ESIDREX : RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO. 1. Denominazione del medicinale. 2. Composizione qualitativa e quantitativa

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1 ESIDREX : RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. Denominazione del medicinale ESIDREX 25 mg compresse 2. Composizione qualitativa e quantitativa Una compressa contiene: idroclorotiazide 25 mg. Eccipienti: Lattosio monoidrato, amido di frumento. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo Forma farmaceutica Compresse. 4. Informazioni cliniche 4.1. Indicazioni terapeutiche Ipertensione arteriosa: in monoterapia o in associazione con altri farmaci antipertensivi. Edemi di origine cardiaca, renale o epatica Posologia e modo di somministrazione Posologia Come con tutti i diuretici, la terapia deve essere iniziata con la dose più bassa possibile. Il dosaggio deve essere stabilito individualmente, in base al quadro clinico e alla risposta del paziente, in modo da ottenere il massimo beneficio terapeutico e il minor impatto in termini di effetti indesiderati. Modo di somministrazione Per uso orale. Il dosaggio di Esidrex può essere somministrato quotidianamente come dose singola o in due dosi refratte. Può essere assunto con o senza cibo. Popolazione generale Ipertensione arteriosa L intervallo di dosaggio efficace è 12,5-50 mg/die. La dose iniziale raccomandata è 12,5 o 25 mg/die. Alla dose definita, l effetto completo viene raggiunto dopo 3-4 settimane. Se con 25 o 50 mg/die la riduzione dei valori pressori non è adeguata, è consigliabile associare ad Esidrex un altro preparato antipertensivo. Prima di utilizzare Esidrex in combinazione con un ACE inibitore o un inibitore del recettore dell angiotensina (ARB) o un inibitore diretto della renina (DRI), la deplezione di sodio e\o di volume deve essere corretta.

2 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 2 Edemi di origine cardiaca, renale o epatica La più bassa dose efficace deve essere identificata per titolazione e somministrata solo per periodi limitati. Le dosi non devono superare i 50 mg/die. Popolazioni speciali Insufficienza renale Non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L uso di Esidrex è controindicato nei pazienti con anuria e nei pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Insufficienza epatica Per pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2) non è richiesto l aggiustamento della dose iniziale. I tiazidici, come altri diuretici, quando utilizzati per trattare l ascite cirrotica, possono provocare squilibrio elettrolitico, encefalopatia epatica e sindrome epato-renale. L idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Anziani Nei soggetti anziani, rispetto ai soggetti giovani, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di idroclorotiazide sono più alte, mentre la clearance sistemica è significativamente più bassa. Pertanto, è opportuna un attenta sorveglianza dei pazienti anziani in trattamento con idroclorotiazide (vedere paragrafo 5.2) Controindicazioni Ipersensibilità nota all idroclorotiazide o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ipersensibilità ad altri derivati sulfonamidici. Anuria. Grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Stati di grave insufficienza epatica. Ipokaliemia ed iponatremia refrattarie. Ipercalcemia. Iperuricemia sintomatica. Ipertensione gravidica Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Insufficienza renale e trapianto di rene

