A L CUORE DELL INNOVA Z I ON E. Malattie cardiache e fibrosi miocardica nei cani

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1 CARD O NEWS 1 CEVA SANTE ANIMALE A L CUORE DELL INNOVA Z I ON E Malattie cardiache e fibrosi miocardica nei cani SOmmarIO: Aggiornamenti sulla fibrosi miocardica. Studio prospettico sulla arteriosclerosi nel cane. Conclusioni. Bibliografia. Parole chiave: arteriosclerosi, cani, insufficienza cardiaca, fibrosi miocardica. A conferma del suo impegno a diventare il referente specializzato in cardiologia veterinaria, Ceva Santé Animale ha creato questa newsletter di cardiologia che Vi presentiamo nel suo primo numero. Questa pratica Newsletter ha lo scopo di informare i Medici Veterinari sui principali argomenti in cardiologia che possono essere utili nella pratica quotidiana. Il primo numero tratta la fibrosi miocardica nei pazienti con insufficienza cardiaca, argomento molto recente nella medicina veterinaria. Per questo numero, ringraziamo il Prof. Torkel Falk, della Royal Veterinary and Agricultural University of Frederiksberg (Danimarca), che ha conseguito il PhD nel febbraio 2008 e ha supervisionato questa newsletter. Nelle prossime newsletter troverete altri argomenti interessanti. Le malattie cardiache comportano cambiamenti cardiaci anatomici e funzionali, ai quali sono strettamente correlate. E pertanto possibile studiare congiuntamente la disfunzione cardiovascolare ed i cambiamenti anatomici nel cuore e nei vasi per esplorare l eziopatogenesi della malattia cardiaca, e soprattutto stimarne gli effetti (1). All interno della valutazione dei cambiamenti anatomici nel sistema cardiovascolare, il rimodellamento è attualmente il termine accettato e riconosciuto sia in umana sia in medicina veterinaria (2,3,4). Il rimodellamento implica un allargamento ipertrofico del cuore (1,3) ed un ispessimento della parete dei vasi (5). Tale rimodellamento è conseguenza anche della fibrosi cardiovascolare che può verificarsi in seguito alla progressione dell insufficienza cardiaca. Anche se i meccanismi scatenanti il rimodellamento non sono chiari, le più importanti teorie (6,7) si basano sulla ridisposizione delle fibre muscolari e sui cambiamenti nelle proteine di membrana del miocardio. (6,7). Questi cambiamenti morfologici sono dovuti a fattori mec- canici e neurormonali: il più conosciuto sistema reninaangiotensina-aldosterone è uno dei fattori responsabili di questi cambiamenti. La fibrosi è ben studiata e descritta nella medicina umana (9,10). Oggi il concetto di rimodellamento viene studiato anche nei cani, ma i cambiamenti istopatologici come la fibrosi, sono stati oggetto di controversie per molti anni, in particolare nelle malattie mixomatose della valvola mitralica. Alcuni dati provengono da studi effettuati sui cani ai quali è stato indotta l insufficienza cardiaca, ad esempio usando modelli già usati in medicina umana, i quali però non rispecchiano malattie cardiache spontanee. Si è però evidenziato che i cambiamenti conseguenti all insufficienza indotta non sono del tutto identici a quelli conseguenti all insufficienza che sorge spontaneamente. E per questo motivo che i cambiamenti che si sviluppano naturalmente durante una crisi cardiaca sono scarsamente conosciuti e quindi poco studiati, in particolare il loro effettivo impatto clinico sull evoluzione dell insufficienza cardiaca nei cani è stato sino ad ora sottovalutato. 1 Axis cuore indd :38:25

