Farmaci di ieri per terapie di oggi: una nuova ipotesi terapeutica per la AGS

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Veronica Palla
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1 Marco Cattalini Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Brescia e ASST Spedali Civili di Brescia Farmaci di ieri per terapie di oggi: una nuova ipotesi terapeutica per la AGS

2 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS INTRO 1. l AGS è una malattia «a due fasi»

Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS INTRO A progressive familial encephalopathy in infancy with calcifications of the basal ganglia and chronic cerebrospinal fluid lymphocytosis Aicardi J,

3 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS INTRO A progressive familial encephalopathy in infancy with calcifications of the basal ganglia and chronic cerebrospinal fluid lymphocytosis Aicardi J, Goutières F. Ann Neurol 1984 Esordio nel primo anno di vita Estrema irritabilità Alterazione ritmo sonno/veglia Difficoltà alimentazione Febbricola ricorrente Spasticità Distonia Convulsioni Presentazione alla nascita Scarsa suzione Irritabilità Anomalie del tono e dei movimenti Convulsioni Trombocitopenia Epatosplenomegalia Microcefalia acquisita con ritardo mentale

4 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS INTRO 1. l AGS è una malattia «a due fasi» 1. Qualsiasi farmaco possa arrestare la malattia deve essere somministrato tanto più precocemente possibile, nella fase subacuta. I danni neurologici, una volta instaurati, sono irreversibili 1. I danni secondari alla malattia sono dovuti alla aumentata produzione di Interferone di tipo I

7 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS INTRO 1. l AGS è una malattia «a due fasi» 2. Qualsiasi farmaco possa arrestare la malattia deve essere somministrato tanto più precocemente possibile, nella fase subacuta. I danni neurologici, una volta instaurati, sono irreversibili 3. I danni secondari alla malattia sono dovuti alla aumentata produzione di Interfeone di tipo I 4. Il bersaglio della terapia dell AGS deve essere bloccare l iperproduzione di interferone di tipo I (o i suoi effetti)

8 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS INTRO Lee-Kirsch M.A. et al. ClinExpImmunol 2014,175:12-24

9 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS INTRO Interferon signature

10 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS INTRO IFIH1

11 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS INTRO Antiretrovirali Antimalarici Inibitori JAK IFIH1

Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS: il Plaquenil Usato dalla seconda guerra mondiale come antimalarico Il suo uso estensivo permise di osservare l effetto positivo sulle malattie reumatiche

12 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS: il Plaquenil Usato dalla seconda guerra mondiale come antimalarico Il suo uso estensivo permise di osservare l effetto positivo sulle malattie reumatiche (LES) Oggi è CARDINE della terapia del Lupus, anche nei BAMBINI Riduzione cellule del sangue Problemi di vista (reversibile) Vertigini, irritabilità Faticabilità muscolare Aritmie cardiache Diminuzione efficacia antiepilettici

13 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS: il protocollo Cosa vogliamo fare: studio dell efficacia di Idrossiclorochina (Plaquenil) in bambini con AGS Come vogliamo farlo: somminsitrare Plaquenil a bambini con AGS per 12 mesi, eseguendo visite mediche e prelievi del sangue a tempi stabiliti per valutare la risposta Cosa usiamo per misurare la risposta: la misura principale di risposta sarà l interferon score altre misure: fosforilazione di STAT1 (attività dell interferon) cgas-tbk1 (blocco del sistema d allarme) scale neurologiche produzione di autoanticorpi esami generali del sangue (sicurezza) manifestazioni extraneurologiche scale neurologiche Cosa ci aspettiamo: ci aspettiamo di dimostrare che la somministrazione di Plaquenil è sicura nei bambini con AGS e può determinare una riduzione dell Interferon score. In bambini con malattia stabile valuteremo se la terapia può migliorare manifestazioni extraneurologiche (es. geloni)

14 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS: il protocollo Chi può partecipare (criteri di inclusione) : bambini con AGS da mutazioni di TRE1, RNASI e SAMHD1. In caso di mutazioni di IFIH1 e ADAR sarà necessario effettuare prima valutazione asse cgas- TBK1 IFN score positivo o aumentata fosforilazione di STAT1 in almeno due determinazioni RMN encefalo a non più di 12 mesi dell entrata nello studio consenso informato firmato Chi non può (criteri di esclusione): bambini con AGS ma IFN signature e fosforilazione di STAT1 normale bambini con problemi di aritmia cardiaca bambini con retinopatia o in cui non è possibile fare visite oculistiche bambini con epilessia non controllata, con crisi epilettiche nei 6 mesi prec bambini che assumono medicine che interagiscono con Plaquenil

15 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS: il protocollo S Raccolta dati Firma consenso Visita pediatrica Visita neurologica Videoregistrazione VideoEEG V. Oculo V. Cardio+ECG+Ecocardio Prelievo di sangue Farmaco RMN encefalo * S T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6

16 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS: il protocollo S T0 Raccolta dati Firma consenso Visita pediatrica Visita neurologica Videoregistrazione VideoEEG V. Oculo V. Cardio+ECG+Ecocardio Prelievo di sangue Farmaco RMN encefalo * S T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6

17 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS: il protocollo S T0 T1 T2 T3 S T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 Raccolta dati Firma consenso Visita pediatrica Visita neurologica Videoregistrazione VideoEEG V. Oculo V. Cardio+ECG+Ecocardio Prelievo di sangue Farmaco RMN encefalo *

18 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS: il protocollo S T0 T1 T2 T3 T4 12 sett 6 mesi S T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 Raccolta dati Firma consenso Visita pediatrica Visita neurologica Videoregistrazione VideoEEG V. Oculo V. Cardio+ECG+Ecocardio Prelievo di sangue Farmaco RMN encefalo *

19 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS: il protocollo S T0 T1 T2 T3 T4 T5 12 sett 12 sett 6 mesi 9 mesi S T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 Raccolta dati Firma consenso Visita pediatrica Visita neurologica Videoregistrazione VideoEEG V. Oculo V. Cardio+ECG+Ecocardio Prelievo di sangue Farmaco RMN encefalo *

20 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS: il protocollo S T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 12 sett 12 sett 12 sett 6 mesi 9 mesi 12 mesi S T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 Raccolta dati Firma consenso Visita pediatrica Visita neurologica Videoregistrazione VideoEEG V. Oculo V. Cardio+ECG+Ecocardio Prelievo di sangue Farmaco RMN encefalo *

21 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS: il protocollo S T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 12 sett 12 sett 12 sett 6 mesi 9 mesi 12 mesi S T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 Raccolta dati Firma consenso Visita pediatrica Visita neurologica Videoregistrazione VideoEEG V. Oculo V. Cardio+ECG+Ecocardio Prelievo di sangue Farmaco RMN encefalo *

22 Una nuova ipotesi terapeutica per l AGS: il protocollo Elisa Fazzi Jessica Galli Micaela DeSimone Pediatric Neuropsychiatry Unit, University of Brescia Angela Tincani Laura Andreoli Micaela Fredi Rheumatology Clinic, University of Brescia Simona Orcesi Ilaria Olivieri Pediatric Neuropsychiatry, Mondino Institute, Pavia Silvia Giliani Donatella Vairo Rosalba Ferraro «Angelo Nocivelli» Institute, Spedali Civili di Brescia Alberto Tommasini IRCCS Burlo Garofolo, Trieste

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