PROTOCOLLO DI STUDIO

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1 Studio Dolaren 2014 PROTOCOLLO DI STUDIO Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con Dolaren (ozono topico stabilizzato in acido oleico con vitamina E acetato) verso Diclofenac, in pazienti con dolore associato ad artrosi di spalla di intensità moderata-severa. ENTE PROMOTORE E COORDINATORE DELLO STUDIO Amici della Fondazione di Ricerca sul Dolore - ISAL sezione territoriale di Benevento Via dell Angelo, Benevento (BN)

2 RESPONSABILE SCIENTIFICO Palmieri Vincenzo (Responsabile della SSD Terapia del dolore A.O.R.N G. Rummo di Benevento) COMITATO SCIENTIFICO Di Gennaro Mario ( Responsabile SSD di Geriatria A.O.R.N. G. Rummo di Benevento) Castaldo Roberta ( Amici della Fondazione di Ricerca sul Dolore - ISAL - sezione territoriale di Benevento) Barbato Romano Carmine ( Amici della Fondazione di Ricerca sul Dolore - ISAL - sezione territoriale di Benevento) SEGRETERIA SCIENTIFICA E ORGANIZZATIVA Roberta Castaldo Responsabile elaborazione dati statistici Carmine Barbato Romano Responsabile segreteria scientifica e organizzativa Tel isalbenevento@virgilio.it 2

3 SINOSSI DELLO STUDIO TITOLO DELLO STUDIO Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con DOLAREN 50 g (ozono topico stabilizzato in acido oleico con vitamina E acetato) rispetto ai percorsi terapeutici effettuati con DICLOFENAC 50 g in pazienti con dolore artrosico di spalla. INDICAZIONE Trattamento del dolore correlato ad artrosi di spalla. RAZIONALE L articolazione scapolo/omerale (S/O) o gleno/omerale (G/O) - poiché è la glena della scapola che si articola con la testa dell omero - è la maggiore articolazione della spalla, quella che più di ogni altro segmento articolare del nostro scheletro ci consente l ampio movimento del braccio. L articolazione funziona perché la superficie dell osso è ricoperta da uno strato protettivo che si chiama cartilagine (zona bianca nelle figure); quando questa va incontro ad un progressivo deterioramento ecco che si realizza il processo patologico che si chiama artrosi. La cartilagine non si distrugge rapidamente ma va incontro ad un progressivo e costante deterioramento. Con il trascorrere degli anni, quindi, la cartilagine articolare si consuma sempre di più e l attrito delle superfici articolari contrapposte (quella dell omero e quella della glena della scapola) si deteriorano sempre di più rimodellando la struttura anatomica e la rendono come se fosse arrugginita con conseguente comparsa di dolore e rigidità. L artrosi della spalla è meno frequente rispetto a molte altre articolazioni, soprattutto quella delle anche (coxo-femorale), delle ginocchia e degli altri maggiori distretti anatomici. 3

4 Tuttavia l artrosi della spalla rappresenta un problema talmente debilitante da avere un impatto significativo sulla vita del paziente. Una vera e propria causa principale scatenante il processo artrosico non è stata ancora stabilita, anche se, abitualmente, è stato pensato che l usura fosse il solo fenomeno a determinarla. Oggi sono stati identificati diversi fattori e questi vengono considerati elementi predisponenti e concorrenti l artrosi scapolo omerale. Le principali cause sono: 1. A. Da degenerazione cartilaginea primaria o Da consumo della cartilagine 2. B. Da degenerazione cartilaginea secondaria o Post traumatica o Post lussazioni croniche o o Da artrite reumatoide Da lesione della cuffia dei rotatori (CDR) o Da capsulorraffia post chirurgia 3. C. Da necrosi avascolare o Idiopatica (origine non conosciuta) non dovuta a cause esterne note ovvero senza causa apparente o Assunzione eccessiva di cortisonici 4. D. Da artrite settica 5. E. Altre cause o o Neuro distrofica Da terapia radiante 4 I pazienti con artrosi della spalla si lamentano classicamente di una spalla dolorosa e rigida, con una gradazione

5 limitata del movimento. Il dolore si intensifica con il movimento e la rigidità aumenta con l'uso continuo e costante nel tempo. Maggiormente in questi pazienti è comune il risveglio dal riposo notturno per l intensità del dolore. Caratteristico è il rumore" sentito durante il movimento del braccio che in questa patologia è piuttosto di routine. La sintomatologia dolorosa è davvero quella di maggior impatto sul paziente al punto che nemmeno il riposo e/o il trattamento farmacologico possono arrecare quei benefici efficaci che consentono una tolleranza della malattia. OBIETTIVI Obiettivo primario dello studio e quello di comparare l efficacia analgesica di 2 diverse strategie analgesiche basate su 2 diversi farmaci, il DICLOFENAC 50 g e il DOLAREN 50 g in pazienti con dolore correlato ad artrosi di spalla utilizzando una scala numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS) e scala di valutazione della autonomia nella vita quotidiana ADL. Obiettivi secondari di efficacia, consistono nel valutare la performance dei 2 farmaci mediante indicatori che descrivono alcune azioni messe in atto dal medico durante il follow-up. Tali azioni saranno descritte attraverso una serie di outcome intermedi, quali, il ricorso a cambiamenti del farmaco (switch), l utilizzo di una terapia aggiuntiva o di salvataggio (rescue therapy), la prescrizione di farmaci adiuvanti analgesici, l interruzione della terapia (inefficacia/tossicità assoluta). 5

