RIVAROXABAN ( )

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1 RIVAROXABAN ( ) Specialità: Xarelto (BAYER) Forma farmaceutica: 30 CPR 10 mg - Prezzo: euro CPR 10 mg - Prezzo: euro CPR 10 mg - Prezzo: euro ATC: B01AX06 Categoria terapeutica: Agente antitrombotico Fascia di rimborsabilità: H OSP-2 Indicazioni ministeriali: Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: La Commissione decide di inserire entrambi i principi attivi Dabigatran e Rivaroxaban nel PTORV all interno della stessa categoria terapeutica omogenea, ossia come farmaci che a parità di indicazioni terapeutiche raggiungono lo stesso effetto dal punto di vista clinico, demandando alle ASL la scelta di un principio attivo. Le Commissioni dovranno altresì tenere in considerazione gli aspetti farmacoeconomici di impatto dell introduzione di tale categoria di farmaci nei propri prontuari, con particolare riferimento alle modalità organizzative di distribuzione diretta o per conto già attivate. Caratteristiche del prodotto Rivaroxaban è un inibitore diretto e selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale, ciò determina l' interruzione della via intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (Fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica. La dose raccomandata è di 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno per via orale, il trattamento deve iniziare 6-10 ore dopo l intervento, a condizione che sia stata ottenuta l emostasi. Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all anca, si raccomanda un trattamento di 5 settimane mentre nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio si raccomanda un trattamento di 2 settimane [1,2]. Rivaroxaban non è raccomandato dopo un operazione per frattura dell anca inoltre non è disponibile alcun antidoto specifico che possa antagonizzare gli effetti farmacodinamici. Inquadramento della patologia Il tromboembolismo venoso (TEV) rappresenta la principale causa di morbilità e mortalità tra i pazienti ospedalizzati [3]. Si stima che, in Italia, i casi di embolismo polmonare siano circa /anno [4], con una mortalità del 30% quando la patologia non viene trattata e del 2-8% quando il paziente viene sottoposto ad un trattamento appropriato. Dati epidemiologici documentano una elevata frequenza di TEV: nei pazienti sottoposti a protesi d'anca il rischio di TVP è del 45-57% e del % per l'embolia polmonare, mentre nei pazienti sottoposti a intervento di protesi di ginocchio il rischio di TVP è del 40-84% e del 1.8-7% per l' embolia polmonare. La natura asintomatica della patologia nella fase iniziale costituisce la base razionale per l impiego di misure di profilassi nei pazienti ad alto rischio [3]. La maggior parte dei pazienti ospedalizzati presenta uno o più fattori di rischio per episodi tromboembolici e questi fattori sono cumulativi. Linee guida di trattamento esistenti Le recenti linee guida dell' American College of Chest Physicians (ACCP) raccomandano per i pazienti sottoposti ad artroprotesi elettiva d'anca o del ginocchio l'impiego di eparine a basso peso molecolare

2 (EBPM), fondaparinux o di un antagonista della vitamina K (VKA) ad un dosaggio aggiustato (INR: 2,0-3,0; INR target 2,5) [5]. La profilassi deve proseguire per almeno 10 giorni, fino ad un massimo di 35 negli interventi di artroprotesi elettiva d'anca. Tutte queste raccomandazioni hanno grado di evidenza 1A. Le linee guida non riportano alcuna indicazione relativamente al rivaroxaban e sebbene nel successivo supplemento pubblicato dall' ACCP [6] vengono descritti gli studi clinici e le caratteristiche del farmaco, non sono riportati livelli di raccomandazione. Trattamenti alternativi I farmaci utilizzabili nella pratica clinica per la profilassi del TEV in chirurgia ortopedica comprendono l'eparina non frazionata (ENF), le eparine a basso peso molecolare (EBPM), il fondaparinux e gli antagonisti della vitamina K. Tali trattamenti, benché caratterizzati da una elevata efficacia, non sono sempre di facile gestione [2,5]. Le eparine vengono somministrate per via sottocute per cui l'autosomministrazione può risultare complessa per il paziente. Inoltre, l'eparina non frazionata e in misura minore le eparine a basso peso molecolare possono scatenare la trombocitopenia indotta da eparina, evento avverso raro ma potenzialmente fatale. Gli anticoagulanti orali hanno a loro volta importanti limitazioni: possono dare luogo ad interazioni con il cibo o con altri farmaci, richiedono un monitoraggio periodico dell'inr e frequenti aggiustamenti terapeutici. Il rapido onset/offset d'azione ne può limitare l'efficacia nella prevenzione del TEV in quanto il periodo peri-operatorio è quello a maggior rischio di episodi tromboembolici. Il dabigatran etexilato, un inibitore diretto della trombina somministrabile per via orale, registrato con procedura centralizzata è stato recentemente autorizzato in Italia all' immissione in commercio (data 26/11/2008). Dati di efficacia L' efficacia del rivaroxaban è stata valutata mediante tre studi clinici facenti parte del programma sperimentale denominato RECORD (REgulation of Coagulation in major Othopaedic surgery reducing the risk of DVT and PE). Obiettivo degli studi, disegnati come RCT in doppio cieco, era dimostrare la non inferiorità di rivaroxaban 10 mg/die, somministrato oralmente, rispetto all' enoxaparina 40 mg/die per via sottocutanea ed in caso di validazione dell' ipotesi di non inferiorità, stabilire la superiorità del rivaroxaban versus