica presenta nella detezione e, soprattutto, nella caratterizzazione delle lesioni epatiche. L introduzione delle tecniche color e power oppler non ha portato a significativi miglioramenti nella capacità detettiva dell indagine ecografica, ma, fornendo informazioni sulla vascolarizzazione, ha comunque conferito alla metodica stessa una maggiore sensibilità e specificità nella caratterizzazione delle lesioni epatiche. Nonostante ciò la capacità di differenziare le varie lesioni epatiche rimane ancora bassa, soprattutto se confrontata con quella di tomografia computerizzata (T) e risonanza magnetica (RM). L individuazione di una lesione epatica in corso di esame ecografico crea, pertanto, significativi dilemmi diagnostici con inevitabili ripercussioni sulla gestione del paziente. Recentemente l introduzione dei mezzi di contrasto ecografici di seconda generazione e lo sviluppo di tecniche ecografiche contrasto-specifiche, che sfruttano le proprietà non lineari di tale categoria di mezzi di contrasto, ha aperto nuove prospettive nel rilevamento e nella caratterizzazione delle Giornale Italiano di Ecografia 2004; 7(4):

2 Ruolo dell eco-contrastografia nella caratterizzazione delle lesioni focali epatiche lesioni epatiche (1). Tali tecniche, infatti, visualizzando in scala di grigi i segnali generati dal mezzo di contrasto e cancellando simultaneamente le componenti tissutali, consentono di effettuare una valutazione non solo del macrocircolo, ma anche del microcircolo tissutale e lesionale (1). Tale valutazione, effettuabile in tempo reale ed in modalità continua, conferisce, pertanto, all operatore un ampia finestra temporale per poter esaminare l intero parenchima epatico durante la fase arteriosa, venosa e tardiva (1). Scopo del nostro lavoro è quello di verificare le capacità dell indagine eco-contrastografica impiegando la modalità continua dopo somministrazione di mezzo di contrasto di seconda generazione nella caratterizzazione di lesioni epatiche di riscontro occasionale e di lesioni nodulari ad insorgenza su fegato cirrotico. Materiali e metodi Sono state studiate 63 lesioni focali epatiche di tipo soli- do, del diametro massimo compreso tra 1.2 e 11.5 cm, identificate occasionalmente nel corso di un esame ecografico convenzionale in 49 pazienti non affetti da patologia neoplastica nè da epatopatia cronica e 72 lesioni nodulari, del diametro massimo compreso tra 1.2 e 7.5 cm, identificate occasionalmente nel corso di un esame ecografico di screening in 31 pazienti cirrotici. Tutte le lesioni sono state studiate mediante indagine eco-contrastografica impiegando la modalità continua nti (ontrast Tuned Imaging; Esaote iomedica, Genova, Italia) dopo somministrazione endovenosa a bolo di 2.4 ml di mezzo di contrasto SonoVue. Lo studio eco-contrastografico è stato eseguito impiegando un MI compreso tra 0.1 e 0.04 per 240 secondi dall inizio della somministrazione del mezzo di contrasto. iascun esame eco-contrastografico è stato registrato su videoclips. Nel primo gruppo di pazienti, sono stati successivamente eseguiti studi RM in 27 casi, T spirale in 9 casi, o entrambi in 13 casi. 9 pazienti senza diagnosi definitiva dopo lo studio RM e/o T sono stati sottoposti a prelievo Fig. 1. Lesione ipoecogena in fegato sano allo studio ecografico convenzionale (). llo studio eco-contrastografico, la lesione presenta un enhancement periferico globulare in fase arteriosa () con riempimento centripeto in fase porto-venosa e tardiva (-), reperto compatibile con formazione angiomatosa. Figure 1. Hypoechoic lesion in a healthy liver during conventional ultrasonography (). uring contrast-enhanced sonography, globular peripheral enhancement is evident during the arterial phase () and centripetal filling is observed during the portal and late phases (-). These findings are consistent with a diagnosis of angioma. 318 Giornale Italiano di Ecografia 2004; 7(4):