3 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 3 I diuretici tiazidici possono far precipitare l azotemia in pazienti con malattia renale cronica. Quando Esidrex è usato nei pazienti con compromissione della funzione renale è raccomandato il monitoraggio periodico degli elettroliti sierici, incluso il potassio, della creatinina e dei livelli sierici di acido urico. Esidrex è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale o anuria (vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzione renale da lieve a moderata (GFR 30 ml/min/1,73 m 2 ). Non vi è esperienza in merito alla somministrazione di Esidrex in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene. Insufficienza epatica Per pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) non è richiesto l aggiustamento della dose iniziale. I tiazidici, come altri diuretici, quando utilizzati per trattare l ascite cirrotica, possono provocare squilibrio elettrolitico, encefalopatia epatica e sindrome epato-renale. L idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave. Squilibrio elettrolitico Il trattamento con Esidrex deve essere iniziato solo dopo aver corretto l ipokaliemia e l eventuale concomitante ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia di nuova insorgenza o esacerbare una preesistente ipokaliemia. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela in pazienti con condizioni che comportano un aumento della perdita di potassio, ad esempio nefropatie con perdita di sali e insufficienza pre-renale (cardiogenica) della funzione renale. Nel caso si sviluppi ipokaliemia, in particolare se accompagnata da segni clinici (per es. debolezza muscolare, paresi, alterazioni elettrocardiografiche) il trattamento con Esidrex deve essere interrotto fino alla correzione stabile del bilancio di potassio. Come per tutti i diuretici tiazidici, l'eliminazione di potassio indotta da Esidrex è dose dipendente. Nel trattamento cronico, le concentrazioni di potassio sierico devono essere controllate all inizio della terapia e dopo 3-4 settimane circa. In seguito - se il bilancio del potassio non è influenzato da ulteriori fattori (per es. vomito, diarrea, alterazione della funzionalità renale, ecc.) - la potassiemia può essere verificata ogni 4-6 mesi. Nei pazienti che ricevono digitale, nei pazienti che mostrano segni di malattia coronarica (a meno che non ricevano anche un ACE inibitore), nei pazienti che ricevono alte dosi di un agonista -adrenergico e in tutti i casi in cui le concentrazioni plasmatiche di potassio sono < 3,0 mmoli/l, può essere presa in considerazione la somministrazione contemporanea con un sale di potassio

4 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 4 per via orale (ad esempio KCl). Se le preparazioni orali a base di potassio non sono tollerate, Esidrex può essere associato ad un diuretico risparmiatore di potassio. In tutti i casi di terapia associata, il mantenimento e la normalizzazione del bilancio del potassio devono essere attentamente controllati. Esidrex è controindicato nei pazienti con ipokaliemia refrattaria (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti che ricevono anche ACE inibitori, bloccanti del recettore dell angiotensina II (ARBs) o inibitori diretti della renina (DRIs), deve essere evitato il trattamento associato di Esidrex con un sale potassico o con un diuretico risparmiatore di potassio. I diuretici tiazidici possono provocare un iponatremia di nuova insorgenza e un alcalosi ipocloremica o esacerbare una preesistente iponatremia. È stata osservata iponatremia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un iponatremia pre-esistente. In caso di iponatremia grave o a rapida insorgenza durante la terapia con Esidrex, il trattamento deve essere sospeso fino alla normalizzazione della natremia. Esidrex è controindicato nei pazienti con iponatriemia refrattaria (vedere paragrafo 4.3). Tutti i pazienti in trattamento con diuretici tiazidici devono essere controllati periodicamente per squilibri degli elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio. Pazienti sodio e/o volume depleti Nei pazienti sodio e/o volume depleti, come coloro che ricevono alte dosi di diuretici, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l inizio del trattamento con Esidrex. Esidrex deve essere utilizzato solo dopo la correzione di una qualsiasi preesistente deplezione di sodio e/o di volume. Il monitoraggio degli elettroliti sierici è particolarmente indicato negli anziani, nei pazienti con ascite dovuta a cirrosi epatica e nei pazienti con edema dovuto a sindrome nefrosica. In quest ultimo caso Esidrex deve essere usato solo sotto stretto controllo in pazienti con potassiemia normale che non mostrano segni di deplezione della volemia o grave ipoalbuminemia.

5 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 5 Lupus eritematoso sistemico E stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico. Effetti sul metabolismo e sull apparato endocrino I diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio ed aumentare i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi. Nei pazienti diabetici può essere necessario l aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali. Esidrex è controindicato nell iperuricemia sintomatica (vedere paragrafo 4.3). L idroclorotiazide può innalzare i livelli sierici di acido urico per una ridotta clearance di acido urico e può causare o esacerbare un iperuricemia così come precipitare la gotta in pazienti predisposti. I tiazidici diminuiscono l escrezione urinaria del calcio e, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, possono causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico. Esidrex è controindicato nei pazienti con ipercalcemia e deve essere usato solo dopo aver corretto una pre-esistente ipercalcemia. Esidrex deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con tiazidici. Una marcata ipercalcemia può essere indicativa di iperparatiroidismo latente. La somministrazione dei tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea. Fotosensibilità Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con Esidrex, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali. Glaucoma acuto ad angolo chiuso Idroclorotiazide, un sulfamidico, è stato associato ad una reazione idiosincrasica risultante in miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e tipicamente insorgono entro ore fino a settimane dall inizio della terapia con il farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario è l interruzione più rapida possibile dell idroclorotiazide. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di