6 DISEGNO DELLO STUDIO Studio randomizzato, in aperto, in doppio cieco retrospettivo e multicentrico. La popolazione in studio sarà rappresentata da pazienti in numero di 80 unità, di età compresa tra i 40 e gli 80 anni, di entrambi i sessi con patologia artrosica di spalla che presentano, alla 1 visita, valori di dolore medio provato nelle ultime 24 ore 4 misurato utilizzando una NRS(scala di valutazione del dolore numerica). I pazienti eleggibili saranno randomizzati a ricevere uno dei seguenti 2 farmaci: dolaren e diclofenac con dosaggio di 50 g. Il follow-up avrà una durata di 60 giorni e prevederà, oltre alla visita basale, altre 5 visite di controllo: ai giorni 7, 15, 30, 45 e 60. Nell arco dei 60 giorni verranno monitorate sia le variazioni che riguarderanno il dolore sia quelle relative ai trattamenti attuati (variazioni di dose dei farmaci, aggiunta di farmaci rescue e adiuvanti, eventuali switch), sia le reazioni avverse che gli eventi avversi. Il gruppo di pazienti randomizzati a ricevere il dolaren (trattamento attivo di riferimento) saranno confrontati con quelli randomizzati a ricevere diclofenac. Sarà quindi realizzato un confronto tra dolaren e diclofenac da cui deriverà la possibile evidenziazione della superiorità di uno o dell altro per le sue proprietà analgesiche. PRINCIPALI CRITERI D INCLUSIONE 6 Lo studio coinvolgerà pazienti: 1. con diagnosi di artrosi di spalla 2. con presenza di dolore medio giornaliero 4 misurato con NRS e riferito alle ultime 24 ore, attribuibile alla

7 patologia artrosica, necessitante per la prima volta di un trattamento con analgesico 3. in grado di assumere i farmaci in studio, sia per via orale sia transdermica sia sottocutanea; 4. di età pari o superiore a 18 anni. PRINCIPALI CRITERI DI ESCLUSIONE 1. partecipazione ad altri progetti di ricerca che sono in conflitto o potrebbero confondere i risultati dello studio; 2. assenza del consenso informato, o ritiro del consenso, per la partecipazione allo studio; 3. presenza di alcune condizioni patologiche mentali o psichiatriche, concomitanti, che interferiscono con lo stato di coscienza o con la capacità di giudizio al punto di compromettere il rispetto del protocollo di studio; 4. controindicazioni di qualsiasi natura all uso dei farmaci in esame; 5. esecuzione concomitante di trattamenti antalgici con tecniche neurochirurgiche/ablative, o mediante neurostimolazione midollare, o con tecniche anestesiologiche loco-regionali (inclusa la analgesia peridurale o spinale), o mediante ricorso a vertebro/cifoplastica o altre tecniche invasive con rilevanza sul dolore. SCHEMA TERAPEUTICO Dopo randomizzazione i pazienti entreranno nello studio seguendo lo schema posologico di riferimento di 7

8 seguito descritto. 1 Gruppo: Dolaren 50 g ogni 24 ore per via topica 2 Gruppo: Diclofenac 50 g ogni 24 ore per via topica Non sono previste variazioni di posologia durante lo svolgimento dello studio. 8

9 1. RAZIONALE L articolazione scapolo omerale è una delle 5 articolazioni della spalla - la prima per importanza - che consentono quell ampio movimento di questa regione anatomica del nostro corpo. L articolazione scapolo/omerale (S/O) o gleno/omerale (G/O) - poiché è la glena della scapola che si articola con la testa dell omero - è la maggiore articolazione della spalla, quella che più di ogni altro segmento articolare del nostro scheletro ci consente l ampio movimento del braccio. L articolazione funziona perché la superficie dell osso è ricoperta da uno strato protettivo che si chiama cartilagine (zona bianca nelle figure); quando questa va incontro ad un progressivo deterioramento ecco che si realizza il processo patologico che si chiama artrosi. La cartilagine non si distrugge rapidamente ma va incontro ad un progressivo e costante deterioramento. Con il trascorrere degli anni, quindi, la cartilagine articolare si consuma sempre di più e l attrito delle superfici articolari contrapposte (quella dell omero e quella della glena della scapola) si deteriorano sempre di più rimodellando la struttura anatomica e la rendono come se fosse arrugginita con conseguente comparsa di dolore e rigidità. L artrosi della spalla è meno frequente rispetto a molte altre articolazioni, soprattutto quella delle anche (coxo-femorale), delle ginocchia e degli altri maggiori distretti anatomici. Tuttavia l artrosi della spalla rappresenta un problema talmente debilitante da avere un impatto significativo sulla vita del paziente. Una vera e propria causa principale scatenante il processo artrosico non è stata ancora stabilita, anche se, abitualmente, è stato pensato che l usura fosse il solo fenomeno a determinarla. Oggi sono stati identificati diversi fattori e questi vengono considerati elementi predisponenti e concorrenti l artrosi scapolo omerale. Le principali cause sono: 1.A. Da degenerazione cartilaginea primaria Da consumo della cartilagine 2.B. Da degenerazione cartilaginea secondaria Post traumatica Post lussazioni croniche Da artrite reumatoide Da lesione della cuffia dei rotatori (CDR) Da capsulorraffia post chirurgia 3.C. Da necrosi avascolare 9