2 Arteriosclerosi intramiocardica e fibrosi: lesioni sottovalutate Argomenti nuovi in medicina veterinaria? La fibrosi è collegata ad una speciale lesione chiamata in istopatologia arteriosclerosi. L aterosclerosi è una ben nota forma di arteriosclerosi, che è molto comune negli uomini. E molto studiata e tenuta in considerazione in medicina umana poiché è strettamente collegata all infarto del miocardio, più comunemente chiamato attacco cardiaco. L aterosclerosi è una delle più comuni cause di morte nel mondo occidentale; è la responsabile di un alto tasso di mortalità associata ad alcuni fattori di rischio come l obesità e l ipertrigliceridemia (13). Nei cani, come in altri animali domestici, l aterosclerosi è piuttosto rara, ad eccezione di cani in cui sono presenti fattori di rischio (ipotiroidismo, diabete, iperlipidemia idiopatica). DefiniZIONI: Arteriosclerosi: descrive in termini generali ogni irrigidimento (e perdita di elasticità) delle medie o grandi arterie (dal greco arterio= arteria, e sclerosis=indurimento). Definisce ogni tipo di cambiamento degenerativo dell arteria: dal punto di vista istopatologico, identifica un cambiamento cronico delle arterie con irrigidimento, perdita di elasticità e restringimento del lume, dovuto a cambiamenti proliferativi e degenerativi dell intima e della media. Aterosclerosi: è un irrigidimento dell arteria dovuto in particolare ad una placca di ateromi. L aterosclerosi è quindi una forma di arteriosclerosi. La lesione arteriosclerotica è associata ad un accumulo di grassi e ad un infiammazione delle cellule che vengono denominati placca aterosclerotica all interno dell intima dell arteria. L aterosclerosi è una patologia che colpisce i vasi sanguigni arteriosi: è un infiammazione cronica causata da un deposito di colesterolo cattivo nelle pareti delle arterie. Ialinosi: è il deposito di materiale omogeneo e traslucido, se visto al microscopio. La triade: è l associazione di disfunzione della valvola mitralica, arteriosclerosi intramiocardica e fibrosi che porta all insufficienza cardiaca congestizia nel cane. 2

3 L arteriosclerosi, oltre alla forma aterosclerotica, è comunque stata studiata nei cani: numerosi autori hanno analizzato queste patologie nei cani e sono stati pubblicati più di 10 studi sull argomento tra il 1965 il Alcuni studi considerano piuttosto comuni queste patologie delle arterie nei cani anziani (14, 15). Jönsson ha analizzato le arterie coronarie e i loro cambiamenti un ampio studio condotto su 643 cani (16) Tutti i cani sono stati sottoposti ad esame anatomopatologico ed il cuore è stato rimosso per valutarne i cambiamenti macroscopici e microscopici. Dei cani esaminati, 78 soffrivano di insufficienza cardiaca. Considerando le patologie delle arterie, le lesioni arteriosclerotiche intramiocardiche sono state evidenziate sia in cani con malattie cardiache sia in cani senza malattie alla valvola mitralica. Lo studio non ha comunque stabilito un collegamento tra la gravità delle lesioni (quantificazione e valore clinico) e lo stato di salute del cane. L arteriosclerosi intramiocardiaca associata alla fibrosi è stata per anni sottovalutata nelle ricerche, anche nei cani che soffrivano di insufficienza cardiaca. Che cosa si sa davvero della fibrosi nei cani con insufficienza cardiaca? Sulla base dello studio di Jönsson descritto precedentemente, si è appurato che l endocardiosi valvolare e la fibrosi miocardica sono presenti nella maggior parte dei casi di malattie cardiache accertate: sui 78 cani che soffrivano di insufficienza cardiaca, 72 avevano fibrosi miocardiche e necrosi, e 54 avevano degenerazione valvolare (nei restanti cani non si sono riscontrati cambiamenti valvolari). Inoltre, in 58 casi, le occlusioni arteriose sono state considerate come la diretta causa dell infarto del miocardio, poiché è stato dimostrato un diretto collegamento tra l occlusione arteriosa e le circostanti fibrosi e necrosi (16). Il lavoro di Jönsson concordava con Detweiller, il quale appurò che i cambiamenti arteriosi hanno un reale impatto clinico nel decorso delle