3 . ioni et l bioptico eco-guidato. La diagnosi finale, ottenuta con le metodiche di riferimento, ha compreso 29 angiomi, 24 iperplasie nodulari focali, 5 metastasi da primitivo sconosciuto, 2 adenomi ed 1 angiosarcoma. Nel secondo gruppo di pazienti, è stato successivamente eseguito uno studio T spirale in tutti i casi e la diagnosi di epatocarcinoma è stata ottenuta a seguito di prelievo bioptico eco-guidato oppure utilizzando i criteri non invasivi emersi dalle linee guida della European ssociation for the Study of the Liver. Fig. 2. Lesione iso-ipoecogena in fegato sano allo studio ecografico convenzionale (). llo studio eco-contrastografico la lesione presenta un rapido ed omogeneo enhancement in fase arteriosa con piccola scar centrale ipoecogena () ed aspetto isoecogeno in fase porto-venosa e tardiva (-), reperto compatibile con iperplasia nodulare focale. Figure 2. Iso-to-hypoechoic lesion in a healthy liver during conventional sonography (). uring the contrast-enhanced study, rapid homogeneous enhancement and a small central hypoechoic scar are observed during the arterial phase (). In the portal and late phases, the lesion appears isoechoic (-). These findings are compatible with a diagnosis of focal hyperplasia. Risultati Il mezzo di contrasto ecografico è risultato ben tollerato da tutti i pazienti. Nel primo gruppo di pazienti, la corretta caratterizzazione con lo studio eco-contrastografico è stata ottenuta in 48 delle 63 lesioni focali epatiche studiate (76%) ed ha compreso 24 dei 29 angiomi, 21 delle 24 iperplasie nodulari focali e 3 delle 5 metastasi. Tre pattern di enhancement hanno consentito la corretta diagnosi all esame eco-contrastografico: (a) periferico globulare in fase arteriosa, cioè dopo un intervallo di tempo variabile da 11 a 31 secondi (media 21±4 secondi) dall inizio della somministrazione del mezzo di contrasto, con riempimento centripeto in fase porto-venosa e tardiva nel caso delle formazioni di tipo angiomatoso (Fig. 1); (b) rapido ed omogeneo in fase arteriosa seguito da aspetto isoecogeno in fase porto-venosa e tardiva nel caso delle iperplasie focali nodulari (Fig. 2); (c) periferico ad anello in fase arteriosa, seguito da aspetto ipoecogeno in fase porto-venosa e tardiva nel caso delle lesioni di tipo metastatico (Fig. 3). Giornale Italiano di Ecografia 2004; 7(4):

4 Ruolo dell eco-contrastografia nella caratterizzazione delle lesioni focali epatiche Fig. 3. Lesione iperecogena in fegato sano allo studio ecografico convenzionale (). llo studio eco-contrastografico la lesione mostra lieve enhancement periferico ad anello in fase arteriosa () ed aspetto ipoecogeno in fase porto-venosa e tardiva (-), reperto compatibile con metastasi. Figure 3. Hyperechoic lesion in a healthy liver during conventional sonography (). uring the contrast-enhanced study, the lesion displays mild peripheral enhancement during the arterial phase () and a hypoechoic appearance in the portal and late phases (-), findings compatible with a diagnosis of liver metastasis. Nel secondo gruppo di pazienti, 66 delle 72 lesioni hanno mostrato un evidente enhancement in fase arteriosa allo studio T e sono state classificate come ipervascolari. Le rimanenti 6 lesioni, che non hanno presentato enhancement in fase arteriosa, sono state classificate ipovascolari. Lo studio eco-contrastografico ha mostrato enhancement durante la fase arteriosa in 61 delle 66 lesioni risultate ipervascolari allo studio T (92.4%) (Fig. 3). Queste lesioni comprendevano 44 lesioni aventi diametro massimo non superiore a 3 cm (91.7%) e 17 lesioni aventi diametro massimo superiore a 3 cm (94.4%). Questa differenza non è risultata statisticamente significativa. nalizzando i dati in funzione della localizzazione superficiale o profonda delle lesioni all interno del parenchima epatico, è emerso che 37 (94.9%) delle 39 lesioni ipervascolari allo studio T e con enhancement arterioso allo studio eco-contrastografico erano situate ad una distanza non superiore ad 8 cm dalla superficie cutanea e 24 (88.9%) delle 27 lesioni ipervascolari allo studio T e con enhancement arterioso allo studio eco-contrastografico erano situate ad una distanza superiore ad 8 cm. nche questa differenza non è risultata statisticamente significativa. llo studio eco-contrastografico non è stato osservato