Farmaci Ipolipemizzanti

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1 Farmaci Ipolipemizzanti Aspetti Generali I farmaci ipolipemizzanti si indirizzano al problema dell'elevazione dei lipidi sierici (sia nelle iperlipidemie primarie che secondarie) con strategie complementari; alcuni di questi farmaci riducono la produzione dei trasportatori lipoproteici del colesterolo e del triacilglicerolo, mentre altri fanno aumentare la degradazione delle lipoproteine. Altri ancora fanno direttamente aumentare la rimozione del colesterolo dall'organismo.questi farmaci possono essere usati singolarmente o in combinazione, ma sono sempre accompagnati dall'esigenza che l'apporto di lipidi con la dieta sia significativamente basso, soprattutto quello del colesterolo e di grassi saturi, e che il contenuto calorico della dieta sia strettamente controllato. FIBRATI Indicazioni terapeutiche I Fibrati vengono generalmente utilizzati nel trattamento delle dislipidemie caratterizzate da elevati livelli di trigliceridi, data la capacità di determinare un sensibile calo delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze. I fibrati si sono dimostrati parzialmente capaci, di ridurre anche i livelli sierici di colesterolo LDL,pertanto possono essere utilizzati nel trattamento dell' ipercolesterolemia primaria (ossia quella di origine prevalentemente alimentare) in terapia combinata con le statine. Pagina 1

2 Come agiscono I fibrati, sono una classe di molecole, caratterizzate da un origine strutturale comune, l'acido fibrico. Vengono assunte generalmente per via orale, assorbite al livello del tratto intestinale e veicolate dalle proteine plasmatiche in circolo. L'azione terapeutica dei fibrati si concretizza nella: regolazione della colesterolemia, promuovendo un sensibile aumento del colesterolo associato alle HDL e una riduzione di quello contenuto nelle LDL, riduzione significativa dei livelli di trigliceridi in circolo (effetto principale). Queste proprietà, fanno dei fibrati, una categoria farmaceutica particolarmente efficace nel controllare e prevenire eventi cardiovascolari e ischemici. Le precauzioni I fibrati, sono farmaci, la cui assunzione è strettamente subordinata alla prescrizione medica. L'utilizzo del sussidio farmacologico nel trattamento delle dislipidemie dovrebbe rappresentare una scelta obbligata solo in caso di insuccesso terapeutico di metodiche non farmacologiche,come una dieta ipolipidica adeguata e un attività fisica mirata, o in caso di importanti fattori di rischio associati. Il miglioramento dello stile di vita, tuttavia, rappresenta il primo OBIETTIVO terapeutico da perseguire, affinché il trattamento farmacologico possa poi produrre gli effetti sperati. Vista la presenza di un primo metabolismo epatico, e la successiva escrezione renale,l'assunzione di fibrati dovrebbe realizzarsi con particolare cura in pazienti con ridotta funzionalità epatica e renale, o propendere per la sospensione della terapia in caso di manifesta insufficienza di organo. L'inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi, indotta dai fibrati, dovrebbe, in maniera analoga a quanto visto per le statine, spingere il medico ad accertarsi dell'eventuale presenza di patologie muscolari in corso e pregresse o della predisposizione a svilupparle. In questo caso l'assunzione di fibrati, potrebbe essere associata a rabdomiolisi, con conseguenze clinicamente importanti per la salute del paziente. Molti dei farmaci a base di fibrati, contengono tra gli eccipienti lattosio, che potrebbe essere responsabile di reazioni avverse al livello gastro-intestinale, in pazienti con deficit di lattasi o affetti da intolleranza al lattosio/galattosio.i fibrati non dovrebbero essere assolutamente assunte durante il periodo di gravidanza e allattamento, in quanto il colesterolo rappresenta una molecola chiave nel corretto sviluppo embrionale e fetale, e la sua assenza potrebbe avere anche ripercussioni fatali sulla salute del feto. Pagina 2

3 I possibili effetti collaterali Gli effetti collaterali descritti in seguito all'assunzione di fibrati, interessano prevalentemente il distretto gastro-intestinale con diarrea, crampi addominali, vomito e nausea. In seguito alla concomitante somministrazione di anticoagulanti orali, si potrebbe osservare un aumento del tempo di sanguinamento, dovuto alla capacità dei fibrati di potenziare gli effetti anticoagulanti del farmaco. Più raramente si sono descritti casi di leucocitopenia, crampi, mialgia, affezioni respiratorie e aumento dei livelli di transaminasi. In questi casi si dovrebbe provvedere alla rapida sospensione della terapia, che garantirebbe un recupero delle funzionalità minate. Le varie attività dei fibrati Vista la capacità dei fibrati, di modulare l'attivazione di alcuni recettori importanti quali i PPAR,coinvolti nella regolazione di numerose reazioni biologiche, diversi ricercatori in tutto il mondo stanno cercando di caratterizzare l'azione molecolare di questi farmaci, confidando in possibili altri usi "collaterali".recente evidenze sperimentali hanno infatti ribadito l'utilità dei fibrati nel contrastare l'attività infiammatoria spinta, nel sostenere le capacità antiossidanti dell'organismo, nell'abbassare la pressione arteriosa, favorendo il rilasciamento delle cellule muscolari lisce vascolari e nel ridurre alcuni fattori plasmatici associati allo sviluppo di patologie cardiovascolari. Principi attivi e nomi commerciali gemfibrozil: FIBROCIT, GEMLIPID, GENLIP, LIPOZID, LOPID. fenofibrato: FULCRO, LIPOCLAR, LIPOFENE, LIPSIN, NOLIPAX, SCLERIL,TILENE, COLUTINE. bezafibrato: BEZALIP, HADIEL Inibitori delle HMG-CoA Reduttasi (Statine) Indicazioni terapeutiche Gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi, in commercio noti con il nome di statine, vengono utilizzateper il trattamento di : ipercolesterolemia primaria; dislipidemia mista; ipercolesterolemia familiare forma eterozigote ed omozigote. In tutti i suddetti casi, l'assunzione delle statine, deve avvenire successivamente o in concomitanza di un adeguata dieta per l'ipercolesterolemia e di un miglioramento generale della qualità di vita del paziente (attività fisica regolare, abolizione di alcol e fumo).si tratta di supporti farmacologici, pertanto l'assunzione deve avvenire sotto stretto controllo medico e in presenza delle corrette indicazioni. Pagina 3