10 Idiopatica (origine non conosciuta) non dovuta a cause esterne note ovvero senza causa apparente Assunzione eccessiva di cortisonici 4.D. Da artrite settica 5.E. Altre cause Neuro distrofica Da terapia radiante I pazienti con artrosi della spalla si lamentano classicamente di una spalla dolorosa e rigida, con una gradazione limitata del movimento. Il dolore si intensifica con il movimento e la rigidità aumenta con l'uso continuo e costante nel tempo. Maggiormente in questi pazienti è comune il risveglio dal riposo notturno per l intensità del dolore. Caratteristico è il rumore" sentito durante il movimento del braccio che in questa patologia è piuttosto di routine. La sintomatologia dolorosa è davvero quella di maggior impatto sul paziente al punto che nemmeno il riposo e/o il trattamento farmacologico possono arrecare quei benefici efficaci che consentono una tolleranza della malattia. Terapia Ogni possibile terapia che potrà essere presa in considerazione non può prescindere dallo stadio patologico della malattia e dalle caratteristiche psico-attitudinali del paziente da trattare. Si passa, quindi, da una scelta non chirurgica a quella chirurgica che implica diverse possibilità di opzione tecnica a secondo sempre della situazione patologica. 1. Trattamento non chirurgico Prima di procedere con qualsiasi proposta chirurgica è preferibile pianificare un trattamento non chirurgico. Tale scelta terapeutica può avvalersi di differenti opzioni possibili che vanno prese in considerazione fino al loro esaurimento e fino a che possibile. Queste opzioni comprendono: a) la Fisioterapia lo scopo è di evitare qualsiasi ulteriore rigidità e recuperare la gamma di movimento (il ROM = range of motion) 10

11 b) gli Antidolorifici e Antinfiammatori - tali farmaci possono essere presi per procurare sollievo della sintomatologia dolorosa e quindi migliorare il decorso della patologia e la qualità di vita del paziente. c) le Iniezioni Intrarticolari - di solito sono utilizzati o gli steroidi (cortisonici) oppure l acido Ialuronico. L efficacia dei cortisonici è di breve durata ed hanno una risposta di solo del 50-85% sul dolore. Il loro uso è di solito utilizzato per procurare sollievo a breve termine per il paziente, anche se questo periodo di beneficio è imprevedibile a causa della grande variabilità della malattia. Al contrario, l Iniezione di acido ialuronico si è dimostrata essere molto utile per l'artrite in fase precoce e in tutti quei casi in cui l'intervento chirurgico è controindicato oppure non scelto dal paziente. 2.Trattamento chirurgico La scelta dell intervento chirurgico da eseguire dovrebbe tener conto di tre principi fondamentali: 1) essere il meno invasivo possibile; 2) procurare sollievo dal dolore per un lungo periodo di tempo; 3) ripristinare la funzione articolare (il ROM per intenderci). Una volta che si è stabilita l indicazione chirurgica, si può prendere in considerazione due modi di esecuzione intendendo con questo la scelta della tecnica chirurgica: Il trattamento artroscopico, prevede: Pulizia del cavo articolare (eliminazione mediante aspirazione di scorie, detriti cartilaginei e parti di tessuti morti endoarticolari) Pulizia dello spazio sub acromiale (asportazione della borsa SAD) Exeresi (asportazione) del tessuto sinoviale ipertrofico endoarticolare e sub acromiale Lisi circonferenziale capsulo legamentosa con debridement e resezione degli osteofiti Shawing articolare e sub acromiale Protesi di spalla 11

12 2. DISEGNO DELLO STUDIO Studio randomizzato, in aperto, in doppio cieco e retrospettivo. La popolazione in studio sarà rappresentata da pazienti in numero di 80 unità, di età compresa tra i 40 e gli 80 anni, di entrambi i sessi con patologia artrosica di spalla che presentano, alla 1 visita, valori di dolore medio provato nelle ultime 24 ore 4 misurato utilizzando una NRS (scala di valutazione del dolore numerica). I pazienti eleggibili, informati e consenzienti, aderenti ai criteri di inclusione ed esclusione e privi di contro-indicazioni ai farmaci in studio, saranno inclusi nello studio e randomizzati, secondo modalità standardizzate, a ricevere uno dei seguenti 2 farmaci: dolaren 50 g (ozono topico stabilizzato in acido oleico con vitamina E acetato) e diclofenac 50 g. I pazienti, pertanto verranno suddivisi in due gruppi: il 1 gruppo comprende i pazienti ai quali viene somministrato il dolaren 50 g (ozono topico stabilizzato in acido oleico con vitamina E acetato); il 2 gruppo comprende tutti i pazienti ai quali viene somministrato il diclofenac 50 g. Il follow-up avrà una durata di 60 giorni e prevederà, oltre alla visita basale, altre 5 visite di controllo: ai giorni 7, 15, 30, 45 e 60. Nell arco dei 60 giorni verranno monitorate sia le variazioni che riguarderanno il dolore sia quelle relative ai trattamenti attuati (variazioni di dose dei farmaci, aggiunta di farmaci rescue e adiuvanti, eventuali switch), sia le reazioni avverse che gli eventi avversi. Il gruppo di pazienti randomizzati a ricevere il dolaren (trattamento attivo di riferimento) saranno confrontati con quelli randomizzati a ricevere diclofenac. Sarà quindi realizzato un confronto tra dolaren e diclofenac da cui deriverà la possibile evidenziazione della superiorità del primo sull altro per le sue proprietà analgesiche. Caratteristiche dello studio: Randomizzato e controllato: cioè prevede la randomizzazione, un metodo di assegnazione casuale al trattamento con uno dei farmaci presi in esame. Il centro di coordinamento dello studio determinerà mediante randomizzazione a quale gruppo verrà assegnato; di superiorità: cioè si vuole capire se il trattamento antidolorifico previsto nello studio è migliore degli altri nel diminuire o togliere il dolore al paziente; a 2 bracci di trattamento: cioè sono previsti 2 trattamenti alternativi in aperto: cioè, tutte le informazioni inerenti alla terapia farmacologica e non, sono note al paziente e al medico; prospettico: cioè i pazienti verranno seguiti per un periodo di tempo (60 giorni) e in quel periodo verranno raccolti i dati; 12

