A L CUORE D ELL INNOVA ZIONE. Arteriosclerosi: patologia cardiaca e scoperte cliniche

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1 CARD O NEWS 2 CEVA SANTE ANIMALE Genn A L CUORE D ELL INNOVA ZIONE Arteriosclerosi: patologia cardiaca e scoperte cliniche SOMMARIO: Introduzione. Materiale e Metodi. Risultati. Discussioni. Conclusioni. Bibliografia. Estratto 18 Congresso ECVIM-CA. Parole chiave: ar teriosclerosi, rilevanza clinica, insufficienza cardiaca, fibrosi miocardica, aspettativa di vita, funzione sistolica. In questa seconda CardioNews, il Prof. Falk dell Università Veterinaria di Copenaghen presenta i risultati ottenuti da uno studio focalizzato sulla arteriosclerosi di cani con insufficienza cardiaca. I collegamenti tra insufficienza cardiaca, fibrosi e durata della vita sono stati ora chiaramente definiti. Ci auguriamo che questa Newsletter vi fornisca utili informazioni per la vostra attività clinica. E stata opinione comune tra i veterinari che l arteriosclerosi, l infarto e la fibrosi miocardica abbiano una minore rilevanza nei cani1; tuttavia nei primi studi sull insufficienza cardiaca spontanea, in particolare nei cani anziani, l arteriosclerosi e la fibrosi sono state descritte come un reperto comune.2-6 Anche se non è stata provata, la maggior parte degli autori riteneva che i cambiamenti evidenziati negli studi avessero una rilevanza clinica. In uno studio precedente è stato inoltre dimostrato che l arteriosclerosi/fibrosi è molto più comune e grave nei cani con serie patologie mixomatosiche alla valvola mitralica (MMVD) e con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) piuttosto che in cani con assenza o lieve MMVD7. (Cardio News1)7 I cambiamenti delle arterie nei cani sono comunque sostanzialmente differenti da quelli accertati nell arteriosclerosi umana. Primo, come menzionato nella prima newsletter, i cambiamenti non sono di tipo lipidico-degenerativo come nell uomo, ma sono caratterizzati da ialinosi e proliferazione delle cellule muscolari lisce nelle parte dei vasi. Secondo, i cambiamenti arteriosclerotici non sono mai stati osservati al di fuori delle pareti delle arterie coronarie nel cane. Questi sono i vasi più grandi che riforniscono il muscolo cardiaco, da 1 a diversi mm di diametro, ossigenando ampie aree del miocardio. Nei cani i cambiamenti avvengono per lo più nei vasi sanguigni intramiocardiaci più piccoli, con diametro tra 100 e 500 μm. Questo spiega perché gravi casi di infarto, causati da vaste lesioni del miocardio, molto comuni nell uomo, raramente avvengono in cani colpiti da insufficienza cardiaca. La nostra ipotesi è che, nonostante le patologie vascolari nell uomo siano differenti, i cambiamenti nei piccoli vasi possono dare luogo a ipossia miocardica e fibrosi più gravi che nel tempo possono indebolire la funzione miocardica e influenzare la progressione dell insufficienza cardiaca. 1

2 Materiali e metodi Per approfondire questi studi sono state effettuate 58 autopsie su cani affetti da insufficienza cardiaca congestizia cronica deceduti o soppressi con eutanasia. Si è trattato di uno studio prospettico, quindi tutti i cani sono stati sottoposti ad esami clinici standard quali ECG, radiografia ed ecocardiografia effettuati ad intervalli regolari prima della morte. Il protocollo è stato molto articolato, ma in una patologia cardiaca di routine, sono principalmente 4 i fattori che possono essere misurati con modalità standard: 1) il restringimento delle pareti interne dei vasi miocardici è stato misurato in diversi punti dividendo l area luminale per area totale dei vasi intramurali (Lumen area ratio, LAR), 2) la fibrosi miocardica è stata valutata attraverso una scala con 5 valori nella stessa localizzazione 3) le lesioni valvolari sono state misurate seguendo la scala Whitneys con 5 valori 8 4) l atrofia miocardica