I calciomimetici (cinacalcet) nel trattamento dell iperparatiroidismo secondario a nefropatia cronica progressiva

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1 I calciomimetici nel trattamento (cinacalcet) dell iperparatiroidismo a nefropatia cronica progressiva Vol. 7, n. 2 Suppl. 2 aprile 2004 In caso di mancata consegna restituire al mittente che si impegna a pagare la relativa tassa. Periodicità bimestrale - Spedizione in abbonamento postale - 45% - art. 2 comma 20/b legge 662/96 - Filiale di Milano

2 1 I calciomimetici (cinacalcet) nel trattamento dell iperparatiroidismo a nefropatia cronica progressiva Pietro Cazzola Calcio Il calcio (Ca) è un elemento essenziale per il corretto funzionamento di numerosi processi intra- ed extracellulari che comprendono la contrazione muscolare, la conduzione nervosa, la liberazione degli ormoni e la coagulazione (1). In media in un soggetto adulto sono contenuti circa 1-2 kg di Ca che per più del 98% sono immagazzinati nello scheletro. Nel sangue il Ca è presente in tre forme (1): libera (ionizzata) = 47%; legato alle proteine = 43-46%; in complessi diffusibili = 7-10%. Le variazioni del ph influenzano il legame del Ca con le proteine (principalmente l albumina): in corso di acidosi si riduce ed aumenta la parte ionizzata (Ca 2+ ); in caso di alcalosi, al contrario, si incrementa e diminuisce la parte ionizzata. È importante sottolineare che solo il Ca in forma ionizzata esplica le funzioni fisiologiche [es. secrezione di paratormone (PTH)] (1). In condizioni normali la calcemia totale nel soggetto adulto è compresa tra 8,8 e 10,4 mg/dl (2). Le linee guida della National Kidney Foundation (K/DOQI) raccomandano che nel soggetto con insufficienza renale la calcemia sia Specialista in Anatomia e Istologia Patologica e Tecniche di Laboratorio 7,5 Stimolo per la secrezione del PTH Stimolo per l ingrossamento delle paratiroidi Inadeguata mineralizzazione ossea Figura 1. Limiti della calcemia proposti dalla National Kidney Foundation per il paziente con insufficienza renale. Ossa (e denti) 8,4 K/DOQI Target 9,5 Ca (mg/dl) 500 mg 500 mg Ca 2+ 1 kg Figura 2. Omeostasi del calcio (1). Intestino 200 mg Ca 2+ sierico Calcificazione vasi e tessuti molli Ipertensione mantenuta nel range compreso tra 8,4 e 9,5 mg/dl (3) (Figura 1). Il mantenimento della calcemia entro i limiti di normalità dipende dall assunzione di Ca con la dieta, dal suo assorbimento intestinale e dalla sua escrezione renale (Figura 2) mg 800 mg mg mg 200 mg 10,2 Rene