6 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 6 rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono includere una storia di allergia ai sulfamidici o alla penicillina. Altre precauzioni L effetto antiipertensivo degli ACE inibitori, ARBs o DRIs è potenziato dagli agenti che aumentano l attività della renina plasmatica (diuretici). Deve essere esercitata cautela quando un ACE inibitore (o ARB o DRI) viene aggiunto a Esidrex particolarmente in pazienti con deplezione grave di sodio e/o di volume. Reazioni di ipersensibilità da idroclorotiazide possono verificarsi in tutti i pazienti, ma sono più probabili in pazienti con allergia ed asma. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Esidrex contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Esidrex contiene amido di frumento: l amido di frumento può contenere glutine, ma solo in tracce, ed è quindi considerato sicuro per le persone affette da morbo celiaco Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione I seguenti farmaci possono interagire con Esidrex in caso di somministrazione concomitante: Litio: la clearance renale del litio è ridotta dai tiazidici, pertanto il rischio di tossicità da litio può essere aumentato dall idroclorotiazide. La cosomministrazione di litio e di idroclorotiazide non è raccomandata. Se tale combinazione si rendesse necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l uso concomitante dei due medicinali. Medicinali che possono indurre torsione di punta: per il rischio di ipokaliemia, l idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela se associata a medicinali che possono indurre torsione di punta, in particolare gli antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici. Medicinali che agiscono sul livello sierico di potassio: l effetto ipokaliemico dei diuretici può essere aumentato dalla concomitante somministrazione di diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, derivati dell acido salicilico (vedere paragrafo 4.4). Medicinali influenzati dalle alterazioni di potassio sierico: Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico quando Esidrex è somministrato

7 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 7 con medicinali influenzati dalle alterazioni del potassio sierico (ad es. glucosidi della digitale, antiaritmici). Medicinali che influenzano i livelli sierici di sodio: l effetto iponatremico dei diuretici può essere intensificato dalla somministrazione concomitante di farmaci come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. È indicata cautela nella somministrazione a lungo termine di questi medicinali. Amine pressorie (ad es. noradrenalina, adrenalina): l idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine pressorie come la noradrenalina. Il significato clinico di questo effetto è incerto e non sufficiente per escludere il loro uso. Altri farmaci antipertensivi: i tiazidici potenziano l azione antipertensiva di altri farmaci antipertensivi (per es. guanetidina, metildopa, beta-bloccanti, vasodilatatori, bloccanti dei canali del calcio, ACE inibitori, ARB e DRI). Digossina e altri glicosidi digitalici: ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale. Vitamina D e sali di calcio: La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, e vitamina D o sali di calcio può potenziare l aumento del calcio sierico. L uso concomitante di diuretici di tipo tiazidico può portare a ipercalcemia in pazienti predisposti a questa condizione (ad es. iperparatiroidismo, neoplasie o condizioni mediate dalla vitamina D) mediante aumento del riassorbimento tubulare del calcio. Agenti antidiabetici (ad es. insulina e antidiabetici orali): i tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento della dose del medicinale antidiabetico (vedere paragrafo 4.4). La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale associata all idroclorotiazide. Beta bloccanti e diazossido: l uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, e beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, possono aumentare l effetto iperglicemico del diazossido. Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta: può essere necessario aggiustare il dosaggio dei medicinali uricosurici in quanto l idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l idroclorotiazide, può aumentare l incidenza delle reazioni di ipersensibilità all allopurinolo. Anticolinergici e altri medicinali che influiscono sulla motilità gastrica: la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai farmaci