enoxaparina. L' end-point primario di questi studi è composto da eventi di trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e/o distale, embolia polmonare (EP) non fatale e morte dovuta a qualsiasi causa in pazienti sottoposti ad artroplastica totale dell' anca (Record 1 e 2) o del ginocchio (Record 3). Tale end-point è in accordo con le raccomandazioni delle linee guida EMEA riguardanti studi clinici per la prevenzione del rischio tromboembolico [7]. Sono stati esclusi dal programma i pazienti con età inferiore ai 18 anni, con controindicazioni all' utilizzo di enoxaparina o che richiedevano un aggiustamento della dose, con patologie epatiche, con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min, con sanguinamento attivo o con elevato rischio di sanguinamento, in trattamento con terapia anticoagulante che non poteva essere sospesa o con inibitori delle proteasi. Nello studio Record 1, 4541 pazienti sono stati randomizzati a ricevere rivaroxaban 6-8 ore dopo l'intervento oppure enoxaparina iniziando 12 ore prima dell'intervento per un periodo di giorni [8]. Lo studio ha inizialmente dimostrato la non inferiorità del trattamento sperimentale rispetto al controllo in una popolazione Per-Protocol di 3029 pazienti. Infatti è risultato entro un margine di non inferiorità del 3.5%, stabilito per l' outcome primario d' efficacia: il farmaco sperimentale ha determinato una incidenza di eventi primari dello 0.9% (IC 95%; %) rispetto al 3.4% (IC 95%; %) dell' enoxaparina. Nella successiva analisi condotta sulla popolazione Modified Intent To Treat (n= 3153), che ha escluso i pazienti con una non adeguata aggiudicazione del tromboembolismo, rivaroxaban ha dimostrato una superiorità nel ridurre l' incidenza di eventi primari del -2.6% (IC 95%, a -1.5; p<0.001), in particolare la maggiore riduzione riguardava l' incidenza di ogni tipo di TVP, prossimale e distale, (- 2.7%; p<0.001) mentre si è registrato una lieve aumento di EP non fatale nel braccio trattato con rivaroxaban non significativo (+ 0.2%; p=0.37) e nessuna differenza in termini di mortalità dovuta a qualsiasi causa (0%; p=1). Rivaroxaban ha determinato anche una riduzione di TEV maggiore del -1.7% (IC 95%, -2.5 a -1; p<0.001) valutato come principale end-point secondario. Lo studio Record 2 ha valutato la superiorità del rivaroxaban somministrato 6-8 ore dopo l'intervento per giorni rispetto all' enoxaparina somministrata 12 ore prima dell' intervento per giorni, nel ridurre l' incidenza degli outcome primari [9]. Nella popolazione MITT (n=1733) il trattamento ha determinato un' incidenza del 2.0% (IC 95%, %) versus 9.3% (IC 95%, %) dell' enoxaparina. La differente durata dei trattamenti non ha permesso quindi di confermare la superiorità del rivaroxaban e per questo motivo l' EMEA ha considerato lo studio Record 2 come di supporto [2]. Si segnala a questo proposito che le linee guida EMEA riguardanti studi clinici per la prevenzione del rischio tromboembolico raccomandano una durata di trattamento di 4-5 settimane [7]. Lo studio Record 3 ha randomizzato 2531 pazienti sottoposti ad artoplastica totale del ginocchio, di cui 1254 trattati con rivaroxaban 6-8 ore dopo l'intervento e 1277 trattati con enoxaparina 12 ore prima dell' intervento [10]; la durata del trattamento è stata di giorni per entrambi i bracci in accordo alle

3 raccomandazioni EMEA [7]. Lo studio inizialmente ha valutato la non-inferiorità del rivaroxaban rispetto al comparator nella popolazione Per-Protocol (n=1631), con un margine di non-inferiorità prestabilito del 4%: l' incidenza di eventi primari è stata del 9.3% (IC 95%; %) nel braccio rivaroxaban rispetto al 18.1% (IC95%; %) del comparator. La superiorità è stata poi confermata dall' analisi sulla popolazione MITT (n=1702) con una riduzione degli eventi primari del -9.2% (IC 95%; a -5.9 ;p<0.001) a favore del rivaroxaban. Analizzando i singoli eventi costituenti l' outcome primario, il rivaroxaban riduce il rischio di ogni TVP del -8.4% (p<0.001), di EP del -0.5% (p=0.006) e di morte del - 0.2% (p=ns). Inoltre rivaroxaban ha determinato una riduzione di TEV maggiore del -1.6% (IC 95%, a -0.4; p=0.01) valutato come principale end-point secondario. Si segnala un' ulteriore studio denominato Record 4, non incluso nella scientific discussion dell' EMEA in quanto concluso dopo la domanda di registrazione del farmaco. Lo studio identico nel disegno e nella scelta degli outcome allo studio Record 3, ha confrontato l' efficacia del rivaroxaban 10 mg/die rispetto all' enoxaparina somministrata secondo il regime americano ovvero 30 mg b.i.d., in pazienti sottoposti ad artoplastica totale del ginocchio. La durata del trattamento è stata di giorni in entrambi i bracci ed il trattamento con rivaroxaban è risultato essere superiore rispetto al comparator con un' incidenza di eventi primari del 6.9% nel braccio sperimentale versus il 10.1% del braccio di controllo (p=0.012) [11]. Nel programma RECORD sono stati randomizzati complessivamente 9581 pazienti di cui 6581 sono stati inclusi nella popolazione MITT per l'analisi d' efficacia. Gli sperimentatori avevano previsto una percentuale di pazienti non candidabili ad esame venografico o con esame venografico non interpretabile del 25%, con un conseguente sovradimensionamento campionario. Tuttavia la percentuale riscontrata di pazienti non candidati è stata maggiore di quella prevista per cui negli studi Record 1 e 3 sono stati arruolati altri pazienti per mantenere un' adeguata potenza statistica.