è stata valutata seguendo una scala a 5 valori per valutare quanto fossero estesi i cambiamenti. L atrofia o l assottigliamento miocardico, in cui le fibre miocardiche sono al di sotto dei 6μm di spessore, sono la caratteristica istopatologica della maggior parte dei casi di cardiomiopatia dilatativa nei cani. 9 Il nostro è il primo studio in cui una diagnosi clinica prospettica di insufficienza cardiaca congestizia è confermata con un esteso lavoro anatomopatologico. Risultati Sono state incluse 23 razze differenti (n=58). Le due razze più comuni sono state il Cavalier King Charles Spaniel (CKCS, n=19) e il Dachshund (n=10), entrambe con una nota predisposizione al MMVD (figura 1). I cani erano principalmente di razza piccola (peso medio 10,9 kg) e anziani (età media 9,8 anni), un campione abbastanza rappresentativo dei cani affetti da CHF abitualmente visitati nella pratica quotidiana. I cani dello studio sono stati divisi in differenti gruppi, secondo le diagnosi delle patologie. CLASSIFICAZIONE DELLE DISFUNZIONI CARDIACHE: Figura 1 : Classificazione clinica basata su misure ecocardiografiche della funzione sistolica. I cani sono raggruppati in DCM o MMVD, in base alla Frazione di accorciamento >25 (MMVD) o <25 DCM. DCM 32.7% MMVD 67.3% percentuale di cani con Cardiomiopatia dilatativa (DCM) percentuale di cani con Disfunzione mixomatica della valvola mitralica (MMVD) 2

3 Livello di fibrosi associata alla funzione sistolica e all aspettativa di vita Il gruppo di gran lunga più ampio, e perciò adatto ad essere più correttamente valutato con analisi statistiche, era composto da 47 cani con una moderata o grave MMVD (grado 2-4) e nessuna o minima atrofia (grado 0-1); comprendeva cani piccoli (peso medio 10,2 kg) e anziani (età media 9,8 anni). In questi cani l indice della funzione sistolica ( contrattilità ) nell ecocardiogramma (frazione di accorciamento FS e frazione di eiezione EF) erano significativamente associati alla funzione sistolica e alle fibrosi. Per esempio, in un analisi di multivarianza, il restringimento dei vasi (LAR) - p=0,002 - e la fibrosi -p<0,0001- erano forti indicatori della FS. Si verificava inoltre una tendenza all interazione tra artrofia e restringimento dei vasi (p=0,003, il limite stabilito per valutazioni statistiche in questo studio è p<0,01), il che significa che nei cani senza atrofia si verificava una relazione più forte tra contrattilità e restringimento dei vasi/fibrosi piuttosto che in cani con una lieve atrofia. (grado 1). E stata notata una tendenza per cui il livello di fibrosi dei muscoli papillari risulta associato agli indici del rigurgito della valvola mitralica (PISA-radius*, p=0,03), mentre esiste una significativa associazione tra la fibrosi del miocardio e l aspettativa di vita (il tempo trascorso dall inizio della terapia alla morte, p= 0,002). *metodo PISA (proximal isovelocity surface area) Gli altri gruppi includevano troppo pochi animali per raggiungere dei risultati statistici significativi, ma sono comunque interessanti da un punto di vista descrittivo. 11 cani avevano una grave atrofia miocardia (grado 2-4). Questi sono stati ulteriormente suddivisi in 2 gruppi: 6 cani senza MMVD (scala di Whitney grado 1) e 5 affetti da grave MMVD (grado 3). ASPETTI MACRO E MICROSCOPICI Photo Torkel Falk Figura 2: Cuore di un cane affetto da MMVD. La valvola mitralica risulta ispessita con cambiamenti nodulari, inoltre il cuore è dilatato a causa di un sovraccarico. Photo Torkel Falk Figura 3: Arterie dei muscoli papillari con grave arteriosclerosi intramiocardica. 3