13 con follow up di 60 giorni cioè con un periodo di osservazione degli effetti del farmaco della durata di 60 giorni. La valutazione prevista dallo studio avrà una durata di otto settimane ma, anche dopo questo periodo, Lei continuerà ad essere trattato dal Suo medico nella maniera più adeguata per alleviare il dolore. Retrospettivo: uno studio che esamina l evoluzione clinica di una popolazione, partendo da dati del passato, ad esempio controllando oggi com è la situazione di una determinata popolazione di cui si conoscevano i dati pregressi. In doppio cieco: cioè sia i soggetti esaminati che gli sperimentatori ignorano le informazioni fondamentali dell'esperimento che potrebbero influenzarne i risultati. La procedura in doppio cieco si è rivelata quindi l'unica strada percorribile per valutare correttamente i risultati di un esperimento in psicologia o medicina. In molti casi, inoltre, la procedura in doppio cieco deve essere seguita da un'accurata analisi statistica dei risultati ottenuti sul campione sperimentale e su quello di controllo per mettere in evidenza eventuali differenze significative. 3. OBIETTIVI DELLO STUDIO Lo studio ha un obiettivo primario e obiettivi secondari. Obiettivi primari e secondari saranno ottenuti attraverso una serie di analisi condotte nell intero campione, in accordo ai principi della analisi per intention-to-treat e per-protocol e in sottogruppi pre-identificati. Obiettivo primario dello studio e quello di comparare l efficacia analgesica di 2 diverse strategie analgesiche basate su 2 diversi farmaci DICLOFENAC 50 g e DOLAREN 50 g (ozono topico stabilizzato in acido oleico con vitamina E acetato) in pazienti con dolore correlato ad artrosi di spalla utilizzando una scala numerica di valutazione a 11 punti (0-10 NRS) e scala di valutazione della autonomia nelle attività di vita quotidiana ADL. Obiettivi secondari di efficacia consistono nel valutare la performance dei 2 farmaci mediante indicatori che descrivono alcune azioni messe in atto dal medico durante il follow-up. Tali azioni saranno descritte attraverso una serie di outcome intermedi, quali, il ricorso a cambiamenti del farmaco (switch), l utilizzo di una terapia 13

14 aggiuntiva o di salvataggio (rescue therapy), la prescrizione di farmaci adiuvanti analgesici, l interruzione della terapia (inefficacia/tossicità assoluta). 4. POPOLAZIONE IN STUDIO Saranno arruolati pazienti in numero di 80 unità, di età compresa tra i 40 e gli 80 anni, di entrambi i sessi con patologia artrosica di spalla, che rispondono ai criteri di inclusione e ed esclusione qui di seguito descritti. CRITERI DI INCLUSIONE Lo studio coinvolgerà pazienti: 1. con diagnosi di artrosi di spalla 2. con presenza di dolore medio giornaliero 4 misurato con NRS e riferito alle ultime 24 ore, attribuibile alla patologia artrosica, necessitante per la prima volta di un trattamento con analgesico 3. in grado di assumere i farmaci in studio 4. di età pari o superiore a 18 anni. CRITERI DI ESCLUSIONE 1. partecipazione ad altri progetti di ricerca che sono in conflitto o potrebbero confondere i risultati dello studio; 2. assenza del consenso informato, o ritiro del consenso, per la partecipazione allo studio; 3. presenza di alcune condizioni patologiche mentali o psichiatriche, concomitanti, che interferiscono con lo stato di coscienza o con la capacità di giudizio al punto di compromettere il rispetto del protocollo di studio; 4. controindicazioni di qualsiasi natura all uso dei farmaci in esame; 5.esecuzione concomitante di trattamenti antalgici con tecniche neurochirurgiche/ablative, o mediante neurostimolazione midollare, o con tecniche 14