4 Principali studi clinici: Referenza Pazienti trattamento e Disegno e fase Misure di esito Risultati principali di efficacia Risultati principali di sicurezza Jadad score* Eriksson B. et al. NEJM 2008; 358 (26): [8] 4541 pz sottoposti ad artroplastica totale dell' anca. Enox: 40 mg/die sc inizio 12 h prima intervento per 35 gg (n= 2275) Riv: 10 mg/die 6-8 h dopo intervento per 35 gg (n=2266) RCT, fase III, doppio cieco, studio di non inferiorità (analisi PP; n= 3029) - superiorità (analisi MITT; n=3153) End-point I: Incidenza complessiva di ogni TVP, EP non fatale o di mortalità per tutte le cause, al 36 giorno. End-point II: episodi maggiori di TEV Superiorità dimostrata per l' outcome primario: Riv 1.1% vs Enox 3.7% ARR: 2.6%, IC 95%; p<0.001 Sanguinamenti maggiori Riv 0.3% vs Enox 0.1% (p=0.18) 4 Kakkar A. et al. Lancet 2008; 372: [9] 2509 pz sottoposti ad artroplastica totale dell' anca. Enox: 40 mg/die sc inizio 12 h prima intervento per gg (n= 1257) Riv: 10 mg/die 6-8 h dopo intervento per gg (n=1252) RCT, fase III, doppio cieco, studio di superiorità (analisi MITT; n= 1733) End-point I: Incidenza complessiva di ogni TVP, EP non fatale e mortalità per tutte le cause, al giorno. End-point II: episodi maggiori di TEV Superiorità dimostrata per l' outcome primario: Riv 2.0% vs Enox 9.3% ARR: 7.3%, IC 95%; p< Sanguinamenti maggiori uguali nei due bracci (< 0.1%). Aumento ALT (3x ULN): 1.6% R vs 4.7% E. 5 Lassen R. et al. NEJM 2008; 358; 26: [10] 2531 pz sottoposti ad artroplastica totale del ginocchio Enox: 40 mg/die sc inizio 6-8 h dopo intervento per gg (n=1277) Riv: 10 mg/die 6-8 h dopo intervento per gg (n=1254) RCT, fase III, doppio cieco, studio di non inferiorità (analisi PP; n= 1631) - superiorità (analisi MITT; n= 1702) End-point I: Incidenza complessiva di ogni TVP, EP non fatale e mortalità per tutte le cause, al giorno. End-point II: episodi maggiori di TEV e TEV sintomatico Superiorità dimostrata per l' outcome primario: Riv 9.6% vs Enox 18.9% ARR: 9.2%, IC 95%;p<0.001 Sanguinamenti maggiori: Riv 0.6% vs Enox 0.5% (p=0.77). Aumento ALT (3x ULN): 1.7% in entrambi i bracci. 5

5 Turpie A. et al Lancet 2009; 373: [11] 3148 pz sottoposti ad artroplastica totale del ginocchio Enox: 30 mg/bid sc inizio 6-8 h dopo intervento per gg (n=1564) Riv: 10 mg/die h dopo intervento per gg (n=1584) RCT, fase III, doppio cieco, studio di non inferiorità (analisi PP; n= 1742) - superiorità (analisi MITT; n= 1924) End-point I: Incidenza complessiva di ogni TVP, EP non fatale e mortalità per tutte le cause. End-point II: episodi maggiori di TEV Superiorità dimostrata per l' outcome primario: Riv 6.9% vs Enox 10.9% ARR: 3.19%, IC 95%;p< Sanguinamenti maggiori: R 0.7% vs E 0.3% (p=0.1096). Aumento ALT (3x ULN): 1.3% nel braccio Riv vs 2.6% nel braccio Enox. 5 Enox: enoxaparina Riv: rivaroxaban PP: per-protocol MITT: modified Intention to treat TVP: trombosi venosa profonda EP: embolia polmonare ARR: riduzione assoluta del rischio ULN: upper limit of normal *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.