4 Gruppi di cani divisi in base alle lesioni Basandoci su queste evidenze è possibile dividere i cani in gruppi affetti da naturale insufficienza cardiaca congestizia, secondo il livello dei cambiamenti valvolari, arteriosclerosi/fibrosi e atrofia miocardica: Discussione Correlazione tra la fibrosi e l aspettativa di vita Gruppo 1. (n=47 cani) Il gruppo più numeroso è composto da cani senza o con minima atrofia (grado 0-1) e grave MMVD (grado 2-4), per lo più anziani e di piccola taglia. Questo gruppo può essere ulteriormente suddiviso in cani con una maggiore o minore arteriosclerosi e fibrosi. Se si guarda il gruppo complessivamente, la media della FS è 33,2 e la media dell aspettativa di vita è 272,8 giorni. Se osserviamo i cani con una grave arteriosclerosi e fibrosi (LAR con interruzione di 0,15) la media di FS è 22,1 e la media dell aspettativa di vita è 156,1 giorni. Gruppo 2. (n=5 cani) Cani con una moderata atrofia e una medio/grave MMVD (grado 2-4). Si tratta di un gruppo eterogeneo di taglie ed età differenti (peso medio 21,6, età media 7,0 anni) e con una moderatamente ridotta contrattilità (media di FS 22,0) ma con una sorprendentemente buona prognosi (media dell aspettativa di vita 332,6 giorni). Questi valori possono comunque dipendere dall esiguo numero di cani presenti in questo gruppo (n=5), inoltre questa suddivisione secondo il livello di arteriosclerosi/fibrosi non ha portato ad altri risultati. Gruppo 3. (n=6 cani) Il gruppo comprende cani affetti da grave artrofia e lieve MMVD (grado 1). I cani sono per lo più di taglia grande (peso medio 37,7), giovani (età media 5,6 anni) e con una prognosi negativa (media dell aspettativa di vita 83,6 giorni). Quello che da un punto di vista clinico è possibile riferire è una classica cardiomiopatia dilatativa. Un importante riscontro da questo studio è che il livello di arteriosclerosi/fibrosi è associato alla diminuzione della funzionalità sistolica o contrattilità nei cani affetti da naturale insufficienza cardiaca congestizia. Questo può influenzare la progressione dell insufficienza cardiaca congestizia, ma anche essere importante per ricavare una diagnosi differenziale, poichè dei cambiamenti arteriosclerotici/fibrotici seri possono simulare ecocardiograficamente una DCM dovuta a atrofia. I cani con un alto livello di fibrosi miocardica hanno un aspettativa di vita molto più breve come mostra la figura n. 4. VALUTAZIONE DELLA FIBROSI COMPARATA AL LIVELLO DI SOPRAVVIVENZA: Figura 4: da notare che i casi con un punteggio superiore a 2 non sopravvivono oltre i 200 giorni 10 Survival time (days) ,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Fibrosis score 4

5 Correlazione tra fibrosi e insufficienza mitralica Un altro aspetto interessante è che le patologie miocardiche possono influenzare il rigurgito mitralico, creando così un circolo vizioso nella progressione dell insufficienza cardiaca congestizia. Gli studi precedenti hanno dimostrato che l arteriosclerosi/fibrosi è significativamente più pronunciata nei muscoli papillari dei cani con insufficienza cardiaca congestizia rispetto ai cani del controllo. (Figura 3) 7. Nell uomo è chiaro che l infarto del miocardio può causare o peggiorare il rigurgito mitralico ed è chiamato rigurgito mitralico ischemico (IMR). La disfunzione dei muscoli papillari è ritenuta corresponsabile dell IMR, specialmente quando il muscolo papillare è dislocato dalla dilatazione ventricolare. 11;12 Fin da quando la dilatazione ventricolare è nelle prime fasi dello sviluppo del MMVD causata da un sovraccarico, questo è ugualmente importante nella naturale patogenesi del CHF canina. L associazione della fibrosi nel muscolo papillare rispetto al livello di insufficienza mitralica misurata attraverso il metodo Pisa della superficie isovolumetrica prossimale, è comunque interessante, sebbene questo metodo per valutare insufficienza mitralica abbia delle limitazioni tecniche. 