15 anestesiologiche loco-regionali (inclusa la analgesia peridurale o spinale), o mediante ricorso a vertebro/cifoplastica o altre tecniche invasive con rilevanza sul dolore. 5. TRATTAMENTI Dopo randomizzazione i pazienti entreranno nello studio seguendo lo schema posologico di riferimento di seguito descritto. 1 Gruppo: Dolaren 50 g ogni 24 ore per via topica 2 Gruppo: Diclofenac 50 g ogni 24 ore per via topica Non sono previste variazioni di posologia durante lo svolgimento dello studio. 6. USCITA DAL FOLLOW-UP Un paziente esce dal follow-up dello studio: per ragioni connesse ai farmaci in studio (mancato ottenimento di analgesia, Evento Avverso Serio e Reazioni Avverse gravi) per ragioni non connesse ai trattamenti (decesso a causa della malattia, trasferimento del paziente ad altra sede di cure) per ragioni connesse al paziente (ritiro del consenso, scarsa compliance) per ragioni varie (violazioni di protocollo, problemi amministrativi, ) Lo studio prevede la segnalazione dell uscita dal follow-up, della data e delle relative motivazioni. 7. TIMING E METODOLOGIA DELLO STUDIO TIMING DELLO STUDIO Lo studio e composto da : 15

16 una fase cross-sectional (trasversale) che fa riferimento alla situazione e ai dati dei pazienti al momento basale, ovvero a tutto quanto va valutato, misurato e descritto alla visita 1. una fase longitudinale, che riguarda il periodo di follow-up di 60 giorni con la relativa raccolta di dati previsti alle visite 2,3,4,5,6. 8. VALUTAZIONI Il paziente inserito nel protocollo di studio dovrà essere seguito e valutato nei modi e nei tempi descritti nel presente protocollo. 8.1 Valutazione della eleggibilita e randomizzazione I primi atti da compiere consistono nella valutazione dei dati che possono permettere di inserire un nuovo paziente nello studio (eleggibilita) da cui deriva, in caso positivo, la richiesta del farmaco da utilizzare (randomizzazione). Le informazioni necessarie a tal fine sono contenute nella scheda di raccolta dati del paziente redatta all atto dell arruolamento e consistono in: 1. dati anagrafici del paziente (eta, sesso) 2. criteri di inclusione ed esclusione allo studio, in base all apposita check list 3. Informazione del paziente e ottenimento del consenso informato relativi alla partecipazione allo studio 5. Richiesta di assegnazione del farmaco (In merito alla richiesta e all ottenimento dell assegnazione del trattamento per randomizzazione verrà predisposto e inviato a tutti i Ricercatori un apposito manuale operativo). 8.2 Visita 1 valutazione basale Una volta conclusa la fase descritta nel precedente paragrafo si inseriscono i dati contenuti nella visita1-valutazione basale. Nell ordine: Anamnesi sintetica, che comprende l indicazione sulla patologia artrosica, la data della sua prima diagnosi, le localizzazioni secondarie presenti in quel momento, i trattamenti precedentemente effettuati. Le eventuali patologie concomitanti in atto. Tutti i trattamenti (antalgici e non) in atto prima della visita 1. Le reazioni avverse dovute ai trattamenti antalgici precedenti l inizio dello studio. 16

17 Lo stato di performance nelle attività di vita quotidiana espresso con la scala ADL. Una serie di informazioni relative al dolore del malato, includenti: da quanti mesi il paziente soffre per dolori dovuti all artrosi di spalla l intensità del dolore medio e peggiore provato nelle ultime 24 ore (misurato con NRS, su indicazione del paziente). le caratteristiche e la tipologia del dolore (nocicettivo, neuropatico, misto) 8.3 Visite 1, 2, 3, 4 e 5 - valutazioni post-basali di controllo Tali visite corrispondono ai giorni 7, 15, 30, 45 e 60 del follow-up. Azioni da compiere: Misurare l entità del dolore medio e peggiore relativo alle ultime 24 ore (con NRS, su indicazione del paziente). Indicare se si è fatto ricorso a terapia aggiuntiva, di appoggio al trattamento con i farmaci in esame a partire dalla precedente visita. Inserire lo schema della terapia del dolore fissa, variabile (terapia aggiuntiva e rescue) e delle altre terapie decise alla visita attuale. Indicare l eventuale avvenuto cambio del farmaco in esame e relative cause Indicare lo stato di performance espresso con la scala ADL. Segnalare eventuali reazioni avverse, su indicazione del paziente, correlabili alla terapia del dolore ed eventuali altri eventi avversi. Indicare l eventuale interruzione prematura dello studio e relative cause. 9. Completamento dello studio o eventuale interruzione prematura Ad ogni visita di controllo, verrà compilata una apposita scheda in formato cartaceo, e prevista, come già indicato, la segnalazione di eventuale interruzione prematura dello studio, nel periodo immediatamente precedente o in corso della visita in atto: in tal caso viene segnalato sulla scheda nel riquadro note. Al termine dell ultima visita, in ogni caso, verrà richiesto se il paziente ha regolarmente completato lo studio; in caso contrario si richiede di indicarne la causa e la data di interruzione. 17