alcun enhancement in fase arteriosa in nessuna delle 6 lesioni classificate come ipovascolari allo studio T. iscussione Recentemente l introduzione dei mezzi di contrasto ecografici e lo sviluppo di tecniche ecografiche contrastospecifiche in scala dei grigi ha aperto nuove prospettive nel rilevamento e nella caratterizzazione delle lesioni epatiche (1). I mezzi di contrasto ecografici sono sostanze che, una volta introdotte all interno del corpo umano, causano variazioni delle caratteristiche tessutali di riflettività e di assorbimento. Un buon mezzo di contrasto, per essere tale, deve rispondere ai seguenti requisiti: avere buona riflettività; essere stabile per un intervallo temporale suf- 320 Giornale Italiano di Ecografia 2004; 7(4):

5 . ioni et l Fig. 4. Lesione ipoecogena in fegato cirrotico allo studio ecografico convenzionale (). llo studio eco-contrastografico la lesione mostra un omogeneo enhancement in fase arteriosa () ed aspetto ipoecogeno in fase porto-venosa e tardiva (-), reperto compatibile con epatocarcinoma. Figure 4. Hypoechoic lesion in a cirrhotic liver during conventional sonography (). uring the contrast-enhanced study, the lesion appears uniformly enhanced during the arterial phase () and hypoechoic in the portal and late phases (-), findings compatible with a diagnosis of hepatocellular carcinoma. ficientemente lungo da garantire un adeguato effetto contrastografico per tutta la durata dell esame ecografico; essere atossico e ben tollerabile; non modificare la funzionalità degli organi soggetti ad esame; essere capace di attraversare il circolo polmonare dopo somministrazione per via endovenosa periferica; poter essere eliminato o metabolizzato da parte dell organismo in un tempo relativamente breve. I mezzi di contrasto ecografici sono suddivisi in due generazioni in base al tipo di gas utilizzato. I mezzi di contrasto di prima generazione sono costituiti da aria. In particolare, Levovist (Schering G, erlin, Germany) è costituito da microbolle d aria, stabilizzate da galattosio e acido palmitico e sospese in una soluzione di acqua per preparazioni iniettabili. Più del 90% delle microbolle, avendo dimensioni inferiori a 6 µm, è in grado di superare il filtro polmonare. I mezzi di contrasto di seconda generazione sono costituiti da gas diversi dall aria, come i perfluorocarburi e l esafluoruro di zolfo. Questi gas presentano una maggiore densità, una minore diffusibilità ed una minore costante di saturazione nel sangue rispetto all aria, caratteristiche che conferiscono alle microbolle un emivita più lunga. Il SonoVue (racco, Milano, Italia) è costituito da microbolle di esafluoruro di zolfo stabilizzate con fosfolipidi e disperse in soluzione fisiologica. Il 90% delle bolle ha un diametro inferiore a 8 µm. I mezzi di contrasto ecografici sono di tipo intravascolare poiché una volta somministrati per via endovenosa, non diffondono nell interstizio, ma rimangono confinati al torrente circolatorio. Le tecniche ecografiche contrasto-specifiche in scala dei grigi si basano sulle complesse interazioni tra il fascio ultrasonoro ed i mezzi di contrasto, che sono influenzate dalla pressione acustica, grossolanamente riflessa nell indice meccanico (Mechanic Index, MI). Utilizzando un MI molto basso (< 0.05), le microbolle hanno un comportamento lineare. Infatti queste si contraggono e si espandono alternativamente e simmetricamente, in accordo con le variazioni pressorie legate alle onde sonore, generando così echi riflessi di frequenza analoga all impulso ultrasonoro incidente. umentando l MI Giornale Italiano di Ecografia 2004; 7(4):