13 Una interessante osservazione è che l unico cane in questo studio con una valore nella scala di Whitney di 2 (tutti che gli cani avevano un valore di MMVD di 3 o 4) aveva un alto valore PISA-radius ed un estremamente alto livello di arteriosclerosi/fibrosi nel muscolo papillare. Limiti dello studio della fibrosi In questo studio, abbiamo dimostrato i cambiamenti dei vasi e la fibrosi con i campioni istopatologici. Come questi cambiamenti possano essere analizzati clinicamente ante-mortem, è un aspetto difficile che deve essere ulteriormente analizzato. Un tentativo è stato fatto in questo studio per misurare ecogenicità miocardica (densità) attraverso la densità dei pixel, ma questo non corrisponde alla fibrosi miocardica, probabilmente a causa di limitazioni tecniche. Forse altre tecniche di immagine o l uso del siero biomarker per la fibrosi potranno dare maggiori risultati in futuro. In studi precedenti abbiamo dimostrato che l arteriosclerosi/fibrosi nel miocardio è più prevalente in cani con MMVD, 7 e l ipotesi Detweilers della triade di cambiamenti valvolari, arteriosclerosi e la fibrosi sembra avere trovato in questo studio delle conferme. E anche possibile che questo quesito diventi più chiaro se si aggiunge l atrofia o l attenuazione delle cellule miocardiache come quarto fattore nel processo della malattia. Non sono stati fatti tentativi precedenti per misurare sistematicamente l arteriosclerosi, la fibrosi, i cambiamenti valvolari e l atrofia dai campioni patologici. Ulteriori discussioni sull importanza dell atrofia del miocardio ed i continui cambiamenti patologici saranno i temi affrontati nella prossima newsletter. CONCLUSIONI: Arteriosclerosi intramiocardica e fibrosi sono probabilmente finora sotto-diagnosticati come cambiamenti patologici nel naturale decorso dell insufficienza cardiaca nel cane. Questo studio ha dimostrato che questi cambiamenti possono influenzare la funzione sistolica, la progressione della malattia e avere un impatto sulla prognosi dei cani. 5

6 18 Congresso ECVIM-CA - Ghent 2008; Abstract n 65, 204. Studi farmacologici sperimentali sull impiego dello spironolattone nei cani J Elliott (1), J. Guyonnet (2), V. Kaltsatos (2). 1: Royal Veterinary College, London, UK. - 2: CEVA Santé Animale, R&D, Libourne cedex, France I recettori mineralcorticoidi sono presenti nei tessuti cardiaci, vascolari e neuronali mediando gli effetti profibrotici e proliferativi. Pertanto gli antagonisti dei recettori dell aldosterone hanno un ruolo rilevante nella gestione dell insufficienza cardiaca nel cane. Lo spironolattone è stato precedentemente usato empiricamente nei cani senza un appropriata conoscenza delle sue proprietà farmacologiche. Questo studio si ripropone di approfondire le proprietà farmacologiche dello Spironolattone fornendo le basi per stimare la dose clinica d impiego. Per questi studi sono stati utilizzati cani di razza Beagle (6 per gruppo). Gli studi sono stati condotti con l approvazione etica locale e rispettando gli standard nazionali della cura degli animali. I metaboliti dello spironolattone sono stati misurati nel plasma usando il metodo HPLC convalidato. Sono stati utilizzati disegni sperimentali a quadrati latini per valutare la linearità della dose della cinetica, per l effetto dell alimentazione sulla biodisponibilità orale e per determinare i cambiamenti farmacocinetici con somministrazioni ripetute per 10 giorni. L inibizione dose-dipendente dei cambiamenti negli effetti dell Aldosterone (3 μg/kg) nel rapporto Na:K nell urina sono stati determinati per un periodo di oltre 6 ore. Sono state condotte analisi farmacocinetiche computerizzate non-comportamentali sui dati generati. A seguito della somministrazione orale (2mg/kg), sono stati misurati tre metaboliti dello spironolattone nel plasma denominati canrenone, 6α-idrossi-7α-tiometilspirolattone e 7α-tiometil-spirolattone. I valori AUC (Area Under Curve) calcolati per ciascun metabolita erano significativamente più elevati quando lo spironolattone era somministrato con il cibo (e.g. canrenone AUC: 0.79 ± 0.14 vs ± 0.15 (P<0. 