6 Dati di sicurezza Il profilo di sicurezza del rivaroxaban è stato valutato su tutti i pazienti che hanno assunto almeno una dose di farmaco (n=4657). Complessivamente il numero di eventi avversi registrati risulta sovrapponibile fra i due trattamenti (63.5% per rivaroxaban versus 65.9% per enoxaparina). Il principale outcome di sicurezza era valutare l' incidenza di eventi di sanguinamento maggiore definiti come: sanguinamenti fatali, in organi critici, che hanno richiesto ri-operazione, sanguinamenti clinicamente evidenti in siti extra chirurgici con riduzione dei livelli di emoglobina 2 g/dl o che hanno richiesto l' infusione di almeno 2 unità di sangue intero. L' incidenza è risultata lievemente maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban, rispettivamente 0.3% versus 0.1% dell' enoxaparina nello studio record 1 e 0.6% versus 0.5% nel braccio enoxaparina nello studio record 3; nessuna differenza nello studio Record 2 fra i due bracci nonostante la durata del trattamento con il rivaroxaban sia stata superiore (0.1% vs. 0.1%) [2]. ll 66% della dose assunta di rivaroxaban viene escreta per via renale, tuttavia esistono limitate evidenze nelle popolazioni speciali in quanto dei 4657 pazienti inclusi nell' analisi di sicurezza lo 0.5% aveva un Cl creatinina inferiore a 30 ml/ min ed il 6% aveva una Cl creatinina compresa fra 30 e 50 ml/min. Nei pazienti con Cl creatinina inferiore a 30 ml/min è stata osservata una maggiore incidenza di eventi di sanguinamento [2]. Il lieve aumento dei livelli degli enzimi ALT, AST, GGT è risultato comunque inferiore rispetto al comparator; lo xilmelagatran, il primo antitrombotico orale, inibitore diretto della trombina è stato ritirato dal commercio a seguito di tossicità epatica. I limitati dati di sicurezza in pazienti con insufficienza epatica grave e con patologie epatiche associate a coagulopatia non permettono un utilizzo sicuro in queste categorie di pazienti, per questo motivo l'utilizzo è controindicato. Attualmente non sono disponibili antidoti per il rivaroxaban. Si segnala una recente pubblicazione che ha valutato IN VITRO il potenziale utilizzo del rivaroxaban in pazienti con trombocitopenia indotta da eparine (HIT), evidenziando come il farmaco non provoca aggregazione o attivazione piastrinica in presenza di HIT anticorpi e non reagisce con il fattore piastrinico 4 (PF-4) [12]. Tuttavia non risultano registrati studi clinici per questa indicazione [13]. Principali outcome di sicurezza [2]: Record 1 [8] Record 2 [9] Record 3 [10] Eventi avversi Riv % Enox % Sanguinamenti maggiori Morte cardiaca (durante il trattamento) Ictus ischemico (durante il trattamento) Infarto del miocardio (durante il trattamento) n.d: non disponibile < 0.1 < 0.1 p Riv % < 0.1 Enox % p Riv % Enox % < 0.1 n.d n.d. 0 0 n.d n.d. 0.1 n.d. < 0.1 < 0.1 n.d. 0.2% 0 n.d n.d n.d n.d. Indicazione studi in corso Nell' osservatorio sperimentazioni dell' AIFA e nel registro governativo statunitense sono registrati 12 studi clinici con rivaroxaban per valutare l' efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con sindrome coronarica acuta, nel trattamento della TVP o del EP sintomatica acuta (anche con la contemporanea assunzione di inibitori del CYP 3A4), nella prevenzione della TVP in patologie internistiche, nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, nel trattamento e prevenzione secondaria del TEV in pazienti con TVP o EP sintomatica acuta e nella prevenzione a lungo termine del TEV ricorrente sintomatico in pazienti con TVP sintomatica o EP [13-14]. Altri report HTA Il report del NICE raccomanda l' utilizzo del rivaroxaban per la prevenzione primaria di eventi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia di sostituzione dell' anca o del ginocchio. Il comitato del NICE ha valutato positivamente i dati d' efficacia, l' analisi costo efficacia, la possibilità della somministrazione orale ed un' analisi indiretta presentata dal produttore che ha confrontato l' efficacia del rivaroxaban con il dabigatran [15]. Lo Scottish Medicines Consortium ha espresso parere positivo per l' utilizzo del farmaco considerando la superiorità d' efficacia rispetto all' enoxaparina, la somministrazione orale particolarmente apprezzabile per aumentare la compliance nei trattamenti a lungo termine e la sovrapponibile incidenza di sanguinamenti maggiori con il comparator [16]. Parere positivo è stato espresso anche dall' agenzia francese Has-France, attribuendo un livello di miglioramento nel valore terapeutico di grado minore (Amélioration du Service Médical Rendu, livello IV*), con un tasso di rimborso del 65% [17]. p

7 *Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato del trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche Il report dello Scottish Medicines Consortium contiene un' analisi di costo-utilità presentata dal produttore. L'analisi confronta il rivaroxaban con l' enoxaparina utilizzando i dati dei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici per la fase di profilassi mentre per determinare l' incidenza di sindrome posttrombotica, la percentuale di TEV e la percentuale di TVP asintomatiche diventate sintomatiche, sono stati utilizzati dati di studi clinici longitudinali presenti in letteratura. Come modello di simulazione è stato utilizzato un albero decisionale per la fase acuta ed un modello di Markov per la fase cronica. Il rivaroxaban è risultato essere dominante rispetto all' enoxaparina sia nella