8 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 8 anticolinergici (per es. atropina, biperiden), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. Al contrario si prevede che i farmaci pro-cinetici come cisapride possano diminuire la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico. Amantadina: la somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici (compresa l idroclorotiazide) può aumentare il rischio di reazioni indesiderate causate dall amantadina. Resine a scambio ionico: l assorbimento dei diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, è diminuito dalla colestiramina o dal colestipolo. Questo potrebbe comportare un effetto sub-terapeutico dei diuretici tiazidici. Comunque, l interazione potrebbe essere minimizzata scaglionando la somministrazione dell idroclorotiazide e della resina in modo che l idroclorotiazide sia somministrato almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo la somministrazione della resina. Agenti citotossici: i tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono ridurre l escrezione renale degli agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressori. Rilassanti del muscolo scheletrico non depolarizzanti: i tiazidici, incluso idroclorotiazide, potenziano l azione dei rilassanti del muscolo scheletrico quali i derivati del curaro. Alcol, barbiturici o narcotici: la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione pressoria (ad es. riducendo l attività del sistema nervoso simpatico o attraverso una vasodilatazione diretta) può potenziare l ipotensione ortostatica. Metildopa: sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica verificatisi con l uso contemporaneo di metildopa e idroclorotiazide. Agenti di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione del mezzo di contrasto. FANS e inibitori selettivi della Cox-2: la somministrazione concomitante di FANS (derivati dell acido salicilico, indometacina) può ridurre l attività diuretica ed antipertensiva di Esidrex. Una concomitante ipovolemia può indurre insufficienza renale acuta Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza

9 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 9 L esperienza sull uso di idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi condotti sugli animali sono insufficienti. L idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d azione l uso dell idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni dell equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L idroclorotiazide non deve essere usata nell edema gestazionale, l ipertensione gestazionale o la pre-eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sul decorso della malattia. L idroclorotiazide non deve essere usata nell ipertensione essenziale in donne in gravidanza ad eccezione di situazioni rare in cui non può essere utilizzato alcun altro trattamento. Allattamento L idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici ad alti dosaggi causano un intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L uso di Esidrex durante l allattamento al seno non è raccomandato. Se Esidrex viene usato durante l allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili. Fertilità Non ci sono dati sulla fertilità umana per idroclorotiazide. In studi animali idroclorotiazide non ha effetti sulla fertilità e sul concepimento (vedere paragrafo 5.3) Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Esidrex non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Va tenuto presente, tuttavia, che in rari casi, specialmente all inizio della terapia, il farmaco può determinare un peggioramento della vista (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.8).

10 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Effetti indesiderati Le reazioni avverse sono ordinate per frequenza, le più frequenti per prime, utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, <1/10); non comune ( 1/1.000, <1/100); raro ( 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia, talvolta con porpora Molto raro: Agranulocitosi, depressione del midollo osseo, anemia emolitica, leucopenia Non nota: Anemia aplastica Disturbi del sistema immunitario Molto raro: Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Ipokaliemia Comune: Iperuricemia, ipomagnesiemia, iponatremia Ipercalcemia, iperglicemia, peggioramento dello stato metabolico diabetico Molto raro: Alcalosi ipocloremica Disturbi psichiatrici Depressione, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Capogiro, cefalea, parestesia Patologie dell occhio Compromissione della visione Non nota: Glaucoma acuto ad angolo chiuso Patologie cardiache Aritmie cardiache Patologie vascolari Comune: Ipotensione ortostatica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto raro: Distress respiratorio (compresa polmonite ed edema polmonare) Patologie gastrointestinali Comune: Diminuzione dell appetito, nausea, vomito Disturbi addominali, costipazione, diarrea Molto raro: Pancreatite Patologie epatobiliari Colestasi intraepatica, ittero