4 Come agiscono Il compito di queste molecole è quello di inibire la sintesi endogena del colesterolo, che come è noto, rappresenta la componente principale del colesterolo ematico e associato all'aumentato rischio di sviluppo delle patologie cardiovascolari. Più precisamente, intervengono nella prima tappa metabolica (reazione chiave per il controllo della sintesi di colesterolo), impedendo la sintesi del mevalonato a partire dall'acetil CoA,attraverso l'inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi (3 idrossi - 3 metilglutaril CoA reduttasi).tuttavia oltre a quest'azione, che rappresenta sicuramente quella con maggior riscontro dal punto di vista clinico, le statine sono in grado anche di : ridurre i livelli di colesterolo LDL aumentando l'espressione al livello epatico dei recettori per LDL, con conseguente ottimizzazione dell'uptake di queste lipoproteine e riduzione delleconcentrazioni ematiche; ridurre la sintesi epatica delle lipoproteine VLDL, che in seguito a rimaneggiamento origineranno proprio le LDL. Dal punto di vista macroscopico, tutte queste azioni biologiche si traducono essenzialmente nella diminuzione dei livelli di colesterolo LDL, accompagnata anche da un modesto calo della trigliceridemia, con riduzione del rischio di formazione di placche aterosclerotiche e conseguenti patologie cardiovascolari. Le precauzioni Ribadendo che la somministrazione di questi farmaci, dovrebbe avvenire sotto stretto controllo medico, l'assunzione di statine dovrebbe essere preceduta da un attenta valutazione clinica del paziente atta a stabilire l'assenza di patologie epatiche, muscolari e renali in atto o pregresse e della predisposizione allo sviluppo delle stesse. Le statine non dovrebbero essere assolutamente assunte durante il periodo di gravidanza e allattamento, in quanto il colesterolo rappresenta una molecola chiave nel corretto sviluppo embrionale e fetale, e la sua assenza potrebbe avere anche ripercussioni fatali sulla salute del feto. I possibili effetti collaterali La terapia con statine non è scevra da effetti collaterali alcuni dei quali clinicamente significativi. A prescindere dalla sintomatologia generale (nausea, stipsi, vomito, diarrea, dolori addominali,vertigini ) che spesso è associata all'inizio di una terapia farmacologica, l'assunzione di questi farmaci si associa all'insorgenza di dolori muscolari, mialgia intensa e rabdomiolisi con perdita della funzionalità cellulare muscolare. Pagina 4

5 Statine e coenzima Q10 L'assunzione di statine, soprattutto quando prolungata nel tempo, si accompagna alla riduzione della sintesi di coenzima Q10, in quanto usufruisce della stessa via metabolica del colesterolo, per la sintesi della sua catena isoprenilica. La riduzione di questa molecola, nota per le importantissime proprietà antiossidanti oltre che energetiche (si ricorda il ruolo di trasportatore nella catena mitocondriale), sembra poter essere associata all'insorgenza degli effetti collaterali al livello muscolare. Diversi gruppi di ricerca sono all'opera per caratterizzare questo possibile meccanismo patogenetico. Principi attivi e farmaci in commercio Rosuvastatina (CRESTOR, PROVISACOR, SIMESTAT) Simvastatina (ZOCOR, LIPONORM, MEDIPO, SINVACOR, SIVASTIN) Fluvastatina (LESCOL, REXTAT, TAVACOR) Pravastatina (SELECTIN, APLACTIN, PRASTEROL, PRAVASELECT, SANAPRAV) Lovastatina (LOVINACOR, REXTAT, TAVACOR) Atorvastatina (TORVAST, TOTALIP) Inibitori dell'assorbimento intestinale di Colesterolo Indicazioni terapeutiche Gli inibitori dell'assorbimento intestinale di colesterolo, vengono solitamente utilizzati in terapia combinata con le statine, per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria e familiare sia in forma eterozigote che omozigote che per le varie forme di dislipidemia. Si ricordi che il trattamento farmacologico dovrebbe sempre essere preceduto ed accompagnato da una dieta adeguata possibilmente ipolipidica che sostengono efficacemente la terapia. Come agiscono Il capostipite della famiglia degli inibitori dell'assorbimento intestinale di colesterolo, è un nuovo principio attivo messo in commercio pochi anni fa e noto con il nome di EZETEMIBE, che somministrato per via orale, solitamente attraverso compresse, viene rapidamente assorbito al livello intestinale. Questo principio attivo una volta assorbito dall'enterocita e immesso in circolo, va in contro prima ad un metabolismo epatico, che lo trasforma nella forma biologicamente attiva ezetemibeglucoronide, e poi ad un ricircolo entero-epatico, che lo riporta attraverso la bile al livello duodenale. In sintesi, affinché il principio attivo possa espletare la sua azione terapeutica deve essere prima assorbito, poi trasformato dal fegato e successivamente riportato al livello intestinale, dove potrà inibire il trasportatore per il colesterolo situato sull'orletto a spazzola della mucosa intestinale. Pagina 5

6 Le precauzioni Visto l'importante metabolismo epatico a cui va incontro questo farmaco, sarebbe opportuno controllare lo stato di salute di quest'organo prima di iniziare la terapia con ezetemibe, monitorandone la funzionalità periodicamente a terapia in atto. Particolare attenzione dovrebbe prestarsi anche in caso di patologie, delle vie biliari e renali. Inoltre, vista l'associazione terapeutica che solitamente consiste nell'associare un inibitore dell'assorbimento intestinale di colesterolo ad una statina, sarebbe opportuno anche accertarsi dello stato di salute del tessuto muscolare scheletrico e dell'eventuale predisposizione allo sviluppo di patologie correlate, al fine di evitare la possibile insorgenza di rabdomiolisi.nella formulazione in compresse solitamente è presente tra gli eccipienti il lattosio, che potrebbe essere responsabile dell'insorgenza di sintomi gastro-intestinali in pazienti intolleranti al glucosio-galattosio o affetti da deficit enzimatico di lattasi. Come tutti gli altri farmaci attivi sul metabolismo del colesterolo, anche per gli inibitori dell'assorbimento intestinale di colesterolo, è controindicata l'assunzione durante la gravidanza ed il successivo periodo di allattamento. I possibili effetti collaterali Gli inibitori dell'assorbimento intestinale di colesterolo, come l'ezetemibe, sembrano essere ben tollerati soprattutto rispetto a farmaci della stessa categoria. Le reazioni avverse infatti, tendono a manifestarsi con un incidenza decisamente superiore, quando questi principi attivi vengono assunti in concomitanza alle statine, con la comparsa di nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, stanchezza persistente e astenia. Più rari, ma clinicamente significativi tanto da richiedere l'immediata sospensione della terapia farmacologica, sono i stati i casi di mialgia o di aumento delle transaminasi in circolo. Razionale Nonostante il colesterolo alimentare incida solo in piccola parte sul bilancio totale del colesterolo, la possibilità di modulare l'assorbimento di questa sostanza, ha garantito agli inibitori dell'assorbimento, di trovare un piccolo spazio nel trattamento dell'ipercolesterolemia, dimostrandosi capace di ridurre i livelli di questo lipide anche del 20%.Tuttavia diversi studi e la pratica clinica, suggeriscono l'importanza di associare a questa terapia anche le statine, al fine di rendere più efficace la prevenzione cardiovascolare, vista l'incapacità dell'ezetemibe e derivati di incidere sul colesterolo HDL proteggere il paziente dall'aterosclerosi e dalle patologie associate. Principi attivi e farmaci in commercio Ezetemibe(ZETIA) Ezetemibe + Statine(GOLTOR,VYTORIN,INEGY) Pagina 6

