Terapie croniche in gravidanza e allattamento: Consulenza per esposizione ad antibiotici

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1 Terapie croniche in gravidanza e allattamento: Consulenza per esposizione ad antibiotici Roberto Nicolin U.O.C. di Malattie Infettive e Tropicali Ospedale S,Bortolo Vicenza

2 Farmaci antiinfettivi in gravidanza Infezioni batteriche e antibiotici HIV/AIDS e Antivirali Toxoplasmosi e terapia Tubercolosi Altre

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4 Il disastro della Talidomide La Talidomide fu inventata dalla ditta tedesca Chemie Grünenthal e fu messa in commercio dopo 3 anni di prove su animali Introdotta nel mercato nel 1957 come sedativo, anti-nausea e ipnotico rivolto in particolar modo alle donne in gravidanza. Farmaco che in quell epoca aveva un bilancio rischi/benefici estremamente favorevole rispetto a quelli allora disponibili per lo stesso scopo (barbiturici) La talidomide non era però mai stata sperimentata su animali in stato di gravidanza prima che venisse approvato il suo impiego nelle donne incinte Nel 1960 descrizione di gravi malformazioni (focomelia e anomalie renali e cardiache) in un numero altissimo di neonati (alla fine stimati in ) Il 2 dicembre del 1961 la talidomide venne ritirata dal commercio dopo essere stata diffusa in 50 paesi Nel 1962 fu introdotto l'obbligo di sperimentare i nuovi farmaci anche su animali gravidi per testarne gli effetti sui feti.

5 Il disastro della Talidomide ha determinato l abbandono della ipotesi che il feto fosse protetto dalla barriera placentare rispetto ai farmaci assunti dalla madre ha profondamente modificato le abitudini prescrittive e la percezione del rischio legati all uso dei medicinali in gravidanza Nonostante fino ad oggi non più di 30 tra farmaci ed agenti chimici possano essere imputati per un aumento del rischio di teratogenicità, l uso dei medicinali in gravidanza rimane un area orfana di informazioni utili ad un uso ed una prescrizione basata sulle prove reali dei rischi Le schede informative fornite dalle industrie farmaceutiche invariabilmente sconsigliano l uso in gravidanza per la maggior parte dei farmaci o lasciano la responsabilità al medico senza fornire elementi di giudizio ( il prodotto va somministrato solo in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico) Farmaci e Gravidanza. AIFA- Ministero della Salute 2005

6 INFEZIONI E GRAVIDANZA Le infezioni batteriche si verificano nella donna in gravidanza con la stessa frequenza che nella popolazione generale Le Infezioni delle vie urinarie hanno incidenza maggiore (modificazioni fisiologiche) Le infezioni possono essere responsabili di un esito negativo (morte fetale con aborto, travaglio e parto pretermine) o di infezioni del neonato acquisite durante il passaggio nel canale del parto (infezioni gravi neonatali) Pertanto è spesso necessario e talora indispensabile prescrivere farmaci antibatterici in gravidanza

7 Antibiotici e Gravidanza 1. La gravidanza è l unica situazione nella quale due differenti organismi, madre e feto, sono esposti allo stesso farmaco. Sostanze esogene possono avere imprevedibili e irreversibili conseguenze nello sviluppo del bambino (Mantovani e Calamandrei 2001) 2. Gli antibiotici sono tra i farmaci più frequentemente prescritti in gravidanza e allattamento. 3. Il numero di farmaci usualmente prescritti durante la gravidanza e molto alto: In Danimarca e Finlandia il 44-46% delle gravide sono esposte ad almeno un farmaco Olanda (86%), Germania (96%) e Francia (94-96%) In Brasile 80% delle gravide sono esposte ad almeno 1 farmaco. Di queste 11-15% ad antibiotici Studio USA: su gravide, assunsero antibiotici ( casi amoxicillina)

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9 Nardiello C. et al. Le infezioni in Medicina, 1,8-15,2002

10 Antibiotici e Gravidanza Sistema di classificazione per categoria di rischio non è di immediata pratica utilità Vari sistemi di classificazione (e perciò anche la collocazione di uno stesso farmaco in categorie diverse) FDA (Food an Drug Administration) ADEC (Australian Drug Evaluation Committee) FASS ( catalogo dei farmaci approvati in Svezia)

11 Antibiotici e Gravidanza Dal punto di vista operativo è più utile distinguere i farmaci antibatterici : 1. Sicuri, da poter utilizzare senza apprezzabili rischi 2. Non consigliati, da poter impiegare con cautela solo se strettamente necessario 3. Da evitare per tutta la durata della gestazione Nardiello C. et al. Le infezioni in Medicina, 1,8-15,2002

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13 Nardiello C. et al. Le infezioni in Medicina, 1,8-15,2002