profilassi per pazienti sottoposti a chirurgia dell' anca che del ginocchio [16]. Il report del NICE contiene un' analisi costo-efficacia basata su un modello a tre moduli: profilassi, postprofilassi e complicazioni a lungo termine. I primi due moduli, costituenti la fase acuta, sono stati sviluppati su un modello ad albero decisionale, mentre il terzo modulo rappresentante la fase cronica è stato sviluppato come modello di Markov. Nell' analisi è stato assunto che gli eventi TEV asintomatici non rappresentassero un costo e quindi non impattassero sulla qualità di vita e che gli eventi di EP nel periodo post-profilassi fossero non fatali. I risultati mostrano che il rivaroxaban, sulla base degli studi Record 1 e 2 per l'intervento all' anca e Record 3 per l'intervento al ginocchio, è dominante rispetto all' enoxaparina. Tuttavia il comitato del NICE sottolinea che non sono state considerate come disutilità, nella fase a lungo termine, né la possibilità di emorragia intracranica né di ulteriori eventi TEV oltre che di TVP; inoltre i risultati dell'analisi economica sono molto sensibili alle modifiche di molti parametri, infatti se i dati d'efficacia per l' intervento d' anca e di ginocchio sono considerati singolarmente il rivaroxaban non risulta essere sempre dominante rispetto all'enoxaparina[15]. Nonostante l' analisi costo-efficacia incrementale (ICER) fosse molto sensibile anche a piccole variazioni nei parametri dell'analisi a causa delle piccole differenze di efficacia e di costi, il comitato ha ritenuto che i principali vantaggi del rivaroxaban derivano dalla somministrazione orale senza necessità di monitoraggio dei parametri ematologici, con una riduzione dei costi ed un probabile miglioramento dell' aderenza al trattamento. Referenza SMC [16] NICE [15] Metodologia /tipo di analisi Analisi costo utilità: albero decisionale/modell o di Markov Analisi costo efficacia: albero decisionale per la fase acuta/ modello di Markov Confronti rivaroxaban versus enoxaparina rivaroxaban versus enoxaparina Nazione/ Punto di vista Scozia/ SSN UK/SSN Pazienti / time horizon pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva d'anca o di ginocchio/oltr e 5 anni pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva d'anca o di Misura efficacia/ Misura di costo QALY/ Terapia farmacologic a, altri costi non specificati Non specificato Risultati Chirurgia dell' anca: a) confronto con 35 giorni di enoxaparina: costi -68 per paziente; QALYs guadagnati b) confronto con 14 giorni di eparina: costi -25 per paziente; QALYs guadagnati: Chirurgia del ginocchio: costi -91 per paziente; QALYs guadagnati Rivaroxaban dominante vs. enoxaparina sia in

8 per la fase cronica ginocchio/non precisato chirurgia dell'anca che del ginocchio. Potenziale impatto di budget Costo profilassi dopo sostituzione totale dell' anca con dalteparina e rivaroxaban considerando diverse quote d' inserimento nel mercato (6222 pazienti [18]) Quota di mercato rivaroxaban Dalteparina N. pazien ti Ospedalier a ULSS territorial e Rivaroxaban N. pazien ti Ospedalier a ULSS territorial e Totale spesa regione Veneto 0% % % % % Costi comprensivi di IVA (+2%) (+6%) (+14%) (+29%) Per il calcolo dei costi è stato considerato: un periodo di trattamento di 35 per il rivaroxaban come da scheda tecnica e di 30 giorni con dalteparina, di cui 10 a carico dell' ospedale e 20 ripartiti fra ospedale (distribuzione diretta farmacia ospedaliera stimata del 30%) ed ULSS territoriale (distribuzione farmacie convenzionate SSN stimata del 70%; non è stata considerata la distribuzione per conto in quanto variabile a seconda degli accordi provinciali). Per i 10 gg di profilassi ospedaliera sono state considerate il numero di dosi effettive mentre per la profilassi post-ospedaliera sono state considerate il numero di confezioni necessarie. Per i costi derivanti dalla distribuzione da parte delle farmacie convenzionate con il SSN è stato considerato uno sconto del 6% al netto dell'iva del prezzo al pubblico, riconosciuto dalle farmacie al SSN. Per il rivaroxaban, essendo di classe OSP-2, l erogazione avviene da parte della farmacia ospedaliera in regime di dimissione. Il costo è comprensivo di IVA, di sconti obbligatori e di ulteriore sconto riconosciuto dalla ditta produttrice. Costo profilassi dopo sostituzione totale del ginocchio con dalteparina e rivaroxaban considerando diverse quote d' inserimento nel mercato (4.284 pazienti [18]) Quota di mercato rivaroxaban N.pazienti Dalteparina Ospedaliera ULSS territorial e Rivaroxaban N.pazienti Ospedalier a ULSS territorial e Totale spesa regione Veneto 0% % % % % Costi comprensivi di IVA (+5.5%) (+17%) (+39%) (+78%)