7 BEZALIP - Bezafibrato PRINCIPI ATTIVI BEZALIP è un farmaco a base di Bezafibrato GRUPPO TERAPEUTICO: Ipolipemizzanti - Fibrati INDICAZIONI MECCANISMO D'AZIONE STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA MODALITA' D'USO e POSOLOGIA AVVERTENZE GRAVIDANZA e ALLATTAMENTO INTERAZIONI CONTROINDICAZIONI EFFETTI INDESIDERATI INDICAZIONI BEZALIP - BEZAFIBRATO L'azione ipolipemizzante di BEZALIP è utilizzata nel trattamento di quelle forme di dislipidemia e di ipercolesterolemia in cui la componente trigliceridica rappresenta il maggior problema terapeutico.bezalip dovrebbe essere utilizzato solamente in caso di insuccesso di una terapia ipolipidemizzante non farmacologica, protratta per almeno 3 mesi. Una dieta ipolipidica ed uno stile di vita sano dovrebbero in ogni caso essere perseguiti anche durante la terapia farmacologica. MECCANISMO D'AZIONE BEZALIP - BEZAFIBRATO BEZALIP fornisce bezafibrato a rilascio prolungato, che assorbito a livello gastrointestinale raggiunge la massima concentrazione plasmatica dopo circa 3-4 ore, esibendo una biodisponibilità pari al 70% della dose totale assunta. L'azione terapeutica sembra espletarsi prevalentemente a livello epatico, dove questo principio attivo è in grado di attivare il recettore PPAR alfa, e promuovere una serie di eventi intracellulari che si concretizzano a livello sistemico nella: 1. riduzione delle concentrazioni di colesterolo LDL, grazie all'inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi e all'aumentata espressione della lipoprotein lipasi. 2. Aumento delle concentrazioni ematiche di colesterolo HDL, grazie all'aumentata produzione di Apo AI e AII. Pagina 7

8 3. Riduzione dei trigliceridi, grazie all'aumento dei processi ossidativi ed alla riduzione della produzione di VLDL. A questi effetti ipolipemizzanti, già protettivi nei confronti delle patologie cardiovascolari, si aggiunge anche un'azione anti trombogenica, esercitata attraverso la riduzione dei livelli plasmatici di fibrina ed inibizione dell'aggregazione piastrinica. Dopo una persistenza nell'organismo di circa 2-4 ore, il bezafibrato viene in parte metabolizzato a livello epatico tramite glucuronazione, e conseguentemente eliminato prevalentemente per via renale. STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA L'EFFICACIA DELLA TERAPIA COMBINATA Atherosclerosis Jun;150(2): Efficacy and safety of a combination of fluvastatin and bezafibrate in patients with mixed hyperlipidaemia (FACTstudy). Pauciullo P, Borgnino C, Paoletti R, Mariani M, Mancini M.Studio tutto italiano condotto dai ricercatori della Federico II di Napoli, che mostra come la concomitante somministrazione di bezafibrato (400mg) e fluvastatina (40mg) abbia garantito una serie di effetti ipolipemizzanti decisamente più significativi rispetto alla monoterapia, con riduzione dei trigliceridi del 38%, del colesterolo LDL del 24%, e con un aumento delcolesterolo HDL del 22%. Nonostante la terapia combinata, l'incidenza degli effetti collaterali è stata simile al gruppo trattato con monoterapia, senza alcun caso di epatopatie o miopatie. BEZAFIBRATO E ATEROSCLEROSI Atherosclerosis Jan;196(1): Epub 2007 Jan 2.Effect of bezafibrate therapy on atherosclerotic aortic plaques detected by MRI in dyslipidemic patients with hypertriglyceridemia. Ayaori M, Momiyama Y, Fayad ZA, Yonemura A, Ohmori R, Kihara T, Tanaka N, Nakaya K,Ogura M, Sawada S,Taniguchi H, Kusuhara M, Nagata M, Nakamura H, Ohsuzu F. La somministrazione di bezafibrato in pazienti affetti da ipertgliceridemia ed evidenti placche aterosclerotiche, ha garantito una regressione di varia entità delle suddette placche a livello addominale e toracico. L'azione terapeutica potrebbe essere determinata sia dagli effetti ipolipemizzanti che probabilmente dal ruolo antiaggregante piastrinico e anti fibrinogenico del bezafibrato. EFFETTO IPOGLICEMIZZANTE DEL BEZAFIBRATO Metabolism Mar;49(3):331-4.Bezafibrate reduces blood glucose in type 2 diabetes mellitus.ogawa S, Takeuchi K, Sugimura K, Fukuda M, Lee R, Ito S, Sato T. In ben 1342 pazienti, affetti da diabete mellito di tipo II e relativa dislipidemia, 8 settimane di terapia con bezafibrato hanno garantito un aumento del colesterolo HDL del 20%, una riduzionedei trigliceridi plasmatici del 50%, del colesterolo totale del 12% e della glicemia a digiuno da 151 a 128 mg/dl. Questi dati evidenziano quindi il ruolo ipoglicemizzante del bezafibrato,probabilmente esercitato grazie ad un aumento della sensibilità all'insulina. Pagina 8