3 2 Con una dieta bilanciata ogni giorno vengono introdotti nell organismo 1000 mg di Ca: di questi solo il 20% (200 mg) passa nel torrente circolatorio (1). Il rene filtra quotidianamente mg di Ca che per il 90% viene riassorbito dal tubulo prossimale e dall ansa di Henle, con una perdita urinaria di 200 mg/die (1, 2). A livello dell osso giornalmente vengono rimossi e depositati 500 mg di Ca (1). Fosforo Il fosforo (P) rappresenta una delle principali componenti dell osso e dei tessuti molli e partecipa attivamente in quasi tutti i processi metabolici (immagazzinamento di energia, trasporto di membrana, trasduzione di segnali) (4). La maggior parte del P presente nel plasma è in forma di ortofosfato inorganico (PO 4- ) (solo il 12% è legato alle proteine) e la sua concentrazione varia da 2,5 a 4,5 mg/dl (2). Anche il P è sensibile alle variazioni del ph: l alcalosi riduce la fosforemia, mentre l acidosi l aumenta (2). Giornalmente con la dieta vengono assunti circa mg di fosforo che per il 60-70% vengono assorbiti dall intestino (2, 5). Il rene elimina solo il 10-15% del P filtrato e l escrezione urinaria è in rapporto con la quantità introdotta con la dieta (2). Analogamente a quanto avviene per il Ca anche per il P in condizioni fisiologiche gli scambi a livello osseo sono all equilibrio (2). Regolazione del metabolismo del calcio e del fosforo I metabolismi del Ca e del P sono intimamente connessi. La regolazione del loro bilancio è grandemente influenzata dai livelli del PTH, della vitamina D e, in misura minore, dalla calcitonina. Figura 3. Calcio ionizzato e PTH: in corrispondenza del set-point [punto di mezzo tra A 1 (il massimo livello del PTH ) e D 1 (la secrezione basale del PTH)] piccole variazioni della concentrazione del Ca 2+ determinano ampie variazioni dei livelli sierici di PTH. Livelli sierici di PTH (% del livello massimo) A 1 (A 1 +D 1 ) 2 Set point 20 D Calcio ionizzato (mmol/l) Paratormone Il PTH è un ormone prodotto dalle cellule principali delle paratiroidi. Quest ultime come prima tappa sintetizzano un precursore di 115 aminoacidi (prepropth) che viene poi immagazzinato nella cellula sotto forma di un polipeptide di 84 aminoacidi che rappresenta la forma attiva del PTH (6). La secrezione di PTH è principalmente regolata da recettori di membrana che sono in grado di rispondere a piccole variazioni della concentrazione del Ca ionizzato (recettori sensibili al calcio, CaR) (7, 8) (Figura 3). Questi recettori sono distribuiti in tutti i tessuti, ma con particolare concentrazione nelle paratiroidi, nel rene e nella tiroide. Quando la calcemia aumenta il Ca si lega allo specifico CaR che attiva una cascata di eventi in grado di inibire la secrezione di PTH (9). Al contrario, quando la calcemia si riduce, il Ca ionizzato non è più sufficiente per saturare i CaR e le cellule principali liberano abbondanti quantità di PTH che, agendo sugli organi bersaglio (primariamente osso e rene), innalza la calcemia. Infatti il PTH favorisce il riassorbimento osseo sia per effetto diretto sugli osteoclasti, sia per azione mediata dalla vitamina D, mentre a livello renale aumenta il riassorbimento del Ca e la formazione della vitamina D in forma attiva (1,25- diidrossicolecalciferolo). Quando per questi effetti la calcemia aumenta, quest ultima con un meccanismo di feedback negativo blocca i CaR delle paratiroidi che smettono di secernere PTH (Figura 4).

4 3 2. I CaR non legati al Ca 2+ permettono la secrezione di PTH 1. In condizioni di ipocalcemia i CaR rimangono liberi 3. PTH agisce sugli organi bersaglio Ossa Incremento dell assorbimento Secrezione di PTH Vescicole contenenti PTH Reni Escrezione di Ca 2+ ridotta Figura 4. Circuito di feedback negativo tra Ca 2+ e PTH. Più controverso è il ruolo del fosforo nella regolazione della secrezione del PTH; esistono tuttavia evidenze che gli elevati livelli ematici di questa sostanza siano in grado di stimolare la secrezione di PTH e di promuovere la proliferazione cellulare nelle paratiroidi (10, 11). Vitamina D Nell organismo la vitamina D è prodotta dalla cute o viene assunta con la dieta. A livello renale essa viene convertita nella sua forma più attiva (1,25- diidrossicolecalciferolo) ad opera dell enzima 1-α-idrossilasi. Vit. D in forma attiva 4. La calcemia aumenta CaR Cellula principale 5. Il Ca 2+ si lega ai CaR 6. I recettori legati al Ca 2+ inibiscono la secrezione di PTH Intestino Feedback negativo Come precedentemente sottolineato la produzione renale di 1,25- diidrossicolecalciferolo è stimolata dal PTH la cui sintesi è a sua volta inibita dagli elevati livelli di vitamina D (12). Quest ultima agisce a livello intestinale aumentando l assorbimento di Ca: in questo modo la calcemia aumenta e blocca attraverso il CaR la secrezione di PTH. Calcitonina La calcitonina è un polipetide di 32 aminoacidi prodotto dalle cellule parafollicolari (cellule C) della tiroide. Questo ormone aumenta la captazione cellulare di Ca, la sua clearance renale e la formazione di tessuto osseo: esso pertanto possiede un azione ipocalcemizzante. Nell uomo gli effetti della calcitonina sul metabolismo osseo sono molto più deboli di quelli esercitati dal PTH o dalla vitamina D. Nefropatia cronica progressiva Con il termine di nefropatia cronica (IRC) si definisce un processo patologico, ad eziologia multipla, il cui risultato finale è la progressiva perdita della funzione renale. La IRC può derivare da patologie primitive del rene, come le glomerulonefriti o il rene policistico, o essere la conseguenza di altre condizioni patologiche sistemiche, come il diabete o l ipertensione arteriosa. Le linee guida della National Kidney Foundation (K/DOQI) evidenziano 5 stadi evolutivi della IRC che essenzialmente si basano sulla presenza del danno renale [anomalie della composizione delle urine (principalmente la proteinuria) e anomalie rilevate con indagini di imaging (ultrasonografia, pielografia discendete, tomografia computerizzata, risonanza magnetica)] e sul declino della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) (13) (Tabella 1). Il progressivo deterioramento della funzione renale comporta una serie di ripercussioni che interessano i differenti sistemi deputati al mantenimento dell omeostasi dell organismo tra cui un ruolo importante spetta al metabolismo calcio-fosforo.

