Novità in Reumatologia Pediatrica.. Alessio Settore di Reumatolog Dipartimento di Pediatr

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Gustavo Bartolini
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1 Novità in Reumatologia Pediatrica. Alessio Settore di Reumatolog Dipartimento di Pediatr

2 Branca giovane : 1947 Taplow (England) Rheumatism Research Unit Canadian Red Cross Memorial Hospital Barbara M. Ansell Eric Bywaters

3 CLASSIFICAZIONI FINO AL 1997 trite cronica giovanile (European Leagu ainst Rheumatism - EULAR), 1977 trite reumatoide giovanile (American Colleg Rheumatology - ACR), 1977 no un gruppo clinicamente eterogeneo di artrit oniche che si presentano in eta pediatrica (<1 ni).

4 LASSIFICAZIONI FINO AL 1997 EULAR ACR rminologia ACG ARG rata di malattia per diagnosi 3 mesi 6 set trite poli FR + escl comp trite psoriasica compr escl trite in corso di MICI compr escl ond anchilosante giov compr escl : artrite cronica giovanile, ARG: : artrite reumatoide giovanile

5 rtrite Idiopatica Giovanile (AIG) (Durban 1997) 1.sistemica 2.poliarticolare fattore reumatoide-negativ 3.poliarticolare fattore reumatoide-positiva 4.oligoartrite: persistente - estesa 5.artrite psoriasica 6.artrite ed entesite 7.altre artriti: -forme che non rientrano in alcun categoria -forme che rientrano in più categorie

6 La piramide terapeutica Farmaci sperimentali Methotrexate, azatioprina, D- penicillamina Antimalarici, sali d oro, sulfasalazina Corticosteroidi Terapia, riposo, salicilati o altri FANS

7 Studi controllati sui farmaci di fondo nicillamine and hydroxychloroquine wer et al. N engl J Med 1990;314:1269 ronofin (Sali d oro) d nnini et al. Arthritis Rheum 1990;33:466 Nessun vantaggio rispetto al placebo

8 MTX e AIG MTX è efficace nell AIG alla dose i 10 mg/m2/sett sett. Giannini EH et al. N engl J Med 1992;326:104

9 Nuova era etwork di pediatri reumatologi: INTO 1996 A pediatric rule : : 1999

10 Ruperto N et al. Arthritis Reu MTX e AIG plateau di efficacia del MTX nell AIG lla dose di 15 mg/m2/sett sett., dosi uperiori aumentano gli effetti ollaterali e non ne migliorano l efficacil

12 La piramide terapeutica Methotrexate FANS

13 Inizio dell AIG Paziente geneticamente suscettibile Inizio dell AIG Agente scatenante la malattia (ad es. un agente infettivo esogeno o una sostanza endogena)

14 Citochine e Infiammazione CITOCHINE PRO INFIAMMATORIE IL-4 IL- 10 IL- 13 IL- 1ra TGF-β IFN-γ IL-1 TNF-α IL-6 HINE ANTI- INFIAMMATORIE

entral role of IL-1 1 and TNF-α in the pathogenesis of RA INFLAMMATION PAIN Cell migration ndothelial permeability Chemokine-adhesion molecules nergism with her cytokines MMPs

15 entral role of IL-1 1 and TNF-α in the pathogenesis of RA INFLAMMATION PAIN Cell migration ndothelial permeability Chemokine-adhesion molecules nergism with her cytokines MMPs Aggrecanases Infliximab Etanercept TNF-α IL-1 Anakinra Prostanoids, kinines Neuropeptides Cell death VSM profilerati Angiogenesis Collagen and Proteogly synthesis ATRIX DEGRADATION LIMITED REPAIR

17 enerale arresto della crescita quando la malattia inizia precocemente nell infanzia. till GF. On a form of chronic disease in children. Med Chir 1897; 87: joint Trans

18 ATTIVITA DI MALATTIA Ritardo di crescita descritto già in epoca pre- steroidi (Kienbock,, 1915; Kuhns,, 1935) Crescita lineare ritardata nelle fasi di attività della malattia, con ripresa nelle fasi di remissione (Saha( 1999) Ritardo di crescita documentato nel 10% dei pz non trattati con steroidi (forme sistemiche e poli, non oligo)(polito, 1997)

20 Topi transgenici NSE/hIL-6 essuna differenza nel peso corporeo alla nascita. eutralizzando IL-6 6 miglioramento della crescita. iminuzione di IGF-I. I. GH ipofisario e circolante normale. omministrazione di IL-6 6 a topi non transgenici: : diminuzione IGF-I. I.