9 MODALITÀ D'USO E POSOLOGIA BEZALIP compresse rivestite da 400 mg di bezafibrato a rilascio prolungato: si consiglia l'assunzione di una compressa al giorno durante i pasti. AVVERTENZE BEZALIP - BEZAFIBRATO La prescrizione farmacologica di BEZALIP dovrebbe avvenire solo dopo un periodo, almeno trimestrale, di dieta ipolipidica e sano stile di vita, caratterizzato dal ridotto consumo di alcolici e da attività fisica programmata. In caso di necessità terapeutica, prima e durante il trattamento con bezafibrato, sarebbe opportuno monitorare i livelli plasmatici di creatinchinasi e transaminasi, al fine di ridurre al minimo l'incidenza di miopatie ed epatopatie. La somministrazione del farmaco dovrebbe essere evitata, o sospesa, in caso di aumento delle concentrazioni di enzimi epatici, in caso di aumento dei valori di creatinchinasi, nonché in presenza di dolori muscolari, stanchezza ed affaticamento persistente. L'assunzione del farmaco dovrebbe essere sospesa anche in caso di compromissione della funzionalità renale.bezalip, tra i suoi eccipienti, contiene lattosio; pertanto la sua assunzione potrebbe essere seguita da problemi gastro-intestinali in pazienti affetti da malassorbimento glucosio/galattosio e da deficit di lattasi. BEZALIP non sembra interferire con le capacità d'uso di macchinari e di guida di autoveicoli,seppur tra gli effetti collaterali descritti, soprattutto nelle prime fasi di terapia, vi siano vertigini e capogiri. GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO BEZALIP è controindicato in gravidanza e durante l'allattamento, data l'assenza di studi in letteratura che caratterizzino l'attività del bezafibrato sulla salute del feto e del neonato allattato al seno. INTERAZIONI Come descritto per gli altri fibrati, anche il bezafibrato può interagire con anticoagulanti orali e determinare l'insorgenza di emorragie, anche gravi; pertanto, sarebbe opportuno monitorare i tempi di protrombina.un potenziamento delle capacità ipoglicemizzanti delle sulfaniluree e dell'insulina stessa si è osservata in seguito alla concomitante assunzione di BEZALIP ; l'interazione farmacologica potrebbe quindi determinare, in questi casi, l'insorgenza di crisi ipoglicemiche. L'aumento dell'azione ipolipemizzante osservata in seguito a terapia combinata con statinepuò essere utilizzata a scopi terapeutici, ma potrebbe determinare un aumento significativo del rischio di miopatie.inoltre, sarebbe opportuno evitare la concomitante assunzione di farmaci o composti di varia natura in grado di compromettere la funzionalità epatica e renale. Pagina 9

10 CONTROINDICAZIONI BEZALIP - BEZAFIBRATO BEZALIP è controindicato in caso di ipersensibilità verso uno dei suoi composti, in caso di affezioni epatiche e colicistiche, in caso di insufficienza renale e in caso di concomitante somministrazione di statine in pazienti affetti da miopatie, o con predisposizione allo sviluppo di patologie muscolo-scheletriche. EFFETTI INDESIDERATI BEZALIP sembra essere ben tollerato, determinando effetti collaterali clinicamente poco rilevanti e transitori, tanto da non richiedere generalmente la sospensione della terapia. Le reazioni avverse più comuni interessano generalmente l'apparato gastrointestinale, con riduzione dell'appetito e nausea, e quello nervoso con vertigini e cefalea. Decisamente più rari, ma clinicamente più rilevanti, sono stati i casi di epatomegalia, miopatie e aumento degli enzimi sierici (creatinchinasi, fosfatasi alcalina, creatinina, transaminasi), per iquali è stato necessario sospendere la terapia LOPID - Gemfibrozil LOPID è un farmaco a base di Gemfibrozil GRUPPO TERAPEUTICO: Ipolipemizzanti - Fibrati INDICAZIONI MECCANISMO D'AZIONE STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA MODALITA' D'USO e POSOLOGIA AVVERTENZE GRAVIDANZA e ALLATTAMENTO INTERAZIONI CONTROINDICAZIONI EFFETTI INDESIDERATI INDICAZIONI LOPID - GEMFIBROZIL LOPID, riducendo il tasso ematico di trigliceridi e normalizzando quello di colesterolo, è indicato nel trattamento terapeutico delle dislipidemie in cui l'approccio non farmacologico (dieta ipolipidica ed attività fisica) non ha garantito risultati soddisfacenti. LOPID può essere utilizzato nel trattamento dell'ipercolesterolemia come terapia sostitutiva o aggiuntiva alle statine. MECCANISMO D'AZIONE LOPID - GEMFIBROZIL Il principio attivo di LOPID, gemfibrozil, è un derivato dell'acido fibrico Assunto per via orale,gemfibrozil viene assorbito totalmente a livello del tratto gastro-intestinale, e distribuito attraverso il sangue legato a proteine plasmatiche. Nonostante il meccanismo d'azione non sia ancora stato definitivamente chiarito, è possibile che l'attività terapeutica di questo principio attivo sia legata all'attivazione del recettore PPAR, prevalentemente a livello epatico, con conseguente: 1. Riduzione dei livelli ematici di trigliceridi; Pagina 10

11 2. Riduzione dei livelli ematici di colesterolo VLDL, quindi LDL; 3. Aumento dei livelli ematici di colesterolo HDL. Le potenzialità terapeutiche di normalizzatore lipidico, giocano un importante ruolo preventivo per lo sviluppo di aterosclerosi e patologie cardio-vascolari associate. Terminata la sua azione, il gemfibrozil viene metabolizzato a livello epatico attraverso reazioni di carbossilazione ed ossidrilazione, ed eliminato prevalentemente attraverso le urine. STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA AZIONE ANTIPERTENSIVA DEL GEMFIBROZIL J Smooth Muscle Res. 2010;46(3): Evidence of direct smooth muscle relaxant effects of the fibrate gemfibrozil.phelps LE, Peuler JD. Oltre agli effetti ipolipemizzanti del gemfibrozil, recenti studi hanno evidenziato anche un effettodiminutivo sui valori di pressione arteriosa. Indagini in vitro ed in vivo hanno permesso di comprendere la base biologica di questo effetto. Sembra infatti che il gemfibrozil possa agire selettivamente sulla muscolatura liscia facilitandone il rilassamento, il che si traduce in un importante effetto non solo sui livelli pressori ma anche sulla motilità gastro-intestinale. Queste ricerche possono quindi giustificare la maggior incidenza di effetti collaterali a livello del tratto gastro-intestinale. GEMFIBROZIL : NON SOLO IPOLIPEMIZZANTE Immunopharmacol Immunotoxicol. 2009;31(3): Gemfibrozil, stretching arms beyond lipid lowering.roy A, Pahan K.Sono ormai note le proprietà terapeutiche ipolipemizzanti del gemfibrozil, ma sempre più studi sono orientati al chiarimento delle complesse caratteristiche farmacodinamiche di questa molecola. Nuove evidenze, infatti, suggeriscono anche un ruolo regolatore nell'infiammazione, nell'attivazione dei linfociti T, nel contatto cellula-cellula e nei processi di stress ossidativo. PRAVASTATINA vs GEMFIBROZIL Arch Intern Med Jan;151(1): Pravastatin vs gemfibrozil in the treatment of primary hypercholesterolemia. The Italian Multicenter Pravastatin Study I.Crepaldi G, Baggio G, Arca M, Avellone G, Avogaro P, Bittolo Bon G, Bompiani GD, Capurso A. Studio tutto italiano che mostra la diversa efficacia terapeutica di statine e fibrati. In particolare,sono stati studiati - in un esperimento a doppio cieco - gli effetti di dosi terapeutiche di pravastatina e gemfibrozil, con i seguenti risultati. La pravastatina è stata più efficace nel ridurre i livelli di colesterolo LDL rispetto al gemfibrozil(30% rispetto al 23%), mentre il gemfibrozil è risultato più efficace della pravastatina nel ridurre livelli di trigliceridi (37% rispetto al 5%) e nell'incrementare i livelli di colesterolo HDL (13 %rispetto al 5%). Pagina 11