11 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 11 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Orticaria e altre forme di eruzione cutanea Reazioni da fotosensibilità Molto raro: Reazioni simili a lupus eritematoso cutaneo, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo, vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica Non nota: Eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota: Spasmo muscolare Patologie renali e urinarie Non nota: Disfunzione renale, insufficienza renale acuta Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune: Impotenza Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota: Astenia, piressia Esami diagnostici Molto comune: Aumento del colesterolo e dei trigliceridi Glicosuria 4.9. Sovradosaggio Segni e sintomi Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatremia) e a disidratazione causata da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L ipokaliemia può indurre spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi medicinali antiaritmici. Trattamento Devono essere applicate le misure generali di supporto applicate in tutti i casi di sovradosaggio. Un trattamento di supporto va anche iniziato nel caso si verifichi ipotensione sintomatica. 5. Proprietà farmacologiche 5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: diuretici ad azione diuretica minore, tiazidi Codice ATC: C03AA03 L'idroclorotiazide, sostanza attiva di Esidrex, è un diuretico benzotiadiazinico (tiazidico). I diuretici tiazidici agiscono principalmente a livello del tubulo distale renale (parte contorta iniziale), inibendo il riassorbimento di NaCl

12 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 12 (antagonizzando il cotrasportatore di Na +- Cl-), e promuovendo il riassorbimento di ioni Ca ++ (mediante un meccanismo sconosciuto). L aumento dell'escrezione di ioni Na + e dell'acqua nel tubulo collettore corticale e/o l aumento del flusso portano ad un aumento della secrezione e dell escrezione di ioni K + e H +. Il conseguente aumento dell escrezione urinaria di sodio e cloro e l aumento di minore entità dell escrezione di potassio sono dose-dipendenti. L'effetto diuretico e natriuretico inizia entro 2 ore dopo la somministrazione orale di idroclorotiazide, raggiunge il massimo dopo 4-6 ore e può persistere per ore. La diuresi indotta dai tiazidici induce dapprima una diminuzione del volume plasmatico, della gittata cardiaca e della pressione arteriosa sistemica. Può attivarsi il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Durante il trattamento cronico l effetto ipotensivo viene mantenuto, probabilmente a causa di una caduta delle resistenze vascolari periferiche totali; la gittata cardiaca ritorna ai valori pre-trattamento, e persiste solamente una piccola riduzione del volume plasmatico, mentre può essere elevata l attività della renina plasmatica. In caso di somministrazione a lungo termine, nell intervallo di dosi compreso tra 12,5 e mg/die l effetto antipertensivo di Esidrex è dose-dipendente. Nella maggior parte dei pazienti l effetto ipotensivo massimo si raggiunge con 50 mg/die. Dosi giornaliere superiori a 50 mg raramente aumentano il beneficio terapeutico, ma aumentano il rischio di effetti secondari metabolici. L'effetto ipotensivo dell'idroclorotiazide viene potenziato dall'associazione con altri preparati antipertensivi. In questo modo si può ottenere un ulteriore abbassamento dei livelli pressori in numerosi pazienti che non avevano risposto adeguatamente alla monoterapia Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Dopo somministrazione orale, come avviene con Esidrex compresse, l'idroclorotiazide è assorbita per il 70% circa della dose somministrata. L'assunzione contemporanea di cibo o il digiuno provocano variazioni dell'assorbimento dell'idroclorotiazide di scarso significato clinico. In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, l'assorbimento è ridotto. Dopo somministrazione orale di dosi singole di 12, e 75 mg, 2 ore circa dopo l'assunzione di Esidrex vengono raggiunti picchi medi di concentrazione plasmatica di 70, 142, 260 e 376 ng/ml, rispettivamente. Nel