5 4 IRC e metabolismo calcio-fosforo Il declino della funzione renale che si verifica in corso di IRC determina sul metabolismo calciofosforo le seguenti modificazioni (14): riduzione della calcemia: è la conseguenza sia della diminuita capacità del rene di produrre vitamina D attiva (ridotto assorbimento intestinale di Ca), sia della deposizione di Ca nei tessuti molli per effetto dell iperfosfatemia; aumento della fosfatemia: è dovuto alla riduzione dell escrezione renale di fosfati che inizia a partire dallo stadio 3 (15). Come precedentemente esposto l ipocalcemia, l iperfosfatemia e i ridotti livelli sierici di vitamina D attivano la sintesi e la secrezione di PTH da parte delle paratiroidi (Figura 5) con lo scopo di ripristinare la normale concentrazione di Ca nel sangue. Tuttavia la cronicità della patologia renale non consente il mantenimento dell omeostasi fosfo-calcica il cui continuo squilibrio costituisce uno stimolo permanente per le paratiroidi che vanno incontro ad un processo di iperplasia con conseguente iperparatiroidismo. Stadio Descrizione GFR (ml/min/1,73 m 2 ) 1 Danno renale con normale o GFR 90 2 Danno renale con moderato GFR Moderato GFR Severo GFR Nefropatia < 15 (necessità di dialisi o trapianto del rene) lisi sono affetti da questa complicanza (16, 17). Oltre all ipocalcemia, ai ridotti livelli di vitamina D e all iperfosfatemia altre cause concorrono allo sviluppo dell iperparatiroidismo nella IRC; in particolare si osserva un declino del numero e della sensibilità dei CaR e dei recettori per la vitamina D a livello delle cellule principali delle paratiroidi (18, 19). L iperparatiroidismo è una patologia progressiva in cui gli elevati livelli di PTH esercitano effetti negativi sopratutto a livello osseo e cardiaco PTH Tabella 1. Stadi della IRC (13). Figura 5. IRC e iperparatiroidismo. Iperparatiroidismo Osteodistrofia renale Nei pazienti con IRC si possono verificare diversi tipi di patologie dell osso che a volte sono coesistenti: un osteodistrofia a elevato turnover (nota come osteite fibrosa cistica), o forme a basso turnover, come osteomalacia e malattia adinamica dell osso. In generale l elevato turnover osseo è associato ad elevati livelli plasmatici di PTH, mentre l opposto si verifica per il basso turnover (30, 31) (Figura 6). L osteite fibrosa cistica rappresenta uno dei segni distintivi dell iperparatiroidismo in cui PTH IRC e iperparatiroidismo È stato osservato che in corso di IRC l iperparatiroidismo inizia a comparire precocemente (quando calcemia e fosfatemia sono ancora nella norma) e che quasi tutti i pazienti in dia- Osteodistrofria renale Vit. D Ca 2+ PO 4 Tossicità sistemica - cardiaca - cutanea Insufficienza renale