malattie cardiache nel cane (17,18). Negli studi di Detweiller le lesioni miocardiache e arteriose sono state chiamate malattie miocardiache croniche nei cani: quando i cambiamenti sono abbastanza avanzati, appaiono i segni clinici di insufficienza cardiaca sinistra. Nei suoi lavori, Detweiller ha associato la malattia della valvola mitralica all arteriosclerosi intramiocardica e alla fibrosi per creare una triade che porti all insufficienza cardiaca congestizia. Sfortunatamente, dopo gli anni 70, sono state pubblicate poche nuove informazioni e nei testi di veterinaria i cambiamenti nei vasi e nel cuore vengono citati senza darne un adeguata rilevanza clinica (19). 3

4 Informazioni note e recenti scoperte sull arteriosclerosi e la fibrosi Quali sono le modifiche istopatologiche che avvengono nei vasi e nel cuore a seguito della progressione dell insufficienza cardiaca? Fino agli anni 70: come detto precedentemente, sembrava esistere una coesistenza tra arteriosclerosi delle coronarie, fibrosi e disfunzione mixomatosica della valvola mitralica, senza però una dimostrazione sistematica della loro associazione nei cani colpiti da insufficienza cardiaca (13-16). LESIONI ARTERIOSE: i spessimento della parete dell arteria i alinosi, proliferazione dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce c ambiamenti del miocardio. Figura 1: arteria intramiocardica normale Figura 2: Grave restringimento dell arteria intramiocardica, dovuto prevalentemente ad ialinosi. Il materiale ialino è più marcato nella parte subendocardiaca. LESIONI MIOCARDICHE: p robabile conseguenza di ischemie secondarie a occlusioni arteriose. l oro presenza nei muscoli papillari e nella parte subendocardiaca del ventricolo sinistro, Figura 3: miocardio normale aree focali di fibrosi e necrosi miocardica; Figura 4: grave fibrosi (rimodellamento tipo) del miocardio con calcificazioni. 4 Axis cuore indd :38:30

5 Il problema maggiore è che i cambiamenti precedentemente descritti a carico del cuore e dei vasi sono difficili da studiare attraverso dei campioni di biopsie e l opportunità di verificarli in un esemplare in vita è molto rara. Non c è infatti nessun marcatore o strumento per immagini che consenta ai veterinari di diagnosticare e valutare la fibrosi nella pratica quotidiana. L esame post-mortem risulta essenziale: ma in pratica viene eseguito raramente. Scoperte recenti Alcuni recenti studi dimostrano la presenza di fibrosi nel cuore di cani che soffrono di insufficienza cardiaca associata ad arteriosclerosi (5, 20, 21). Falk ha infatti condotto uno studio con Jönsson per descrivere e valutare l arteriosclerosi miocardica e la fibrosi nei cani che soffrivano di insufficienza cardiaca manifestata in modo spontaneo in confronto a cani ai quali è stata indotta (vedi pagina successiva) (21). ConclusionI: Per la prima volta uno studio sistematico e prospettico su cani con insufficienza cardiaca spontanea ha dimostrato la presenza di fibrosi grazie ad un accurato protocollo post-mortem, associato a morfometria. La più importante scoperta è stata la presenza di fibrosi soprattutto in cani che soffrono di insufficienza cardiaca spontanea piuttosto che in cani a cui è stata indotta. E ora riconosciuto che il rimodellamento morfologico e soprattutto la fibrosi miocardica causano i principali effetti negativi sul funzionamento elettrico e meccanico del cuore. Lo sviluppo della fibrosi miocardica causa ipertrofia patologica con un anormale rigidità miocardica, che conduce ad una disfunzione ventricolare diastolica e sistolica e ad una definitiva progressione dei sintomi dell insufficienza cardiaca (10,22,23,24). In conclusione per combattere efficacemente lo sviluppo della fibrosi in cani con insufficienza cardiaca, risulta essere realmente importante l utilizzo di medicinali specifici in medicina veterinaria, così come avviene in medicina umana. 5