13 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 13 range di dosi terapeutiche la disponibilità sistemica dell idroclorotiazide è proporzionale alla dose. La somministrazione continua non altera il destino dell idroclorotiazide nell organismo. Dopo 3 mesi di trattamento con 50 mg di idroclorotiazide al giorno non si sono osservate differenze in assorbimento, eliminazione o escrezione, in confronto al trattamento a breve termine. In caso di somministrazione ripetuta di 75 mg di idroclorotiazide, p. es. quotidianamente per 6 settimane, si sono osservate concentrazioni plasmatiche medie allo steady-state di 111 ng/ml. Distribuzione L'idroclorotiazide si accumula negli eritrociti, raggiungendo una concentrazione di picco 4 ore circa dopo la somministrazione orale. Dopo 10 ore, la concentrazione negli eritrociti è circa 3 volte superiore a quella plasmatica. Il volume apparente di distribuzione è stato stimato a 4-8 l/kg ed il legame con le proteine plasmatiche è stato riportato del 40-70% circa. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare e, nella vena ombelicale, raggiunge livelli simili a quelli del plasma materno. Il farmaco si accumula nel liquido amniotico, superando la concentrazione plasmatica nella vena del cordone ombelicale di un valore fino a 19 volte. L'idroclorotiazide viene ritrovata pure nel latte materno: in caso di ingestione giornaliera di circa 600 ml di latte, il neonato non ingerisce più di 0,05 mg di farmaco. Metabolismo ed eliminazione L idroclorotiazide viene eliminata dal plasma con un'emivita di 6-15 ore nella fase terminale. Dopo somministrazione orale, il 60%-80% della dose è escreto con le urine entro 72 ore (il 95% sotto forma di idroclorotiazide immodificata ed il 4% circa come idrolisato 2-amino-4-cloro-m-benzenedisulfonamide (ACBS)). Nelle feci può essere ritrovata fino al 24% di una dose orale, mentre una quantità trascurabile viene escreta con la bile. Caratteristiche dei pazienti Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In presenza di compromissione della funzione renale, i livelli plasmatici di picco medi e i valori dell AUC di idroclorotiazide sono aumentati e la velocità di escrezione urinaria è ridotta. In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, è stato osservato un incremento di 3 volte dell AUC dell idroclorotiazide. In pazienti con insufficienza renale grave, è stato osservato un incremento di 8 volte dell AUC. Esidrex è controindicato nei

14 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 14 pazienti con anuria o insufficienza renale severa (GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (vedere paragrafo 4.3). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di Esidrex nei pazienti anziani. Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell idroclorotiazide sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani. Le malattie epatiche non alterano significativamente la farmacocinetica dell'idroclorotiazide e non è generalmente necessaria una riduzione della dose Dati preclinici di sicurezza Il potenziale mutageno è stato definito in una serie di sistemi di test in vitro ed in vivo. Mentre negli studi in vitro erano stati ottenuti alcuni risultati positivi, tutti gli studi in vivo avevano fornito risultati negativi. Si è quindi concluso che non vi è un potenziale mutageno rilevante in vivo. Dai dati sperimentali disponibili risulta che l'idroclorotiazide non possiede alcun potenziale carcinogenetico in ratti e topi (tumori epatocellulari nel topo sono stati osservati solo nei maschi trattati alle dosi più alte; questa incidenza non superava però i livelli trovati storicamente nei controlli). L idroclorotiazide non è risultata teratogena e non ha avuto effetti sulla fertilità ed il concepimento. In 3 specie animali testate, con dosi somministrate che erano almeno 10 volte più alte delle dosi umane raccomandate di circa 1 mg/kg, non è stato rilevato alcun potenziale teratogeno. Un rallentamento nell accrescimento del peso in cuccioli di ratto lattanti è stato attribuito alla dose elevata (15 volte la dose umana) ed agli effetti diuretici di idroclorotiazide con conseguenti effetti sulla produzione di latte (vedere paragrafo 4.6). 6. Informazioni farmaceutiche 6.1. Elenco degli eccipienti Lattosio monoidrato; silice colloidale anidra; magnesio stearato; talco; amido di frumento Incompatibilità Non pertinente Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare le compresse nella confezione originale per proteggerle dall'umidità e dalla luce.

15 ESIDREX: RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Natura e contenuto del contenitore Blister PVC/PE/PVDC atossico. Astuccio da 20 compresse Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni, Origgio (VA) 8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio A.I.C. n Data della prima autorizzazione / rinnovo dell autorizzazione Autorizzazione: ; rinnovo: Data di revisione del testo Ottobre 2012