12 MODALITÀ D'USO E POSOLOGIA LOPID compresse rivestite da 600/900 mg di gemfibrozil si consigliano due compresse al giorno da 600mg, assunte almeno 30 minuti prima dei pasti. Il dosaggio può essere corretto a seconda dei casi e normalizzato sui 900mg/die in caso di buon controllo lipidico. Sia prima che durante l'intervento terapeutico, è necessario seguire un regime dietetico ipolipidico e sane abitudini di vita. AVVERTENZE LOPID - GEMFIBROZIL Il trattamento farmacologico con LOPID dovrebbe essere considerato solo dopo aver seguito,per almeno un trimestre, sane abitudini di vita ed alimentari. Dieta ipolipidica, attività fisica controllata e riduzione del consumo di alcol, rappresentano le prime precauzioni da osservare in presenza di dislipidemie. Qualora questi accorgimenti, perseguiti per almeno 3 mesi, non garantiscano risultati soddisfacenti, è indicata l'associazione ad una terapia farmacologica con gemfibrozil. In tal caso,data l'attività inibitrice sull'enzima HMG-CoA reduttasi, e la possibilità di sviluppare epatopatie e miopatie, sarebbe opportuno - prima e durante tutto il trattamento - monitorare alcuni parametri di laboratorio (transaminasi e creatinkinasi), indicativi dello stato di salute del fegato e dei muscoli. La terapia dovrebbe essere sospesa, o mai iniziata, in caso di concentrazioni plasmatiche di transaminasi 3 volte superiori rispetto al range di normalità, di aumento del livello di creatinkinasi accompagnato a dolore muscolare, mialgia, stanchezza ed affaticamento persistente,in caso di ulcera peptica, di colelitiasi e di ridotta funzionalità renale. Seppur non siano descritti in letteratura casi in cui il gemfibrozil abbia ridotto le capacità cognitive del paziente, la presenza di vertigini e capogiri, avvertiti frequentemente nella fase iniziale del trattamento, potrebbe alterare le normali capacità di guida di autoveicoli e di utilizzo di macchinari. GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO L'assenza di studi riguardanti la sicurezza del gemfibrozil assunto in gravidanza e l'importanza dei lipidi nel corretto sviluppo embrionale, fetale e neonatale, suggeriscono di evitare l'assunzione di questo farmaco durante l'intero periodo di gravidanza ed allattamento. INTERAZIONI Gemfibrozil, quando assunto in concomitanza ad anticoagulanti orali, potrebbe determinare un aumento dell'efficacia biologica di questi farmaci, con eventuali complicanze emorragiche. In questo caso sarebbe opportuno monitorare costantemente il tempo di protrombina ed adeguare il dosaggio di anticoagulante. L'attività ipolipemizzante del LOPID potrebbe invece essere potenziata dalla concomitante somministrazione di altri farmaci, come le statine (inibitori dell'hmg- CoA reduttasi), per i quali -oltre ad un'aumentata efficacia dovuta alla sinergia - si è descritto anche un aumento degli effetti collaterali. Particolarmente dannosa, con gravi eventi di miopatia, miosite e rabdomiolisi. è risultata l'associazione tra gemfibrozil e cerivastatina. Il gemfibrozil sembra inoltre aumentare l'effetto ipoglicemizzante della repaglinide, con possibili cali glicemici, anche gravi. Pagina 12

13 CONTROINDICAZIONI LOPID - GEMFIBROZIL LOPID è controindicato in caso di grave insufficienza epatica e renale, ed in caso di colelitiasi o di ipersensibilità ad uno dei suoi componenti. LOPID non dovrebbe essere assunto in concomitanza con cerivastatina o repaglinide. EFFETTI INDESIDERATI Gli effetti collaterali più comuni, descritti in seguito alla terapia con LOPID, sono stati tutti transitori e clinicamente poco significativi. Tra le reazioni più comuni si sono avuti disturbi gastro-intestinali, dispepsia, dolori addominali, nausea, diarrea, vertigini ed affaticamento. Altre reazioni, anche più gravi, si sono registrate solo in pochi casi ed in particolari categorie di pazienti a rischio, con interessamento dell'apparato muscolo scheletrico, visivo ed epatico. LOVINACOR - Lovastatina LOVINACOR è un farmaco a base di lovastatina GRUPPO TERAPEUTICO: Ipolipemizzanti - Inibitori della HMG-CoA reduttasi INDICAZIONI MECCANISMO D'AZIONE STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA MODALITA' D'USO e POSOLOGIA AVVERTENZE GRAVIDANZA e ALLATTAMENTO INTERAZIONI CONTROINDICAZIONI EFFETTI INDESIDERATI INDICAZIONI LOVINACOR - LOVASTATINA LOVINACOR è indicato nel trattamento dell'ipercolesterolemia primitiva, dell'ipercolesterolemia familiare eterozigote e della dislipidemia mista, in caso di insuccesso della terapia dietetica e di altre misure ipolipemizzanti non farmacologiche. La somministrazione di LOVINACOR può essere consigliata anche in caso di elevato rischio cardiovascolare con ipercolesterolemia non corretta dalla dieta. Pagina 13