21 Nuova era A pediatric rule : : 1999 etwork di pediatri reumatologi

22 AIG resistente al MTX anercept (Enbrel) vell et al N Engl J Med 2000;342:763

23 ETANERCEPT: meccanismo d azione

24 Struttura di ETANERCEPT dominio extracellulare p75 regione Fc di IgG1

25 Il ruolo di TNF

26 ANTI-TNF: TNF: ETANERCEPT AND INFLIXIMAB sed tions ETANERCEPT INFLIXIMAB Polyarticular JIA not licensed failing to responde to or intolerant of MTX (trial in course) life 70 hours 200 hours of subcutaneous istration injections ffects 0.4 mg/kg 3 mg/kg at weeks (max 25 mg) 0,2,6,14 and eigh twice weekly weekly thereafter risk of sepsis intravenous infusion risk of sepsis, tachyphylaxis

27 PRINCIPALI FEBBRI PERIODICHE GENETICHE FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE HIDS (IPER IGD) TRAPS (TNF RECEPTOR ASSOCIATEED PERIODIC SYNDROME) FCAS (FAMILIAL COLD AUTOINFLAMMATORY SYNDROME) SINDROME DI MUCKLE-WELLS CINCA/NOMID (NEONATAL ONSET MULTISYSTEMIC INFLAMMATORY DISEASE) Febbre- polisierositi (monoartrite, peritonite, pleurite e pericardite sterili). Durata: giorni Febbre- rash -dolori addominali- poliartralgia- linfoadenopatia. Durata: giorni Febbre- rash- dolori addominali- poliartralgia- edema periorbitario Durata: > 7 giorni Febbre- rash orticarioide- artralgie- congiuntivite (dopo esposizione freddo). Durata: giorni Febbre- artralgie- mialgie -rash orticarioide- sordità neurosensoriale Durata: giorni Artropatia cronica- rash orticarioide- organomegalia- meningite asettica- papilledema-

29 La piramide terapeutica Farmaci biologici salazopirina,ciclosporina,thalidomide Methotrexate FANS

30 p38 inhibitors Enbrel Remicade Humira TNF inhibition AIG Co-stimulation blockade CTLA4-Ig/ Abatacept/ Orencia Autoantibody suppression Immunosuppressants

31 La piramide terapeutica Farmaci sperimentali Farmaci biologici salazopirina,ciclosporina,thalidomide Methotrexate FANS

32 Ruperto N, Ravelli A, Oliveira S, Alessio M, Mihaylova D, Pasic S, Cortis E, Apaz M, Burgos-Vargas R, Kanakoudi-Tsakalidou F, Norambuena X, Corona F, Gerloni V, Hagelberg S, Aggarwal A, Dolezalova P, Saad CM, Bae SC, Vesely R, Avcin T, Foster H, Duarte C, Herlin T, Horneff G, Lepore L, Rossum MV, Trail L, Pistorio A, Andersson-Gare B, Giannini EH, Martini A. he Pediatric Rheumatology International Trials Organization/American College of Rheumatology provisional criteria for the evaluation of response to therapy in juvenile systemic lupus erythematosus: Prospective validation of the definition of improvement. Arthritis Rheum. 2006;55:

33 Micofenolato Mofetil: Meccanismo d azione (Cell Cept) Highly specific inhibitor of T-T and B-cell B proliferation Inhibits de novo purine biosynthesis through potent, selective, noncompetitive, reversible inhibition of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) Lymphocytes require de novo purine synthesis; other cells can utilize salvage pathways MPA increases apoptosis and terminal differentiation of f lymphocytes and monocytes 1 May promote antiproliferative,, immunosuppressive and anti-inflammatory inflammatory effects RG et al. Transplantation. 1999;68:

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