14 Nardiello C. et al. Le infezioni in Medicina, 1,8-15,2002

15 Adults and children estimated to be living with HIV 2009 North America 1.5 million [1.2 million 2.0 million] Western & Central Europe [ ] Middle East & North Africa Caribbean [ ] [ ] Central & South America 1.4 million [1.2 million 1.6 million] Sub-Saharan Africa 22.5 million [20.9 million 24.2 million] Eastern Europe & Central Asia 1.4 million [1.3 million 1.6 million] East Asia [ million] South & South-East Asia 4.1 million [3.7 million 4.6 million] Oceania [ ] Total: 33.3 million [31.4 million 35.3 million]

16 Estimated number of adults and children newly infected with HIV 2009 North America [ ] Caribbean [ ] Central & South America [ ] Western & Central Europe [ ] Middle East & North Africa [ ] Sub-Saharan Africa 1.8 million [1.6 million 2.0 million] Eastern Europe & Central Asia [ ] East Asia [ ] South & South-East Asia [ ] Oceania 4500 [ ] Total: 2.6 million [2.3 million 2.8 million]

17 L infezione da HIV nell era delle terapie efficaci Crollo della mortalità e dell incidenza delle patologie AIDS correlate Estensione della prospettiva di vita, possibili nuove progettualità Ricerca di normalità, riscoperta di potenzialità individuali Desiderio di maternità

18 HIV: TRASMISSIONE MATERNO-INFANTILE AVVIENE NEL 20-50% DEI CASI DURANTE LA GRAVIDANZA DURANTE TRAVAGLIO E PARTO CON L ALLATTAMENTO AL SENO PIU DI 2/3 DEI NEONATI NON SONO INFETTI!!

19 TRASMISSIONE MATERNO-FETALE AVVIENE NEL 20-30% DEI CASI APPROCCIO MULTIPLO: CHEMIO-PROFILASSI MATERNA PARTO CESAREO PROFILASSI NEONATALE ALLATTAMENTO ARTIFICIALE TRASMISSIONE RIDOTTA A < 2%

20 TRASMISSIONE MATERNO-INFANTILE IN ASSENZA DI INTERVENTO Gravidanza (<36 s) Postpartum (0-6 m) Postpartum (6-24 m) Travaglio e parto Gravidanza (da 36 s al parto) 5-10% 10-20% 10-20% 50-75% dei neonati da madre HIV+ restano HIV-

21 FATTORI ASSOCIATI CON IL RISCHIO DI TRASMISSIONE HIV materni Livelli di HIV-RNA Conta dei linfociti CD4+ Presenza di malattie sessualmente trasmesse ostetrici Rottura prolungata (> 4 ore) delle membrane amniotiche / corioamnionite Parto vaginale Procedure invasive del bambino Basso peso alla nascita/prematurità

22 Infezione materna HIV Casistica (I sem) donne gravidanze bambini a termine prematuri aborti IVG

23 Nati per anno (tot. 53) (I sem) 7 5 4

24 Efficacia della profilassi della trasmissione verticale di HIV ACTG 076 (Connor EM et al. NEJM 1994; 331: ) Criteri d inclusione: donne gravide (14-34 settimana di gestazione) CD4 > 200/µL nessuna TARV durante la gravidanza in corso Numero pazienti incluse: 477 donne gravide; 409 donne hanno partorito 415 neonati Bracci di trattamento: AZT 100 mg x 5/die antepartum + AZT intrapartum 2 mg/kg per 1 h e poi 1 mg/kg/h fino al parto + AZT 2 mg/kg x 4 per 6 settimane al neonato placebo % neonati infetti a 18 mesi: AZT 8.3% (95% CI ) placebo 25.5% (95% CI ) RRR 67.5% (95% CI ; p =.00006) L assunzione di AZT in gravidanza non è associata ad un aumento del rischio di anomalie congenite, né ad anomalie di crescita e sviluppo di tumori (tempo mediano di osservazione dei bambini: 4.2 anni)

25 Efficacia della terapia antiretrovirale in gravidanza WITS (Cooper ER et al, JAIDS 2002; 29: ) Studio di coorte prospettico Numero pazienti incluse 1542 donne HIV-positive che hanno partorito nel periodo Gennaio 1990-Giugno 2000 Bracci di trattamento A) nessuna terapia 396 pz B) AZT monoterapia 710 pz C) duplice 186 pz D) HAART 250 pz Tasso di trasmissione materno-fetale A) nessuna terapia 20% (95% CI %) B) AZT mono 10.4% (95% CI %) C) duplice 3.8% (95% CI %) D) HAART 1.2% (95% CI 0-2.5%) Aumento del rischio di trasmissione verticale di 2,4 volte per ogni log di carica virale al momento del parto

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30 TERAPIA ANTIRETROVIRALE IN GRAVIDANZA

31 Ciclo biologico di Toxoplasma gondii da Lynfield R & Guerina G, Pediatrics in Review, 1997

32 Toxoplasmosi (1) J.G. Montoia, J.S. Remington

33 Farmaci attivi su Toxoplasma (FDA Pregnancy risk factor) Pirimetamina (C) Sulfamidici (B-D) TMP-SMZ (C-D) Macrolidi (B-C) Clindamicina (B) Atovaquone (C) Trimetrexate (D) Dapsone (C) Tetracicline (D) Trovafloxacina (C) Altri farmaci (C-D) (Rifabutina, Ketolidi, Pentamidina, Artemisinina, Piritrexina, Aprinocid, Poloxameri, 5-Fluorouracile, Immunomodulatori)

34 Effetti della terapia materna sull outcome neonatale Trimestre di infezione materna I Non trattate Trattate II Non trattate Trattate III Non trattate Trattate % neonati per forma clinica (diagnosi prenatale positiva) Subclinica Lieve Grave Da Hohlfeld P. et al. J Pediatr 1989, 115: (Mod.)