6 Summary del lavoro di Falk,T., Jönsson,L., Olsen,L.H., Pedersen,H.D. pubblicato su Cardiovascular Pathology Cambiamenti arteriosclerotici nel miocardio, nei polmoni e nei reni in cani con insufficienza cardiaca congestiva cronica e disfunzione mixomatosica della valvola mitralica (21). Pr T. Falk DVM PhD Department of Basic Animal and Veterinary Sciences, The Royal Veterinary and Agricultural University, Frederiksberg, Denmark O b i e t t i v o : Verificare e descrivere l arteriosclerosi e la fibrosi del miocardio in cani con una disfunzione mixomatosica avanzata della valvola mitralica (MMVD) e confrontare la loro comparsa in un gruppo di controllo. Materiali e metodi: 42 cani: 2 gruppi a confronto Gruppo con insufficienza cardiaca congestizia: 21 cani con un insufficienza cardiaca spontanea e disfunzione mixomatosica avanzata della valvola mitralica (rilevate con esami clinici e strumentali) senza altre patologie cardiache concomitanti. Gruppo di controllo: 21 cani anziani senza segni clinici di insufficienza cardiaca, inseriti per confrontarli con i cani con insufficienza cardiaca congestizia (per età, sesso, peso). Tutti i cani sono stati sottoposti ad un accurato esame anatomopatologico e istopatologico dopo morte naturale o eutanasia. La morfometria è stata usata per valutare il restringimento delle arterie e la fibrosi in differenti aree e specialmente: - nel miocardio: campioni di differenti zone - nelle arterie quali l aorta, le arterie polmonari, le arterie renali e le arterie intramiocardiche. La fibrosi nel miocardio è stata valutata usando la scala con 5 gradi di Whitney: da 0=nessun segno di fibrosi a 4=ampie aree di fibrosi. Riguardo alla arterie, è stata valutata l area della loro cavità per misurarne il restringimento, dividendo l area della cavità dei vasi per la totalità dell area dei vasi stessi. Risultati: Ipertrofia cardiaca: Fibrosi: Arteriosclerosi: cani con insufficienza cardiaca congestizia hanno avuto una significativa ipertrofia cardiaca valutata misurando il peso del cuore (p<0,0050) cani con insufficienza cardiaca congestizia hanno avuto un aumento della fibrosi nel ventricolo sinistro (p<0,0001) cani con insufficienza cardiaca congestizia hanno avuto un significativo restringimento delle arterie nel ventricolo sinistro (p<0,0030), ma anche nei polmoni e nei reni rispetto ai cani del gruppo di controllo. 6

7 - Inoltre nei cani con insufficienza cardiaca congestizia si è evidenziato un restringimento delle arterie nei muscoli papillari più che in altre aree (p<0,0102), mentre i cani del gruppo di controllo hanno avuto cambiamenti simili nei muscoli papillari e nel setto. - I cambiamenti delle arterie osservati nel miocardio sono stati degenerativi e proliferativi nelle pareti dei vasi: il materiale ialino e la proliferazione delle cellule dei muscoli lisci hanno creato un ispessimento delle pareti dei vasi, tanto esteso che i vasi sono stati quasi semi o completamente occlusi. ConclusionI: Figura 5: Grave restringimento di arteria miocardica a predominanza proliferativa, con ialinosi. Si nota fibrosi interstiziale attorno ai miociti. I cani con disfunzione mixomatosica avanzata della valvola mitralica (MMVD) hanno avuto arteriosclerosi del miocardio e fibrosi significativamente maggiori rispetto ai cani del gruppo di controllo. Questo è stato il primo studio che ha dimostrato una sistematica associazione tra la fibrosi intramiocardica, l arteriosclerosi e la disfunzione mixomatosica avanzata della valvola mitralica nel cane. BIBLIOGRAFIA: 1. BORGARELLI,M., TARDUCCI,A., ZANATTA, R., HÄGGSTRÖM,J. Decreased systolic function and inadequate hypertrophy in large