14 MECCANISMO D'AZIONE LOVINACOR - LOVASTATINA La lovastatina contenuta in LOVINACOR si trova sotto forma di lattone inattivo, quindi biologicamente non funzionante. Assunto per via orale ed assorbito nel tratto gastro-intestinale, il farmaco si concentra prevalentemente a livello epatico, dove viene idrolizzato nella sua forma attiva di idrossi-acido (efficace nell'inibire l'enzima epatico HMG-CoA reduttasi). L'azione inibitrice su questo enzima si concretizza nella riduzione della sintesi di mevalonato, precursore fondamentale del colesterolo. La ridotta sintesi di colesterolo e delle lipoproteine associate agisce come stimolo positivo per l'espressione di recettori epatici per le LDL, garantendo un uptake più intenso di colesterolo,quindi anche un calo significativo dei livelli plasmatici di questa lipoproteina. L'azione terapeutica del LOVINACOR permette quindi - controllando i valori plasmatici del colesterolo LDL e dei trigliceridi - di ridurre l'incidenza di eventi cardiovascolari. Dopo circa 24 ore dalla sua assunzione, la lovastatina viene eliminata prevalentemente per via epatica. STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA 1. L'EFFICACIA DI LOVASTATINA SU DONNE CON IPERCOLESTEROLEMIA Ann Intern Med Jun 1;118(11):850-5.Efficacy and tolerability of lovastatin in 3390 women with moderate hypercholesterolemia.bradford RH, Downton M, Chremos AN, Langendörfer A, Stinnett S, Nash DT, Mantell G, Shear CL.Questo studio condotto su circa 3390 donne affette da ipercolesterolemia primaria lieve, ha dimostrato come la somministrazione di 20 o 40 mg di lovastatina al giorno possa promuovere un calo del colesterolo LDL dal 24 al 40%, dei trigliceridi dal 9 al 18%, ed un incremento del colesterolo HDL dal 7 al 9%. 2. LA LOVASTATINA NELLA PREVENZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE Am J Cardiol May 1;87(9): Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TEXCAPS): additional perspectives on tolerability of long-term treatment with lovastatin.downs JR, Clearfield M, Tyroler HA, Whitney EJ, Kruyer W, Langendorfer A, Zagrebelsky V,Weis S, Shapiro DR, Beere PA, Gotto AM.Studio importantissimo che mostra l'efficacia del trattamento con lovastatina nella prevenzione delle patologie cardiovascolari. Più precisamente, sia la dose di 20 mg che quella da 40 mg hanno garantito una riduzione dell'incidenza di patologie cardiache e coronariche, delle patologie neoplastiche e della mortalità totale, a fronte di effetti collaterali clinicamente poco rilevanti. 3. STATINE E CANCRO Beijing Da Xue Bao Aug 18;42(4):391-5.Effects of clinically effective dose of lovastatin on prostate cancer PC3 cells Yang L, Wang Y, Lv TJ, Zhou LQ, Jin J. Lo studio delle potenzialità antitumorali delle statine è ancora aperto, e in letteratura sono numerosi e contrastanti i risultati a riguardo. Uno dei limiti più importanti è il contrasto nei riscontri durante il passaggio da colture cellulari, e modelli animali, alla pratica clinica sull'uomo. Per esempio, questo studio mostra la capacità della lovastatina - alle dosi terapeutiche utilizzate nella pratica clinica - di inibire la crescita di cellule tumorali prostatiche in vitro. Pagina 14

15 MODALITÀ D'USO E POSOLOGIA LOVINACOR compresse da 10/20/40 mg di lovastatina: l'assunzione di questo farmaco dovrebbe essere consigliata solo dopo un periodo, almeno trimestrale, di dieta ipolipidica ed attività fisica controllata. In assenza di un'efficace risposta terapeutica, si dovrebbe iniziare la terapia farmacologica con LOVINACOR, assumendo una compressa da 10mg al giorno possibilmente alla sera durante la cena. Qualora questo dosaggio risulti inefficace, il medico può aumentare la dose fino a 40mg giornalieri. Questo intervento correttivo è da prendersi in considerazione solo dopo 4 settimane dall'inizio della terapia con lovastatina, periodo necessario al raggiungimento della massima efficacia ipolipidemizzante del LOVINACOR.Un adeguamento delle dosi potrebbe essere richiesto in caso di concomitante terapia con farmaci ipolipemizzanti o in caso di insufficienza renale. AVVERTENZE LOVINACOR - LOVASTATINA Come ricordato, la terapia farmacologica dell'ipercolesterolemia rappresenta una fase successiva all'adeguamento dietetico e dello stile di vita. Di conseguenza, tutti gli interventi non farmacologici atti a contrastare questa condizione dovrebbero essere mantenuti anche durante la terapia con LOVINACOR. Prima e durante l'assunzione di lovastatina è opportuno monitorare la funzionalità epatica ed il livello plasmatico di transaminasi, al fine di evitare l'insorgenza di epatopatie. Infatti, qualora le concentrazioni ematiche di enzimi epatici superassero di 3 volte quelle normali, è opportuno sospendere immediatamente la terapia farmacologica. Oltre alle transaminasi, il medico dovrebbe indagare sull'eventuale presenza di patologie muscolari, di pregresse miopatie o di condizioni predisponenti al danneggiamento del muscolo scheletrico (età avanzata o concomitante somministrazione di particolari farmaci). Tutto ciò al fine di ridurre al minimo il rischio di rabdomiolisi descritto in seguito all'assunzione di lovastatina. In questi gruppi di pazienti a rischio sarebbe opportuno monitorare costantemente i livelli sierici di creatinkinasi. Nei pazienti sani sarebbe comunque opportuno accertare l'assenza di sintomi correlati al danno muscolare - quali astenia, stanchezza persistente e dolore muscolare - per poi eventualmente indagarli tramite opportune indagini ematocliniche. La terapia a lungo termine con LOVINACOR, seppur solamente in casi eccezionali, è stata associata a malattia interstiziale polmonare, caratterizzata da dispnea, tosse, astenia,febbre e perdita di peso. LOVINACOR contiene tra i suoi eccipienti il lattosio; pertanto, la sua assunzione potrebbe determinare l'insorgenza di effetti collaterali gastro-enterici di diversa gravità in pazienti affetti da intolleranza e malassorbimento di glucosio/galattosio, oppure da deficit enzimatico di lattasi. Nonostante tra gli effetti collaterali, associati alla terapia con lovastatina, sia descritta la presenza di vertigini, LOVINACOR non sembra interferire con le normali capacità di guida di autoveicoli e di utilizzo di macchinari. Pagina 15