35 Farmaci e dosi per il trattamento della toxoplasmosi in gravidanza SPIRAMICINA UI/die ROXITROMICINA mg/die SULFADIAZINA 3-4 g/die PIRIMETAMINA mg/die SULFADIAZINA 3-4 g/die Acido folinico mg/die FANSIDAR 2 cps/7 gg - 3 cps/10 gg 1 cps ogni 20 kg pc/10 gg

36 TRASMISSIONE DELLA TOXOPLASMOSI SG Settimane di gestazione al momento dell infezione % Rischio segni clinici % Neonati infetti Dunn et al. Lancet 353,1999

37 Toxoplasmosi (2) J.G. Montoia, J.S. Remington

38 Terapia della toxoplasmosi in gravidanza: livello di azione dei farmaci INFEZIONE MATERNA SPIRAMICINA PLACENTITE latenza INFEZIONE FETALE PIRIMETAMINA SULFADIAZINA

39 SPIRAMICINA VANTAGGI eccellente tollerabilità nessuna azione teratogena limitati effetti collaterali elevate e persistenti concentrazioni tessutali SVANTAGGI minore attività su Toxoplasma rispetto a P e S scarsa diffusione transplacentare incapacità a penetrare nel SNC e nell occhio

40 PIRIMETAMINA - SULFAMIDICI VANTAGGI elevata attività nei confronti di Toxoplasma ottima diffusibilità tessutale e transplacentare sinergismo di azione emivita plasmatica prolungata (P e alcuni S) SVANTAGGI potenziale azione teratogena (P) rischio di kernittero neonatale (S) difficile reperibilità in commercio (P) elevata tossicità

41 Toxoplasmosi (3) J.G. Montoia, J.S. Remington

42 Cappello epidemiologico TBC

43 Terapie antibiotiche prolungate TBC (2)

44 Terapie antibiotiche prolungate TBC (3)

45 Terapie antibiotiche prolungate TBC (1)

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47 MENINGITE preparazione Studi Effetti Feto- Neonatali Polisaccaridico Batt. uccisi rischio riproduttiv o base CDC: Uso In gravidanza limitati NO NO In caso di necessità TETANO anatossina numerosi NO NO Si se necessario TIFO INFLUENZA EPATITE B vivo/attenuato, polisaccaridico Ag. superficie adiuvato Ag superficie purif. (ing. gen) Limitati Limitati NO NO NO NO Raccomandato viaggi/endem. Limitati NO NO Privo di rischi raccomandato limitati NO NO Non controind. Si viaggi-edem EPATITE A Vivo inattivato assenti NO (biol/uso) Non controind. MORBILLO Vivo attenuato 1 solo possibili controindicato 3 mesi MPR Vivo attenuato nessuno possibili controindicato 4 settimane PAROTITE Vivo attenuato nessuno possibili controindicato 3 mesi POLIO Trival. Inattivato a virus intero sufficienti NO NO Situazioni epidem.partic. ROSOLIA Vivo attenuato numerosi NO/teorico NO Controindicato (prudenziale)* VARICELLA Vivo attenuato limitati No varicella congenita 4 settimane NO controindicato 4 settimane

48 Chlamydia trachomatis e gravidanza

49 Chlamydia trachomatis e gravidanza

50 ANTIBIOTICI IN GRAVIDANZA Solo per pochi farmaci è provata la sicurezza assoluta in gravidanza: prima di prescrivere in donna fertile ( UM?) o in gravidanza valutare rapporto tra beneficio materno e potenziali danni per il feto Usa solo se c è indicazione assoluta : infezioni confermate (IVU, pielonefrite, colecistite, appendicite, corioamnionite, polmonite ecc) prevenzione delle infezioni ascendenti (batteriuria asintomatica) Prevenzione della sepsi neonatale precoce da GBS Se possibile evita l inizio della terapia nel I trimestre (particolarmente rischioso tra la 3 e la 11 SG -fase di differenziazione e proliferazione embrionale- e quindi ad alto rischio teratogenico) Scegli farmaci sicuri (che spesso vuol dire un vecchio farmaco di provata efficacia. Evita sempre Streptomicina, Kanamicina e tetracicline) Quando è possibile usa monoterapia (preferibile rispetto a politerapia) Usa la minima dose efficace Scoraggia l uso di farmaci di automedicazione complementari (possono interferire con l efficacia e/o il metabolismo dei farmaci prescritti) Linee guida gravidanza 2011 Rev Obstet Gynecol 2009

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