and small breed dogs with chronic mitral valve insufficiency. Journal of Veterinary Internal Medicine (1) SHIEH,F., KOTLYAR,E., SAM,F. Aldosterone and cardiovascular remodelling : focus on myocardial failure. Journal of the RAAS (1) HÄGGSTRÖM,J., DUELUND PEDERSEN,H., KVART,C. New insights into degenerative mitral valve disease in dogs. The Veterinary Clinics of North America. Small animal practice (5) OYAMA,M.A., SISSON,D.D., PROSEK,R., BULMER,B.J., LUETHY,M.W., FUENTES,V.L. Carvedilol in dogs with dilated cardiomyopathy. Journal of Veterinary Internal Medicine (6) FALK,T., JÖNSSON,L. Ischaemic heart disease in the dog: a review of 65 cases.journal of Small Animal Practice OLIVETTI,G., QUAINI,F., LAGRASTA,C., CIGOLA,E. RICCI,R., MAESTRI,R., ANVERSA,P. Cellular basis of ventricular remodelling after myocardial infarction in rats. Cardioscience (2) OLIVETTI,G., CAPASSO,J.M., SONNENBLICK,E.H., ANVERSA,P. Side-to-side slippage of myocytes participates in ventricular wall remodelling acutely after myocardial infarction in rats. Circulatory Research (1) AUTRAN DE MORAIS,H.,SCHWARTZ,D.S. Pathophysiology of heart failure. In: Ettinger SJ., Feldman EC.Textbook of veterinary internal medicine.6th edition Volume 2.Chapter WEBER,K.T. Aldosterone in congestive heart failure. New England Journal of Medicine (23) KALIDINDI,S.R., TANG,W.H.W., FRANCIS,G.S. Drug Insight: aldosterone-receptor antagonists in heart failure the journey continues.nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (7) DELL ITALIA,L.J., BALCELLS,E., MENG,Q.C., SU,X., SCHULTZ,D., BISHOP,S.P., MACHIDA,N., STAETER-KNOWLEN,I.M., HANKES,G.H., DILLON,R., CARTEE,R.E., OPARIL, S. Volume-overload cardiac hypertrophy is unaffected by ACE inhibitor treatment in dogs. The American Journal of Physiology (2 Pt 2).H WOOLEY,R., SMITH,P., MUNRO,E., SMITH,S., SWIFT,S., DEVINE,C., CORCORAN,B., FRENCH,A. Effects of treatment type on vertebral heart size in dogs with myxomatous mitral valve disease. International Journal of Applied Research in Veterinary Medicine (1) FALK,T. Canine arteriosclerosis occurrance and importance in different heart diseases.2.arteriosclerosis- an overview. Ph.D.Thesis RAJAN,A., MOHIYUDDEEN,S. Pathology of coronary arteries in canines. Indian Veterinary Journal ZOOK,B.C. Some spontaneous cardiovascular lesions in dogs and cats. Advances in cardiology JÖNSSON,L. Coronary arterial lesions and myocardial infarcts in the dogs. A pathologic and microangiographic study.acta Veterinaria Scandinavia Supplement DETWEILER,D.K., LUGINBUHL,H., BUCHANAN,J.W., PATTERSON,D.F. The natural history of acquired cardiac disability of the dog. Annuals New York Academic Sciences (8) DETWEILER,D.K. Spontaneous and induced arterial disease in the dog: pathology and pathogenesis. Toxicology Pathology (1Pt2) FOX,P.R., PETRIE,J-P., HOHENHAUS,A.E. Peripheral vascular disease. In: Ettinger SJ.,Feldman EC. Textbook of veterinary internal medicine.6th edition Volume 2.Chapter FALK,T., JÖNSSON,L., PEDERSEN,H.D. Intramyocardial arterial narrowing in dogs with subaortic stenosis. Journal of Small Animal Practice FALK,T., JÖNSSON,L., OLSEN,L.H., PEDERSEN,H.D. Arteriosclerotic changes in myocardium, lung and kidney in dogs with chronic congestive heart failure and myxomatous mitral valve disease. Cardiovasc Pathol SILVESTRE,J-S., ROBERT,V., DELCAYRE,C. The cardiac endocrine aldosterone system. Current Opinion in Endocrinology and Diabetes STRUTHERS,A.D. Why does spironolactone improve mortality over and above an ACE inhibitor in chronic heart failure? Br J Clin Pharmacol TAN,L-B., SCHLOSSAN,D., BARKER,D. Fiftieth anniversary of aldosterone: from discovery to cardiovascular therapy. International Journal of Cardiology

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