18 10. POPOLAZIONI ANALIZZATE La popolazione principale per le analisi di efficacia sarà la popolazione Intent-totreat (ITT) composta da tutti i pazienti eleggibili, randomizzati, con la valutazione della variabile primaria di efficacia al basale e almeno una rilevazione post-basale. Verrà valutata anche una Per-protocol population a supporto della ITT population composta dai pazienti che concluderanno regolarmente lo studio, senza violazioni di protocollo e che avranno assunto lo stesso tipo di trattamento in analisi per tutta la durata dello studio. Per le analisi di tollerabilità verrà presa in considerazione la Safety population composta dai pazienti a cui e stato somministrato almeno una dose del trattamento in analisi a loro assegnato. 11. ORGANIZZAZIONE E RESPONSABILITA DELLO STUDIO 11.1 Centro di coordinamento Lo studio verrà coordinato dal Centro di Formazione dell associazione Amici della Fondazione di Ricerca sul Dolore - ISAL sezione territoriale di Benevento in termini di stesura del protocollo, di reclutamento dei centri di ricerca, di gestione del data base relativo alle informazioni inviate per ogni caso arruolato, al data management durante la fase di reclutamento dei pazienti, all elaborazione statistica dei dati, alla stesura di report finali e alla relativa pubblicazione. Sarà, inoltre, cura del Centro richiedere le necessarie autorizzazioni ai Comitati Etici e definire i rapporti di natura economica con le amministrazioni dei centri clinici che collaboreranno allo studio Sperimentatori Sarà chiamato a partecipare allo studio il Centro di terapia del dolore e cure palliative dell A.O.R.N. G.Rummo di Benevento, il cui responsabile è il dott. Palmieri Vincenzo, che dovrà arruolare 80 pazienti, in un periodo di tempo compreso tra l inizio dello studio, previsto nel febbraio 2014 e la fine dello stesso, prevista orientativamente al termine del mese di dicembre del corrente anno Conservazione dei documenti originali Il Centro di Formazione dell associazione Amici della Fondazione di Ricerca sul Dolore - ISAL sezione territoriale di Benevento avrà cura di conservare e mantenere 18

19 accessibili alle Autorità regolatorie, per un periodo di dieci anni dopo il termine dello studio, i seguenti documenti: copia del protocollo definitivo dello studio (ed eventuali emendamenti) approvato dalle Autorita Amministrative e dai Comitati Etici; copie delle autorizzazioni amministrative e delle autorizzazioni dei Comitati Etici con gli elenchi dei loro componenti; copie delle schede di raccolta dati; copie delle relazioni delle visite Modifiche del protocollo Tutti gli emendamenti al protocollo devono essere effettuati dal promotore dello studio e quindi firmati e datati dallo sperimentatore. Gli emendamenti al protocollo non devono essere implementati senza prima averne ottenuto l approvazione etica. Fanno eccezione i casi in cui essi sono necessari per eliminare un rischio immediato per il soggetto; in tale evenienza l emendamento deve essere immediatamente sottoposto al Comitato Etico ma viene implementato senza attenderne l approvazione. Le modifiche al protocollo che riguardano solo aspetti amministrativi o logistici dello studio, andranno notificate al Comitato Etico. Per le situazioni che richiedano una violazione del protocollo, lo sperimentatore contatterà il promotore dello studio nelle persone delegate per fax o per telefono. Se possibile tale contatto sarà effettuato prima di implementare qualunque violazione del protocollo. In ogni caso, il contatto con il promotore dello studio dovrà avvenire non appena possibile in modo da discutere la situazione e accordarsi sul corso d azione più appropriato. 19

20 ALLEGATO I FOGLIO INFORMATIVO PER IL PAZIENTE E MODULO DI CONSENSO INFORMATO ALLO STUDIO Titolo dello studio: Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con Dolaren verso Diclofenac, in pazienti con dolore associato ad artrosi di spalla di intensità moderata-severa. FOGLIO INFORMATIVO PER IL PAZIENTE Questo foglio informativo, che Le è consegnato con congruo anticipo rispetto alla Sua decisione finale di partecipare allo studio, riporta le informazioni essenziali sullo studio clinico a cui Le viene chiesto di partecipare. E importante che Lei legga queste informazioni e che le discuta con il Suo Medico ed i Suoi familiari prima di firmare il consenso alla partecipazione allo studio. Gentile Signore/a, le stiamo chiedendo di partecipare ad uno studio clinico. Prima che Lei decida, è importante che abbia tutte le informazioni sul perché questo studio viene fatto e che cosa comporta. Si prenda tutto il tempo necessario per leggere queste informazioni attentamente. Chieda ai medici che l hanno in cura qualsiasi informazione o spiegazione su aspetti che non le sono chiari. Se non capisce qualche termine guardi la sezione Cosa vuol dire. Innanzi tutto La informiamo che a promuovere e coordinare questo studio è l associazione Amici della Fondazione di Ricerca sul Dolore - ISAL sezione territoriale di Benevento, associazione di volontariato che promuove la conoscenza, la ricerca e la formazione nell'ambito della terapia del dolore, in collaborazione con il Centro di terapia del dolore e cure palliative dell A.O.R.N Gaetano Rummo di Benevento. Lo studio a cui Le chiediamo di partecipare si propone di valutare e comparare l efficacia di farmaci antidolorifici per il trattamento del dolore correlato all artrosi di spalla. Per svolgere tale studio è necessaria la collaborazione e la disponibilità di persone che, come Lei, sono affette da dolore di entità medio - elevata. Questo foglio 20