6 5 gli elevati livelli di PTH stimola no sia gli osteoclasti a riassorbire la matrice ossea, sia gli osteoblasti a sintetizzare nuovo tessuto osteoide che, non essendo sufficientemente mineralizzato, presenta numerose cisti che indeboliscono la durezza dell osso rendendolo facilmente friabile. Nei pazienti in dialisi sovente la misurazione dei livelli plasmatici del PTH (intero) viene utilizzata come metodica non invasiva per distinguere l osteite fibrosa dalla malattia adinamica dell osso, tuttavia in alcuni casi specifici può essere necessario ricorrere alla biopsia ossea (31-33). Basso turnover < 150 pg/ml Osteomalacia Malattia adinamica dell osso Vari aspetti dell osteodistrofia renale Ca 2+, vitamina D PTH pg/ml > pg/ml Normale Osteite ossificazione fibrosa Al 3+ Lesioni miste Figura 6. Osteodistrofia renale e livelli plasmatici del PTH. Elevato turnover Mortalità cardiovascolare Nel 1974 Lindner et al. per primi segnalarono l eccessiva incidenza di decessi di origine cardiaca, in particolar modo coronarica, nei pazienti sottoposti a dialisi (34). Parecchie evidenze indicano che le alterazioni del metabolismo minerale che si associano all iperparatiroidismo svolgono un ruolo determinante nello sviluppo della cardiopatia nei pazienti con IRC (35-37). È soprattutto la tendenza alla deposizione di Ca nei tessuti molli (calcificazione extrascheletrica o metastatica 1 ) - tra cui miocardio, coronarie e apparati valvolari cardiaci - a rappresentare un importante fattore di rischio di mortalità cardiovascolare. È stato infatti osservato che nei pazienti in dialisi la presenza di calcificazioni vascolari è direttamente correlata alla mortalità globale e cardiovascolare (38) ed un analoga constatazione è stata effettuata per la presenza di calcificazioni nelle valvole cardiache (39) (Figura 7). Trattamento dell iperparatiroidismo Gli obiettivi della terapia dell iperparatiroidismo Figura 7. Insufficienza renale terminale e sopravvivenza in rapporto al grado di calcificazione dei principali vasi arteriosi (38). 1 Il prodotto Ca x P è un metodo per valutare la possibilità di calcificazioni extrascheletriche. I limiti di normalità sono così calcolati: Limite inferiore: valore normale minimo del Ca (8,5 mg/dl) x valore normale minimo del P (2,5 mg/dl) = 21 mg 2 /dl 2 Limite superiore: valore normale massimo del Ca (10,5 mg/dl) x valore normale massimo del P (4,6 mg/dl) = 48 mg 2 /dl 2 Con l aumentare di uno dei due fattori (Ca e P) il prodotto aumenta e si incrementa il rischio di calcificazioni extrascheletriche.

7 6 possono essere distinti in immediati e a lungo termine (40, 41). Gli obiettivi immediati sono: mantenere il PTH a livelli adeguati (42); prevenire l iperplasia delle paratiroidi; mantenere nella norma i livelli del P (43); mantenere nella norma i livelli del Ca (3); preservare la funzione scheletrica. Quelli a lungo termine sono: ridurre il rischio di osteodistrofia renale; ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare. Attualmente il trattamento dell iperparatiroidismo si basa ampiamente sull impiego della vitamina D e sulla supplementazione orale di Ca per controllare l eccessiva secrezione di PTH, mentre per ridurre la ritenzione di fosfati e per prevenire l iperfosfatemia vengono utilizzati chelanti intestinali del P (44). L uso della vitamina D, tuttavia, ha delle limitazioni importanti in molti pazienti con IRC in quanto aumentando Ca e P (e quindi anche il loro prodotto) favorisce la calcificazione vascolare e cardiaca (44); inoltre è da sottolineare che le paratiroidi iperplastiche diventano refrattarie all azione PTH-inibente del calcitriolo e del calcio in quanto carenti dei loro recettori specifici (18, 19). Una nuova alternativa nel trattamento dell iperparatiroidismo è rappresentata dai calciomimetici. Quest ultimi sono composti che agendo a livello dei meccanismi molecolari alla base della secrezione Ca-dipendente del PTH ne controllano gli eccessi, limitando l aumento delle concentrazioni plasmatiche di Ca e P. I calciomimetici I calciomimetici sono molecole che a livello recettoriale non competono con il Ca, bensì provocano delle modificazioni della conformazione dei CaR (modulazione allosterica) (45); in questo modo i CaR vengono attivati da più basse concentrazioni di Ca 2+ e inibiscono la sintesi e la secrezione di PTH senza che aumentino i livelli di Ca e P (46). Il primo calciomimetico in grado di attivare potentemente e selettivamente i CaR è stato l R-568; tuttavia, nonostante i positivi risultati conseguiti nei trial preclinici e clinici, il suo sviluppo è stato interrotto per la scarsa biodisponibilità (44). L AMG 073, noto con il nome di cinacalcet, è un calciomimetico orale di II generazione con biodisponibilità e profilo farmacocinetico ottimali (44). Cinacalcet HCl nel trattamento dell iperparatiroidismo Studi preliminari effettuati in pazienti con iperparatiroidismo da IRC hanno evidenziato che cinacalcet riduce non solo i livelli plasmatici di PTH, ma anche la calcemia e la fosforemia (47-49). Molto recentemente Block et al. (50) hanno riportato i risultati combinati di due identici trial clinici, controllati con placebo, in cui cinacalcet è stato somministrato ad un ampio gruppo di pazienti in emodialisi e con iperparatiroidismo. Il principale criterio di eligibilità è stato il livello plasmatico del PTH che doveva essere 300 pg/ml in almeno 3 misurazioni effettuate nel periodi di screening (30 giorni). Hanno soddisfatto i criteri di eligibilità 741 pazienti che sono stati randomizzati per ricevere cinacalcet (371) o placebo (370). Il trattamento è durato 26 settimane suddivise in due fasi: una prima fase di 12 settimane in cui si è proceduto alla titolazione della dose (da 30 a 180 mg in modo sequenziale) nell intento di raggiungere livelli di PTH 250 pg/ml, e una seconda fase di 14 settimane di valutazione dell efficacia. L end-point primario dello studio è stato la percentuale di pazienti che nella fase di valutazione dell efficacia ha mantenuto un livello medio di pth 250 pg/ml, mentre end-point secondari sono stati la percentuale di pazienti che hanno mostrato una riduzione media del PTH del 30% rispetto al valore basale e le variazioni percentuali del PTH, del Ca, del P e del prodotto Ca x P. Lo studio ha dato esito ai seguenti risultati: il 43% dei pazienti del gruppo cinacalcet ha raggiunto l end-point primario, mentre nel gruppo placebo ciò si è verificato solo nel 5% dei pazienti (p < 0,001) (Figura 8);