6 Ruolo dell eco-contrastografia nella caratterizzazione delle lesioni focali epatiche ( ) le microbolle iniziano a mostrare caratteristiche non lineari. Infatti le oscillazioni volumetriche divengono asimmetriche, in quanto durante la fase di rarefazione dell onda ultrasonora il raggio delle microbolle tende ad aumentare in misura maggiore di quanto non si riduca durante la fase di compressione. Questo porta alla produzione di armoniche, cioè di segnali acustici di frequenza pari a multipli e sottomultipli di quella dell impulso ultrasonoro incidente. Un ulteriore aumento dell MI ( ), pur rimanendo nei limiti consentiti nella pratica clinica, porta alla distruzione delle microbolle, cui segue l emissione di un segnale non lineare, molto intenso ma transitorio. La visualizzazione in scala dei grigi dei segnali generati dalle proprietà non lineari dei mezzi di contrasto è stata ottenuta, inizialmente, impiegando tecniche ad alto MI in associazione alla modalità intermittente, tecniche che comportavano la distruzione del mezzo di contrasto stesso. Tali tecniche, utilizzabili in associazione con mezzi di contrasto sia di prima che di seconda generazione, hanno trovato un interessante applicazione clinica nel rilevamento e nella caratterizzazione delle lesioni focali epatiche (2-7). Recentemente, la visualizzazione in scala dei grigi dei segnali generati dalle proprietà non lineari dei mezzi di contrasto è ottenibile impiegando tecniche a basso MI in associazione alla modalità continua, tecniche che non comportano la distruzione del mezzo di contrasto. Tali tecniche, a differenza di quelle ad alto MI, richiedono l impiego dei mezzi di contrasto di seconda generazione dato il loro maggiore potere armonico. Il principale vantaggio di tali tecniche consiste nella possibilità di visualizzare in tempo reale l arrivo del mezzo di contrasto e con una maggiore finestra temporale (8-12). Tale tecnica è stata impiegata con successo nel nostro studio ed ha notevolmente migliorato le capacità diagnostiche dell indagine ecografica nella caratterizzazione delle lesioni epatiche di riscontro occasionale e di lesioni nodulari ad insorgenza su fegato cirrotico, validando le linee guida per l impiego dei mezzi di contrasto in ecografia, elaborate dalla European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and iology (EFSUM) (13). ibliografia References 1) Lencioni R, ioni, artolozzi. Tissue harmonic and contrast-specific imaging: back to gray-scale in ultrasound. Eur Radiol 2002; 12: ) lbrecht T, Hoffmann W, Schmitz S et l. Phase inversion sonography during the liver-specific phase of Levovist: improved detection of liver metastases. JR m J Roentgenol 2001; 176: ) lbrecht T, lomley MJ, urns PN et l. Improved etection of Hepatic Metastases with Pulse-Inversion US during the Liver-specific Phase of SHU 508: Multicenter Study. Radiology 2003; 227: ) Tanaka S, Ioka T, Oshikawa O et l. ynamic sonography of hepatic tumors. JR m J Roentgenol 2001; 177: ) ill-macky MJ, urns PN, Khalili K et l. Focal hepatic masses: enhancement patterns with SH U 508 and pulse-inversion US. Radiology 2002; 222: ) von Herbay, Vogt, Haussinger. Late-phase pulse-inversion sonography using the contrast agent Levovist: differentiation between benign and malignant focal lesions of the liver. JR m J Roentgenol 2002; 179: ) Isozaki T, Numata K, Kiba T et l. ifferential iagnosis of Hepatic Tumors by Using ontrast Enhancement Patterns at US. Radiology 2003; 229: ) Quaia E, ertolotto M, alderan L et l. US characterization of focal hepatic lesions with intermittent high-acoustic-power mode and contrast material. cad Radiol 2003; 10: ) Lencioni R, ioni, rocetti L et l. Ultrasound imaging of focal liver lesions with a second-generation contrast agent. cad Radiol 2002; 9 Suppl 2: S ) auer, Solbiati L, Weissman N. Ultrasound imaging with SonoVue: low mechanical index real-time imaging. cad Radiol 2002; 9 Suppl 2: S ) Lencioni R, ioni, rocetti L et l. haracterization of Incidental Liver Lesions: Value of ontrast-enhanced US. Radiology 2003; 229(P): ) Lencioni R, ioni, Franchini et l. ssessment of tumor vascularity in hepatocellular carcinoma: value of real-time contrastenhanced US. Radiology 2002; 225(P): ) EFSUM Study Group. Guidelines for the use of contrast agents in ultrasound. Ultraschall in Med 2004: ddress correspondence: ott. ania ioni ivisione di Radiologia iagnostica ed Interventistica; ipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle Nuove Tecnologie in Medicina; Via Roma 67, I Pisa, Italia Tel Fax: dcioni@do.med.unipi.it 322 Giornale Italiano di Ecografia 2004; 7(4):