16 GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO Data l'importanza del colesterolo nelle fasi di sviluppo embrionale e fetale, la somministrazione di LOVINACOR durante il periodo di gravidanza è severamente controindicata. Si consiglia inoltre di sospendere l'allattamento al seno durante la terapia, vista l'assenza di studi che caratterizzino le proprietà farmacocinetiche del principio attivo assunto con il latte materno e le loro ripercussioni sulla salute del neonato. INTERAZIONI La lovastatina viene metabolizzata a livello epatico principalmente dall'enzima citocromo P4503A4, facilmente modulabile da differenti principi attivi, che possono quindi alterare le normali proprietà farmacocinetiche di LOVINACOR.In particolare: 1. L'assunzione di inibitori del citocromo CYP3A4 (camomilla, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'hiv, eritromicina, claritromicina,ciclosporina, telitromicina e nefazodone) potrebbe determinare un significativo incremento dell'esposizione al farmaco, aumentando l'incidenza di effetti collaterali anche gravi; 2. La concomitante somministrazione di fibrati, niacina ed altri farmaci ipolimezzanti, potrebbe determinare un aumento dell'attività biologica, con crescita del rischio di rabdomiolisi e miopatie;infine, la lovastatina - al pari delle altre statine - potrebbe determinare un aumento del tempo di protrombina, potenziando quindi gli effetti terapeutici degli anticoagulanti orali. CONTROINDICAZIONI LOVINACOR - LOVASTATINA LOVINACOR è controindicato in caso di pregressa storia di miopatia o di predisposizione allo sviluppo di tale patologia, in caso di malattie epatiche in fase attiva, in caso di ipersensibilità al farmaco o ad uno dei suoi componenti, e durante l'intero periodo di gravidanza e allattamento. EFFETTI INDESIDERATI Gli effetti collaterali descritti in seguito all'assunzione di lovastatina sono in genere poco rilevanti dal punto di vista clinico e transitori. Tra le reazioni avverse più comuni sono state registrate astenia, dolori addominali, stipsi,nausea, crampi, mialgia e vertigini. Effetti collaterali più importanti e gravi - come malattia polmonare interstiziale, danni epatici,danni neurologici e muscolo-scheletrici - sono stati descritti, seppur raramente, in pazienti a rischio o con predisposizione a determinate patologie. In questi casi. tuttavia, la sospensione della terapia con LOVINACOR ha garantito un ripristino rapido delle normali funzionalità. Pagina 16

17 ESKIM -Esteri etilici di acidi grassi polinsaturi ESKIM è un farmaco a base di esteri etilici di acidi grassi polinsaturi (EPA e DHA non inferiori al 85%)GRUPPO TERAPEUTICO: Ipolipemizzanti - Esteri etilici di acidi grassi polinsaturi INDICAZIONI MECCANISMO D'AZIONE STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA MODALITA' D'USO e POSOLOGIA AVVERTENZE GRAVIDANZA e ALLATTAMENTO INTERAZIONI CONTROINDICAZIONI EFFETTI INDESIDERATI INDICAZIONI ESKIM ESKIM è indicato come sussidio farmacologico in caso di ipertrigliceridemia, qualora un piano dietetico ipolipidico ed altri trattamenti comportamentali non abbiano garantito un buon effetto terapeutico. ESKIM può anche essere utilizzato, insieme ad altre misure terapeutiche, nella prevenzione secondaria del paziente con pregresso infarto miocardico al fine di ridurne la mortalità. MECCANISMO D'AZIONE ESKIM Gli esteri etilici degli acidi grassi polinsaturi, assunti oralmente, vengono assorbiti a livello intestinale in maniera paragonabile a quanto accade per tutti gli altri lipidi assunti con la dieta. Non potendo circolare liberi nel torrente circolatorio, vengono veicolati a specifiche proteine all'interno di lipoproteine, che ne garantiscono un trasporto efficace a livello dei vari tessuti. Studi condotti sulla farmacocinetica dei grassi polinsaturi hanno identificato nei chilomicroni e nelle VLDL le lipoproteine a più alta densità di questi nutrienti.l'effetto terapeutico di ESKIM si deve principalmente all'acido eicosapentanoico (EPA) e all'acido docosaesanoico (DHA). Questi acidi grassi - intercalati nella membrana cellulare sotto forma di fosfolipidi - possono competere con l'acido arachidonico, in quanto substrati di alcuni enzimi importanti (desaturasi). Il risultato è una riduzione della sintesi di prostaglandine e leucotrieni proinfiammatori, ma anche di aggreganti piastrinici; per contro, si registra un benefico aumento delle molecole ad attività antinfiammatoria. Questo bilanciamento cellulare,sostenuto da una ridotta sintesi epatica di colesterolo e trigliceridi, si traduce in un'azione antinfiammatoria, antiaterosclerotica ed antitrombotica, in grado di ridurre l'incidenza di patologie cardiovascolari. Diversi studi stanno ancora chiarendo i vari meccanismi biologici in cui sono coinvolte queste molecole dalle capacità pleiotropiche, evidenziando - tra l'altro - un importante effetto antiaritmico conseguente alla stabilizzazione delle membrane cellulari dei miocardiociti. Pagina 17

18 STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA OMEGA 3 ED EVENTI CARDIOVASCOLARI BMC Cardiovasc Disord Jun 3;10:24.Omega-3 fatty acids in high-risk cardiovascular patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Filion KB, El Khoury F, Bielinski M, Schiller I, Dendukuri N, Brophy JM. La letteratura propone numerosissimi studi sull'efficacia della supplementazione con omega 3 nella prevenzione delle patologie cardiovascolari, con risultati contrastanti. Questo studio, condotto sulla valutazione di più di 29 trial clinici (per un totale di pazienti arruolati),dimostra come l'assunzione giornaliera di omega 3 potrebbe determinare soltanto una modesta riduzione della mortalità, non statisticamente significativa. 2.OMEGA 3 E TRIGLICERIDEMIA Nutr Rev Mar;68(3): Long-chain omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid dose-dependently reduce fasting serum triglycerides. Musa-Veloso K, Binns MA, Kocenas AC, Poon T, Elliot JA, Rice H, Oppedal-Olsen H, Lloyd H,Lemke S. L'elevatissima mole di studi presenti in letteratura, relativi all'efficacia della terapia con omega 3, ha permesso agli autori di quantificare l'azione ipotrigliceridemizzante di queste molecole. Più precisamente, l'assunzione giornaliera di dosi che vanno dai 200 ai 500mg di EPA e DHA, può garantire una riduzione dei livelli plasmatici di trigliceridi dal 3 al 7 %. 3. GLI OMEGA 3 NELLA PATOLOGIA DIABETICA Diabetes Educ Jul-Aug;36(4): Epub 2010 Jun 9.Effect of omega-3 fish oil on cardiovascular risk in diabetes. McEwen B, Morel-Kopp MC, Tofler G. I pazienti affetti da diabete di tipo II presentano un maggior rischio di sviluppare eventi cardiovascolari, con un incremento della mortalità decisamente più elevato rispetto alla popolazione normale. Questo studio in metanalisi ha dimostrato come l'assunzione di omega 3 possa determinare una riduzione della mortalità di circa il 18%, una riduzione dell'attivazione piastrinica, una preziosa attività antinfiammatoria, ed un bilanciamento del profilo lipidico. MODALITÀ D'USO E POSOLOGIA ESKIM capsule molli da 500mg /1000mg di esteri etilici di acidi grassi polinsaturi, titolati in EPA e DHA almeno all'85% e con rapporto 0.9/1.5: per il trattamento dell'ipertrigliceridemia si potrebbero utilizzare fino a 3 capsule molli da 1 grammo al giorno, adeguando il dosaggio in base a quelli che sono i risultati e gli obiettivi. Sia prima che durante il trattamento terapeutico farmacologico, sarebbe opportuno seguire una dieta ipolipidica ed un corretto stile di vita. Nella prevenzione secondaria del paziente infartuato il dosaggio giornaliero di 1 grammo sembra essere il più utilizzato. Pagina 18