21 riporta le informazioni sullo studio a cui Le viene chiesto di partecipare. Le è consegnato in anticipo rispetto alla Sua decisione finale, che dovrà essere libera e pienamente informata. E importante per Lei ed i Suoi familiari leggere e discutere queste informazioni con il Suo medico; nel caso decidesse di partecipare, Le verrà chiesto di firmare l allegato Modulo di Consenso Informato che indica la sua accettazione a partecipare allo studio. Quale è lo scopo dello studio? Nel corso della sua malattia ci sono momenti in cui prova dolore, che influisce in modo negativo sulla qualità della sua vita. Obiettivo di questo studio è quindi quello di valutare le caratteristiche, e in particolare l efficacia (capacità di ridurre il dolore) di un farmaco, il dolaren rispetto al diclofenac considerato farmaco di riferimento in questa categoria. Quali sono le caratteristiche di questo studio? Questo studio è: Randomizzato e controllato: cioè prevede la randomizzazione, un metodo di assegnazione casuale al trattamento con uno dei farmaci presi in esame. Il centro di coordinamento dello studio determinerà mediante randomizzazione a quale gruppo verrà assegnato; di superiorità: cioè si vuole capire se il trattamento antidolorifico previsto nello studio è migliore degli altri nel diminuire o togliere il dolore al paziente; a 2 bracci di trattamento: cioè sono previsti 2 trattamenti alternativi in aperto: cioè, tutte le informazioni inerenti alla terapia farmacologica e non, sono note al paziente e al medico; prospettico: cioè i pazienti verranno seguiti per un periodo di tempo (60 giorni) e in quel periodo verranno raccolti i dati; con follow up di 60 giorni cioè con un periodo di osservazione degli effetti del farmaco della durata di 60 giorni. La valutazione prevista dallo studio avrà una durata di otto settimane ma, anche dopo questo periodo, Lei continuerà ad essere trattato dal Suo medico nella maniera più adeguata per alleviare il dolore. 21

22 Retrospettivo: uno studio che esamina l evoluzione clinica di una popolazione, partendo da dati del passato, ad esempio controllando oggi com è la situazione di una determinata popolazione di cui si conoscevano i dati pregressi. In doppio cieco: cioè sia i soggetti esaminati che gli sperimentatori ignorano le informazioni fondamentali dell'esperimento che potrebbero influenzarne i risultati. La procedura in doppio cieco si è rivelata quindi l'unica strada percorribile per valutare correttamente i risultati di un esperimento in psicologia o medicina. In molti casi, inoltre, la procedura in doppio cieco deve essere seguita da un'accurata analisi statistica dei risultati ottenuti sul campione sperimentale e su quello di controllo per mettere in evidenza eventuali differenze significative. Il protocollo di questo studio contiene tutte le informazioni riguardo le modalità di svolgimento della raccolta dati ed è stato approvato dal Comitato Etico (un organismo indipendente che ha il compito di tutelare l interesse del paziente che partecipa ad uno studio clinico) della struttura da cui Lei è in cura. Perché lo studio è stato proposto a me? Le stiamo proponendo di partecipare a questo studio perché Lei ha una malattia accompagnata da dolore di intensità medio-elevata, che richiede di somministrare questa tipologia di farmaci. E previsto che partecipino a questo studio 80 pazienti curati in questa struttura. Cosa comporta la mia partecipazione? Se Lei deciderà di partecipare allo studio verrà assegnato in modo casuale ad uno dei 2 gruppi dei farmaci (dolaren o diclofenac). Non sarà né Lei né il Suo medico a scegliere il trattamento. In tal modo sarà reso possibile un confronto equo tra i farmaci usati e alla fine dello studio saremo in grado di dire se esiste una differenza o no tra i trattamenti. Il Suo medico, comunque, può in qualunque momento modificare la Sua terapia o decidere di prescriverle un altro farmaco in base alle Sue necessità e ai cambiamenti delle Sue condizioni cliniche. La partecipazione allo studio prevede che il Suo medico trasmetta i dati relativi: 1) Alle Sue caratteristiche cliniche, 2) Alla terapia antidolorifica a cui è sottoposto, 3) All intensità del dolore - misurato con un questionario in cui Le verrà chiesto di dare un punteggio al Suo dolore da 0 (nessun dolore) a 10 (massimo dolore immaginabile). Tutti i dati saranno elaborati in forma anonima: solo il Suo medico e le altre persone da cui è in cura saranno a conoscenza del nome del paziente che partecipa allo studio e saranno in grado di legare il nominativo del paziente alla sua situazione clinica. Le 22