05); stato di alimentazione vs digiuno). Attraverso la misurazione di questi metaboliti, lo spironolattone ha dimostrato una cinetica lineare (con dosi di 1,2 e 4 mg/kg) con incrementi proporzionali di Cmax e AUC totali ma nessun cambiamento nella clearance o nell emivita (ad esempio clearance canrenone: 1.52 ± 0.55, 1.55 ± 0.37 e 1.55 ± 0.33 l/kg/h dopo la dose di 1, 2 e 4 mg/kg). La ripetuta somministrazione (2 mg/kg) non ha evidenziato accumulo di metaboliti ( fattore di accumulo del canrenone 1.09 ± 0.36) e una concentrazione minima del canrenone allo steady state (dopo 3 giorni) di 14 μg/l. La dose dipendente per l inibizione dell effetto dell aldosterone sul rapporto Na/K urinario è stata dimostrata. Il valore ED 50 determinato in questo studio è stato di 1.09 ± 0.08 mg/kg con la dose di 2 mg/kg che ha determinato l 87 % di inibizione dell effetto dell aldosterone. Questo studio ha dimostrato che lo Spironolattone viene metabolizzato rapidamente in metaboliti attivi attraverso la somministrazione orale. Il cibo aumenta il suo assorbimento e ha una cinetica lineare, non accumulativa. L inibizione dell aldosterone è pressoché completa con 2 mg/kg e l estrapolazione delle concentrazioni più basse dei metaboliti suggerisce una frequenza di dosaggio di una volta al giorno per essere efficace. Questi dati supportano l uso clinico dello spironolattone. 6

7 BIBLIOGRAFIA: 1. Kittleson M.D. Myxomatous atrioventricular valve degeneration. In: Kittleson MD, Kienle R.D., eds. Small animal cardiovascular medicine. St Louis: Mosby, 1998; Detweiler DK, Patterson DF. The prevalence and types of cardiovascular disease in dogs. Ann N Y Acad Sci 1965;127(1): Detweiler DK, Ratcliffe HL, Luginbuhl H. The significance of naturally occurring coronary and cerebral arterial disease in animals. Ann N Y Acad Sci 1968;149(2): Jonsson L. Coronary arterial lesions and myocardial infarcts in the dog. A pathologic and microangiographic study. Acta Vet Scand Suppl 1972;38: Kelly DF. Classification of naturally occurring arterial disease in the dog. Toxicol Pathol 1989;17(1 Pt 2): Whitney JC. Some aspects of the pathogenesis of canine arteriosclerosis. J Small Anim Pract 1976;17(2): Falk T, Jonsson L, Olsen LH, et al. Arteriosclerotic changes in the myocardium, lung, and kidney in dogs with chronic congestive heart failure and myxomatous mitral valve disease. Cardiovasc Pathol 2006;15(4): Pomerance A, Whitney JC. Heart valve changes common to man and dog: a comparative study. Cardiovasc Res 1970;4(1): Tidholm A, Jonsson L. Histologic characterization of canine dilated cardiomyopathy. Vet Pathol 2005;42(1): Falk T. Canine arteriosclerosis occurrence and importance in different heart diseases. Ph. D.Thesis 2008; Burch GE, De Pasquale N, Phillips JH. The Syndrome of Papillary Muscle Dysfunction. American Heart Journal 1968;75(3): De Pasquale NP, Burch GE. Papillary Muscle Dysfunction in Coronary (Ischemic) Heart Disease. Annual Review of Medicine 1971;22: Choi H, Lee K, Lee H, et al. Quantification of mitral regurgitation using proximal isovelocity surface area method in dogs. J Vet Sci 2004;5(2): Detweiler DK. Spontaneous and induced arterial disease in the dog: pathology and pathogenesis. Toxicol Pathol 1989;17(1 Pt 2):

8 01/09 Riservato ai Sigg. Medici Veterinari Per offrire più vita completa il tuo protocollo terapeutico I.C. NE A O ZI OGI A OV IOL N D IN AR C IN SPIRONOLATTONE S V I L U P PAT O DALLA RICERCA C E VA SANTE ANIMALE Il primo antagonista dell aldosterone con effetto antifibrotico in Veterinaria Miglioramento clinico più rapido Aumenta l aspettativa e la qualità di vita Migliora e completa l efficacia della terapia standard CEVA VETEM CEVA VETEM S.p.A. -Via Colleoni Agrate Brianza (MI) Tel Fax marketing.italy@ceva.com