19 AVVERTENZE ESKIM Gli acidi grassi polinsaturi sono nutrienti presenti comunemente in natura; pertanto, nella maggior parte dei casi, risultano ben tollerati e con un alto profilo di sicurezza. Nonostante queste caratteristiche, prima di ricorre all'utilizzo di un trattamento farmacologico ipotrigliceridemizzante sarebbe opportuno perseguire per almeno un trimestre una dieta ipolipidica ed uno stile di vita attivo. Vista l'azione emofluidificante ed antiaggregante di queste molecole, al fine di evitare un incremento degli episodi emorragici, l'assunzione di ESKIM dovrebbe avvenire sotto stretto controllo medico in tutti quei pazienti affetti da patologie della coagulazione o in terapia con anticoagulanti orali. GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO Sebbene non esistano evidenze specifiche e trial clinici a riguardo, l'assunzione di omega 3 non sembra presentare effetti mutageni e teratogeni sul feto. Nonostante ciò, sarebbe opportuno consultare sempre il proprio medico e il proprio ginecologo al fine di valutare il corretto rapporto tra rischi e benefici. INTERAZIONI Gli esteri etilici degli acidi grassi polinsaturi contenuti in ESKIM non sembrano interagire con principi attivi di varia natura. Tuttavia, la concomitante assunzione di farmaci anticoagulanti potrebbe determinare un aumento del tempo di protrombina, con una maggior incidenza di eventi emorragici. CONTROINDICAZIONI ESKIM ESKIM è controindicato in caso di ipersensibilità ad uno dei suoi componenti. EFFETTI INDESIDERATI ESKIM sembra essere ben tollerato e privo di effetti collaterali clinicamente rilevanti. Nausea, vomito e bruciori gastrici sembrano le reazioni avverse più descritte in letteratura. ZOCOR - Simvastatina ZOCOR è un farmaco a base di simvastatina GRUPPO TERAPEUTICO: Ipolipemizzanti - Inibitore della HMG-CoA reduttasi INDICAZIONI MECCANISMO D'AZIONE STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA MODALITA' D'USO e POSOLOGIA AVVERTENZE GRAVIDANZA e ALLATTAMENTO INTERAZIONI CONTROINDICAZIONI EFFETTI INDESIDERATI Pagina 19

20 INDICAZIONI ZOCOR - SIMVASTATINA ZOCOR può essere utilizzato come sussidio farmacologico in caso di ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista, a patto che la precedente adozione di una dieta ipolipidica e di un corretto stile di vita, protratto per almeno 3 mesi, non abbia prodotto i risultati terapeutici sperati. Analogamente, questo farmaco può essere utilizzato nel trattamento di forme di ipercolesterolemia primaria più gravi, come ipercolesterolemia familiare eterozigote ed omozigote. L'utilizzo di ZOCOR può essere esteso anche ai pazienti con normali livelli di colesterolo ma con elevato rischio cardiovascolare, determinato da molteplici fattori (sovrappeso,diabete mellito, patologie cardiovascolari, aterosclerosi) al fine di ridurre l'incidenza di incidenti cardiovascolari. MECCANISMO D'AZIONE ZOCOR - SIMVASTATINA La simvastatina, assunta per via orale tramite il farmaco ZOCOR, viene rapidamente assorbita a livello gastro-intestinale e trasportata dalla vena porta al fegato. Il primo passaggio epatico per questo principio attivo è essenziale, al fine di garantire l'idrolisi della simvastatina dalla forma chimica lattone al rispettivo idrossiacido, metabolita attivo del farmaco. Questa sostanza, una volta terminata la sua azione terapeutica, verrà successivamente escreta prevalentemente attraverso le feci. Il processo di idrolisi appena descritto riduce drasticamente la biodisponibilità del principio attivo, che solo dopo due ore raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime, pari al 5% della dose di simvastatina assunta oralmente. Nonostante questo calo, la simvastatina risulta particolarmente efficace nel ridurre i livelli plasmatici di colesterolo LDL, esercitando la sua azione terapeutica proprio a livello epatico, dove inibisce l'enzima chiave nella sintesi del colesterolo. Come le altre statine, infatti, la simvastatina può inibire l'enzima HMG-CoA reduttasi, impedendo la produzione di mevalonato, un composto organico intermedio nel metabolismo del colesterolo. Di conseguenza, vista la ridotta sintesi di questo lipide, la simvastatina up-regola l'espressione dei recettori epatocitari per le LDL. In definitiva, quindi, l'aumentato uptake epatico di colesterolo LDL e la riduzione della sintesi di VLDL, garantisce una riduzione significativa dei livelli ematici di colesterolo LDL. L'importanza di ZOCOR nella prevenzione delle patologie cardiovascolari sembra tuttavia essere associata anche ad altri meccanismi che non vedono il diretto ed unico coinvolgimento dell'effetto ipolipemizzante, visti i vari studi in letteratura che mostrano un significativo calo della morbilità e mortalità legata agli eventi cardiovascolari in pazienti a rischio ma con livelli di colesterolo normali. STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA 1. L'EFFICACIA DI SIMVASTATINA NELLE DISLIPIDEMIE Am J Cardiol Jan 1;79(1): The efficacy and six-week tolerability of simvastatin 80 and 160 mg/day. Davidson MH, Stein EA, Dujovne CA, Hunninghake DB, Weiss SR, Knopp RH, Illingworth DR,Mitchel YB, Melino MR, Zupkis RV, Dobrinska MR, Amin RD, Tobert JA. Il trattamento con 40 e 80 mg/die di simvastatina - in pazienti affetti da dislipidemia (coleseterolo LDL superiore a 160 mg/dl e trigliceridi superiori a 350 mg/dl) - ha garantito in 6 settimane di trattamento una riduzione del colesterolo LDL rispettivamente del 41 e del 47%, e Pagina 20