23 informazioni sulla condizione clinica e sul tipo di trattamento antidolorifico prescritto saranno comunicati a terzi, seppure in forma anonima, che non siano il medico e il paziente stesso: i dati ricevuti saranno infatti elaborati presso il Centro di terapia del dolore e cure palliative dell A.O.R.N. G.Rummo di Benevento. Solo i pazienti che hanno accettato e firmato il consenso informato partecipano allo studio e il paziente che inizialmente accetta di partecipare può comunque ritirare il suo consenso in ogni momento senza dover dare alcuna spiegazione. Quali sono i vantaggi e gli svantaggi a partecipare allo studio? In base alle attuali conoscenze i 2 farmaci in studio sono considerati ugualmente efficaci nel controllo del dolore. La partecipazione non comporterà per Lei nessuna nuova conoscenza specifica sul Suo stato di salute né su altri aspetti del trattamento antidolorifico rispetto alle informazioni che Le verranno comunque date dal Suo medico nel contesto del Suo trattamento. La Sua partecipazione a questo studio permetterà di ottenere informazioni scientifiche che potranno in futuro migliorare il trattamento del dolore. Chi promuove e coordina lo studio? Lo studio è promosso e coordinato dal Centro di Formazione dell associazione Amici della Fondazione di Ricerca sul Dolore - ISAL sezione territoriale di Benevento in collaborazione con il Centro di terapia del dolore e cure palliative dell A.O.R.N. G. Rummo di Benevento che ha l obiettivo di aumentare le conoscenze sul trattamento del dolore cronico. Garanzie a tutela del paziente partecipante allo studio La partecipazione dei pazienti allo studio è totalmente libera. Questo significa che essi possono liberamente decidere di non partecipare allo studio, e dunque di non firmare il consenso, senza compromettere in nulla l assistenza che riceveranno in seguito dal proprio medico. Inoltre, i pazienti che inizialmente accettano di partecipare allo studio possono in seguito ritirare in ogni momento il loro consenso senza dover dare alcuna spiegazione. Lei non avrà nessun costo da sostenere per poter partecipare allo studio. 23

24 Assicurazione Tutti i partecipanti allo studio sono coperti da una assicurazione che copre tutti i rischi inerenti alla partecipazione dello studio in accordo alle leggi e alle norme vigenti. Confidenzialità delle informazioni e tutela della privacy Quando il paziente firma il proprio consenso a partecipare allo studio, esprime anche il suo consenso al fatto che informazioni sanitarie che lo riguardano vengano utilizzate per gli scopi suddetti e vengano visionate da tutti coloro che sono coinvolti nell effettuazione dello studio (personale sanitario, personale che elabora i dati, personale ispettivo e quant altri abilitati dal protocollo di studio e/o dalle normative vigenti). Tutte le informazioni (personali, cliniche) raccolte durante questo studio sono confidenziali e verranno trattati nel rispetto della normativa vigente, ai sensi del del D.L. n 196 del 30 giugno 2003 in materia di diritto alla riservatezza dei dati personali e della Deliberazione n 52 del 24 luglio 2008 in materia delle linee guida per i trattamenti di dati personali nell ambito delle sperimentazioni cliniche. Tutte le informazioni saranno eventualmente pubblicate solo in forma anonima e nel loro complesso, evitando accuratamente e rigorosamente qualunque dettaglio che possa in qualche modo consentire a terzi di risalire all identità del paziente. Il titolare del trattamento dei dati è il Centro di Formazione dell associazione Amici della Fondazione di Ricerca sul Dolore - ISAL sezione territoriale di Benevento in collaborazione con il Centro di terapia del dolore e cure palliative dell A.O.R.N. G. Rummo di Benevento. Al titolare del trattamento Lei potrà rivolgersi per far valere i Suoi diritti, così come previsto dall articolo 7 del Decreto legislativo 196/2003. Per ogni necessità o domanda, Lei potrà inoltre rivolgersi al Suo medico, che avrà cura di fornirle ogni ulteriore chiarimento in merito. Una copia di questo Modulo Informativo e una copia dell eventuale Consenso Informato restano in possesso del paziente che accetti di partecipare allo studio. 24

25 CONSENSO INFORMATO ALLA PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO Questo modulo, deve essere firmato da Lei solo nel caso decida di partecipare allo studio clinico generale. E importante che Lei abbia discusso approfonditamente con il Medico prima di firmare questo consenso, anche sulla base del foglio informativo a cui esso si riferisce Partecipano allo studio solo i Pazienti che accettano. Il Paziente può ritirare il suo consenso in ogni momento. Io sottoscritto/a, nato/a a (prov. ) il / / residente in (prov. ) nella mia piena capacita di intendere e di volere: o Confermo di essere stato/a dovutamente informato/a circa lo studio e aver avuto tempo sufficiente per chiedere ulteriori informazioni e per considerare la mia partecipazione ad esso. o Ho ricevuto una copia del Foglio Informativo per il paziente. o Tutti i miei diritti mi sono stati spiegati chiaramente. o Sono consapevole che la partecipazione a questo studio e del tutto volontaria e che sarò libero/a di accettare o rifiutare di prenderne parte, come pure di ritirare il mio consenso in un secondo momento, senza la necessita di motivare la mia decisione e senza influenzare, per questo, la qualità e l adeguatezza delle successive decisioni terapeutiche sulla mia persona. o Sono consapevole e acconsento che tutte le informazioni (personali, cliniche) raccolte durante lo studio siano considerate confidenziali e vengano trattate nel rispetto della normativa vigente ai sensi del D.L. n 196 del 30 giugno 2003 in materia di diritto alla riservatezza dei dati personali e della Deliberazione n 52 del 24 luglio 2008 in materia delle linee guida per i trattamenti di dati personali nell ambito delle sperimentazioni cliniche di medicinali o Acconsento a partecipare allo studio clinico suddetto Firma del Paziente: Data: Nome del Medico: Firma del Medico: Data: 25