9 Per il calcolo dei costi è stato considerato: un periodo di trattamento di 10 giorni per il rivaroxaban come da scheda tecnica e di 10 giorni con dalteparina, di cui 5 a carico dell' ospedale e 5 ripartiti fra ospedale (distribuzione diretta farmacia ospedaliera stimata del 30%) ed ULSS territoriale (distribuzione farmacie convenzionate SSN stimata del 70%; non è stata considerata la distribuzione per conto in quanto variabile a seconda degli accordi provinciali). Per i 5 gg di profilassi ospedaliera sono state considerate il numero di dosi effettive mentre per la profilassi post-ospedaliera sono state considerate il numero di confezioni necessarie. Per i costi derivanti dalla distribuzione da parte delle farmacie convenzionate con il SSN è stato considerato uno sconto del 6% al netto dell'iva del prezzo al pubblico, riconosciuto dalle farmacie al SSN. Per il rivaroxaban, essendo di classe OSP-2, l erogazione avviene da parte della farmacia ospedaliera in regime di dimissione. Il costo è comprensivo di IVA, di sconti obbligatori e di ulteriore sconto riconosciuto dalla ditta produttrice. Analisi dei costi (costi delle alternative) Nella prevenzione del TEV in chirurgia sostitutiva del ginocchio, se si considerano i costi ospedalieri, rivaroxaban risulta essere il farmaco più costoso (49.42 ), seguito dal dabigatran (37.8 ), dalteparina (31.6 ),enoxaparina (32 ) e fondaparinux (17.11 ); inoltre se si considerano i prezzi di gara della dalteparina (5.78 ) e dell' enoxaparina (18.6 ) la differenza dei costi si amplia notevolmente. Nella prevenzione del TEV in chirurgia sostitutiva dell' anca, se si considerano i costi ospedalieri, rivaroxaban (123.6 ) e dabigatran (127.7 ) hanno circa lo stesso costo, maggiore rispetto a quello della dalteparina (75 ), dell' enoxaparina (86 ) e del fondaparinux (51.3 ); se si considerano i prezzi da gara regionale della dalteparina (15.66 ) e dell' enoxaparina, (50.7 ) la differenza dei costi è notevole. Le differenze di costo possono variare notevolmente in base alle modalità attivate, nelle singole ULSS, di distribuzione ai pazienti ambulatoriali (distribuzione diretta e/o distribuzione per conto) delle eparine a basso peso molecolare o fondaparinux. PREVENZIONE DEL TEV IN CHIRURGIA SOSTITUTIVA ELETTIVA DEL GINOCCHIO: Costo del farmaco : Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per ciclo di terapia * Rivaroxaban 10 mg per 14 gg Costo delle alternative : Principio attivo Dalteparina Enoxaparina Dosaggio 2500 U bid il primo gg U per 10 gg 4000 U U per 7-10 gg Costo Costo all'ospedale Costo al pubblico all'ospedale per per trattamento Note per trattamento ** trattamento ** (da gara) mg dopo Fondaparinux l intervento ,26-17,11 40,47-67, mg per 5-9 gg Dabigatran 110 mg mg per 10 gg 37.8 * OSP 2 n.a. PREVENZIONE DEL TEV IN CHIRURGIA SOSTITUTIVA DELL' ANCA: Costo del farmaco Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per ciclo di terapia * Rivaroxaban 10 mg per 35 gg Costo delle alternative : Principio Dosaggio attivo Costo all'ospedale Costo al pubblico per trattamento Costo all'ospedale Note

10 Dalteparina Enoxaparina Fondaparinux Dabigatran 2500 U bid il primo gg U per 29 gg 4000 U U per 29 gg 2.5 mg dopo l intervento+ 2.5 mg per 29 gg per trattamento ** 110 mg mg per 28- * 35gg ** per trattamento (da gara) OSP 2 n.a E' stato considerato un periodo medio di trattamento di 30 gg E' stato considerato un periodo medio di trattamento di 30 gg E' stato considerato un periodo medio di trattamento di 30 gg Il costo per trattamento è stato calcolato in base al numero di siringhe utilizzate e non in base al numero di confezioni necessarie. Pertanto non è stato calcolato lo spreco di farmaco. * Prezzi massimo di cessione agli ospedali: ex-factory (IVA esclusa) + sconti come da condizioni negoziali **Prezzi da listino ditte giugno 2009 (IVA esclusa) Prezzi da gara regionale anno 2009 Prezzo da gara riferito al lotto per singola indicazione N.A. non applicabile Place in Therapy Ad oggi il farmaco non risulta ancora riportato nelle principali linee guida relative alla profilassi del TEV in chirurgia ortopedica, in cui le alternative sono rappresentate da eparine a basso peso molecolare e fondaparinux. Il farmaco è stato confrontato vs enoxaparina in chirurgia di sostituzione totale di anca e di ginocchio ed è risultato superiore ad enoxaparina somministrata sia secondo lo schema posologico europeo che americano. Il vantaggio principale è sicuramente rappresentato dalla via di somministrazione orale che potrebbe garantire una maggiore aderenza alla terapia rispetto ai trattamenti standard attuali somministrati per via sottocute. Tuttavia tale vantaggio potrebbe essere più apprezzabile in caso di un trattamento cronico, considerando che per la prevenzione del TEV in chirurgia ortopedica la durata varia da un minimo di 14 giorni ad un massimo di 35. Inoltre il farmaco non richiede monitoraggio dei parametri della coagulazione e non presenta rischio di trombocitopenia indotta da eparine. Il prezzo di tali vantaggi è notevole, il costo infatti è quasi il doppio rispetto alle alternative e la differenza cambia ordine di grandezza se si confronta con il costo della terapia ospedaliera rispetto all'ebpm che si è aggiudicata la gara regionale (EBPM ; Rivaroxaban ). Il farmaco è classificato H-OSP2 quindi è erogabile solo in ambito ospedaliero. Rispetto al fondaparinux, se si considera il prezzo al pubblico, il costo del rivaroxaban nella profilassi del TEV è inferiore sia nella chirurgia sostitutiva del ginocchio che nella chirurgia sostitutiva dell'anca, mentre risulta maggiore per entrambe le indicazioni se si confronta con il prezzo ospedaliero. Le differenze di spesa per la profilassi del TEV in questa tipologia di pazienti, ad ogni modo, possono variare notevolmente in base alle modalità organizzative di distribuzione di eparine a basso peso molecolare/fondaparinux ai pazienti ambulatoriali (distribuzione diretta e/o per conto), attivate presso le singole ASL. Bibliografia 1. Xarelto. Riassunto caratteristiche del prodotto Haematologica 2003; 88 (supplement 18): december Ital. Heart J. Suppl. 2001; 2 (2): Chest 2008; 133:

11 6. Chest 2008; 133: 234 S S Eriksson B. et al. NEJM 2008; 358 (26): Kakkar A. et al. Lancet 2008; 372: Lassen R. et al. NEJM 2008; 358; 26: Turpie A. et al. Lancet 2009; 373: Walenga M.J et al. British Journal of Haematology 2008; 143: (accesso del 27/04/2009) SDO ministero della salute 2005 (accesso del 16/07/2009) SINTESI Caratteristiche del prodotto Rivaroxaban è un inibitore diretto e selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale, ciò determina l' interruzione della via intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (Fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica. La dose raccomandata è di 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno per via orale, il trattamento deve iniziare 6-10 ore dopo l intervento, a condizione che sia stata ottenuta l emostasi. Inquadramento della patologia Il tromboembolismo venoso (TEV) rappresenta la principale causa di morbilità e mortalità tra i pazienti ospedalizzati [3]. Si stima che, in Italia, i casi di embolismo polmonare siano circa /anno [4], con una mortalità del 30% quando la patologia non viene trattata e del 2-8% quando il paziente viene sottoposto ad un trattamento appropriato. Dati epidemiologici documentano una elevata frequenza di TEV: nei pazienti sottoposti a protesi d'anca il rischio di TVP è del 45-57% e del % per l'embolia polmonare, mentre nei pazienti sottoposti a intervento di protesi di ginocchio il rischio di TVP è del 40-84% e del 1.8-7% per l' embolia polmonare. Linee guida di trattamento esistenti Le recenti linee guida dell' American College of Chest Physicians (ACCP) raccomandano per i pazienti sottoposti ad artroprotesi elettiva d'anca o del ginocchio l'impiego di eparine a basso peso molecolare (EBPM), fondaparinux o di un antagonista della vitamina K (VKA) ad un dosaggio aggiustato (INR: 2,0-3,0; INR target 2,5) [5]. Le linee guida non riportano alcuna indicazione relativamente al rivaroxaban e sebbene nel successivo supplemento pubblicato dall' ACCP [6] vengono descritti gli studi clinici e le caratteristiche del farmaco, non sono riportati livelli di raccomandazione. Trattamenti alternativi I farmaci utilizzabili nella pratica clinica per la profilassi del TEV in chirurgia ortopedica comprendono l'eparina non frazionata (ENF), le eparine a basso peso molecolare (EBPM), il fondaparinux e gli antagonisti della vitamina K. Tali trattamenti, benché caratterizzati da una elevata efficacia, non sono sempre di facile gestione [2,5]. Il dabigatran etexilato, un inibitore diretto della trombina somministrabile per via orale, registrato con procedura centralizzata è stato recentemente autorizzato in Italia all' immissione in commercio (data 26/11/2008). Dati di efficacia L' efficacia del rivaroxaban è stata valutata mediante tre studi clinici facenti parte del programma sperimentale denominato RECORD (REgulation of Coagulation in major Othopaedic surgery reducing the risk of DVT and PE). Obiettivo degli studi, disegnati come RCT in doppio cieco, era dimostrare la non inferiorità di rivaroxaban 10 mg/die, somministrato oralmente, rispetto all' enoxaparina 40 mg/die per via sottocutanea ed in caso di validazione dell' ipotesi di non inferiorità, stabilire la superiorità del rivaroxaban versus enoxaparina. L' end-point primario di questi studi è composto da eventi di trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e/o distale, embolia polmonare (EP) non fatale e morte dovuta a qualsiasi causa in pazienti sottoposti ad artroplastica totale dell' anca (Record 1 e 2) o del ginocchio (Record 3). Nello studio Record 1, 4541 pazienti sono stati randomizzati a ricevere rivaroxaban 6-8 ore dopo l'intervento oppure enoxaparina iniziando 12 ore prima dell'intervento per un periodo di giorni [8].

12 Lo studio ha inizialmente dimostrato la non inferiorità del trattamento sperimentale rispetto al controllo in una popolazione Per-Protocol di 3029 pazienti con un' incidenza di eventi primari dello 0.9% (IC 95%; %) rispetto al 3.4% (IC 95%; %) dell' enoxaparina. Nella successiva analisi condotta sulla popolazione Modified Intent To Treat (n= 3153), che ha escluso i pazienti con una non adeguata aggiudicazione del tromboembolismo, rivaroxaban ha dimostrato una superiorità nel ridurre l' incidenza di eventi primari del -2.6% (IC 95%, a -1.5; p<0.001). Lo studio Record 2 ha valutato la superiorità del rivaroxaban somministrato 6-8 ore dopo l'intervento per giorni rispetto all' enoxaparina somministrata 12 ore prima dell' intervento per giorni, nel ridurre l' incidenza degli outcome primari [9]. Nella popolazione MITT (n=1733) il trattamento ha determinato un' incidenza del 2.0% (IC 95%, %) versus 9.3% (IC 95%, %) dell' enoxaparina. La differente durata dei trattamenti non ha permesso quindi di confermare la superiorità del rivaroxaban e per questo motivo l' EMEA ha considerato lo studio Record 2 come di supporto [2]. Lo studio Record 3 ha randomizzato 2531 pazienti sottoposti ad artoplastica totale del ginocchio inizialmente è stata valutata la non-inferiorità del rivaroxaban rispetto al comparator nella popolazione Per-Protocol (n=1631), con un margine di non-inferiorità prestabilito del 4%: l' incidenza di eventi primari è stata del 9.3% (IC 95%; %) nel braccio rivaroxaban rispetto al 18.1% (IC95%; %) del comparator. La superiorità è stata poi confermata dall' analisi sulla popolazione MITT (n=1702) con una riduzione degli eventi primari del -9.2% (IC 95%; a -5.9 ;p<0.001) a favore del rivaroxaban. Nel programma RECORD sono stati randomizzati complessivamente 9581 pazienti di cui 6581 sono