8 7 la riduzione del 30% del PTH è stata ottenuta nel 64% dei pazienti che ha ricevuto cinacalcet, mentre nel gruppo placebo ciò si è verificato nell 11% dei casi (p < 0,001) (tale riduzione non è apparsa correlata ai livelli basali dell ormone) (Figura 8); nel gruppo cinacalcet la percentuale di pazienti che ha raggiunto l end-point primario è aumentata durante tutta la durata dello studio, mentre essa è rimasta stabile nel gruppo placebo (Figura 9); nel gruppo cinacalcet i livelli del PTH si sono ridotti globalmente del 43%, mentre nel gruppo placebo essi sono cresciuti del 9% (p < 0,001) (Figura 10); calcemia e fosforemia si sono ridotte rispettivamente del 6,8 e dell 8,4% nel gruppo cinacalcet, mentre sono rimaste invariate nel gruppo placebo (p < 0,001); il prodotto Ca x P si è ridotto del 14,6% nel gruppo cinacalcet, mentre è rimasto invariato nel gruppo placebo (p < 0,001); il trattamento con cinacalcet è stato giudicato ben tollerato e gli episodi di nausea e vomito che si sono verificati con maggior frequenza nei pazienti che hanno ricevuto tale farmaco sono stati transitori e di entità lieve-moderata. Questi risultati indicano che nei pazienti con iperparatiroidismo a IRC cinacalcet riduce significativamente i livelli plasmatici di PTH e migliora l omeostasi Ca- P rendendo più facile il raggiungimento dei target terapeutici indicati dalle linee guida. Pazienti (%) 70 Placebo (n = 370) Cinacalcet (n = 371) Figura 8. Iperparatiroidismo da IRC: percentuale dei pazienti in cui la terapia con cinacalcet o con placebo ha determinato la riduzione del PTH a valori 250 pg/ml o una diminuzione 30% dei livelli plasmatici dell ormone (50). Figura 9. Iperparatiroidismo da IRC: variazione nel tempo della percentuale dei pazienti con riduzione del PTH a valori 250 pg/ml per effetto del trattamento con cinacalcet o con placebo (50). Riduzione del PTH a valori 250 pg/ml Variazione percentuale del PTH nel tempo p < 0, Riduzione del PTH a valori 250 pg/ml p < 0,001 Titolazione dose Settimane p < 0,001 Diminuzione 30% dei livelli plasmatici dell ormone Cinacalcet Placebo Figura 10. Iperparatiroidismo da IRC: variazione percentuale del PTH nel tempo per effetto del trattamento con cinacalcet o con placebo (50). 11 Valutazione efficacia p < 0,001 Titolazione dose Settimane Valutazione efficacia Placebo Cinacalcet

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