stati inclusi nella popolazione MITT per l'analisi d' efficacia. Gli sperimentatori avevano previsto una percentuale di pazienti non candidabili ad esame venografico o con esame venografico non interpretabile del 25%, con un conseguente sovradimensionamento campionario. Tuttavia la percentuale riscontrata di pazienti non candidati è stata maggiore di quella prevista per cui negli studi Record 1 e 3 sono stati arruolati altri pazienti per mantenere un' adeguata potenza statistica. Dati di sicurezza Il profilo di sicurezza del rivaroxaban è stato valutato su tutti i pazienti che hanno assunto almeno una dose di farmaco (n=4657). Complessivamente il numero di eventi avversi registrati risulta sovrapponibile fra i due trattamenti (63.5% per rivaroxaban versus 65.9% per enoxaparina). Il principale outcome di sicurezza era valutare l' incidenza di eventi di sanguinamento maggiore definiti come: sanguinamenti fatali, in organi critici, che hanno richiesto ri-operazione, sanguinamenti clinicamente evidenti in siti extra chirurgici con riduzione dei livelli di emoglobina 2 g/dl o che hanno richiesto l' infusione di almeno 2 unità di sangue intero. L' incidenza è risultata lievemente maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban, rispettivamente 0.3% versus 0.1% dell' enoxaparina nello studio record 1 e 0.6% versus 0.5% nel braccio enoxaparina nello studio record 3; nessuna differenza nello studio Record 2 fra i due bracci nonostante la durata del trattamento con il rivaroxaban sia stata superiore (0.1% vs. 0.1%) [2]. Altri report HTA l report del NICE raccomanda l' utilizzo del rivaroxaban per la prevenzione primaria di eventi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia di sostituzione dell' anca o del ginocchio [15]. Lo Scottish Medicines Consortium ha espresso parere positivo per l' utilizzo del farmaco considerando la superiorità d' efficacia rispetto all' enoxaparina, la somministrazione orale particolarmente apprezzabile per aumentare la compliance nei trattamenti a lungo termine e la sovrapponibile incidenza di sanguinamenti maggiori con il comparator [16]. Parere positivo è stato espresso anche dall' agenzia francese Has-France, attribuendo un livello di miglioramento nel valore terapeutico di grado minore (Amélioration du Service Médical Rendu, livello IV*), con un tasso di rimborso del 65% [17]. *Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato del trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche Il report dello Scottish Medicines Consortium contiene un' analisi di costo-utilità presentata dal produttore. L'analisi confronta il rivaroxaban con l' enoxaparina utilizzando i dati dei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici per la fase di profilassi mentre per determinare l' incidenza di sindrome posttrombotica, la percentuale di TEV e la percentuale di TVP asintomatiche diventate sintomatiche, sono stati utilizzati dati di studi clinici longitudinali presenti in letteratura. Il rivaroxaban è risultato essere dominante rispetto all' enoxaparina sia nella profilassi per pazienti sottoposti a chirurgia dell' anca che del ginocchio [16]. Il report del NICE contiene un' analisi costo-efficacia basata su un modello a tre moduli: profilassi, postprofilassi e complicazioni a lungo termine. Nell' analisi è stato assunto che gli eventi TEV asintomatici non rappresentassero un costo e quindi non impattassero sulla qualità di vita e che gli eventi di EP nel periodo post-profilassi fossero non fatali. I risultati mostrano che il rivaroxaban è dominante rispetto all' enoxaparina. Tuttavia il comitato del NICE sottolinea che non sono state considerate come disutilità, nella

13 fase a lungo termine, né la possibilità di emorragia intracranica né di ulteriori eventi TEV oltre che di TVP; inoltre i risultati dell'analisi economica sono molto sensibili alle modifiche di molti parametri. Nonostante l' analisi costo-efficacia incrementale (ICER) fosse molto sensibile anche a piccole variazioni nei parametri dell'analisi a causa delle piccole differenze di efficacia e di costi, il comitato ha ritenuto che i principali vantaggi del rivaroxaban derivano dalla somministrazione orale senza necessità di monitoraggio dei parametri ematologici, con una riduzione dei costi ed un probabile miglioramento dell' aderenza al trattamento. Analisi dei costi (costi delle alternative) Nella prevenzione del TEV in chirurgia sostitutiva del ginocchio, se si considerano i costi ospedalieri, rivaroxaban risulta essere il farmaco più costoso (49.42 ), seguito dal dabigatran (37.8 ), dalteparina (31.6 ), enoxaparina (32 ) e fondaparinux (17.11 ); inoltre se si considerano i prezzi di gara regionale del Veneto della dalteparina (5.78 ) e dell' enoxaparina (18.6 ) la differenza dei costi si amplia notevolmente. Nella prevenzione del TEV in chirurgia sostitutiva dell' anca, se si considerano i costi ospedalieri, rivaroxaban (123.6 ) e dabigatran (127.7 ) hanno circa lo stesso costo, maggiore rispetto a quello della dalteparina (75 ), dell' enoxaparina (86 ) e del fondaparinux (51.3 ); se si considerano i prezzi da gara regionale della dalteparina (15.66 ) e dell' enoxaparina, (50.7 ) la differenza dei costi è notevole. Le differenze di costo possono variare notevolmente in base alle modalità attivate, nelle singole ULSS, di distribuzione ai pazienti ambulatoriali (distribuzione diretta e/o distribuzione per conto) delle eparine a basso peso molecolare o fondaparinux.