AICARDI GOUTIÈRES. Edizione International Aicardi-Goutières Syndrome Association IAGSA ONLUS

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1 S I N D R O M E D I AICARDI GOUTIÈRES Edizione 2016 International Aicardi-Goutières Syndrome Association IAGSA ONLUS

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3 International Aicardi-Goutières Syndrome Association IAGSA ONLUS Edizione 2016

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5 INDICE ASSOCIAZIONE INTERNAZIONALE DEDICATA ALLA SINDROME DI AICARDI-GOUTIÈRES pagina 9 CHE COS È LA SINDROME DI AICARDI-GOUTIÈRES? pagina 14 CHI L HA SCOPERTA? pagina 14 COME SI MANIFESTA pagina 15 MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE pagina 16 MANIFESTAZIONI EXTRANEUROLOGICHE pagina 18 ASPETTI NEURORADIOLOGICI pagina 19 LIQUOR CEFALORACHIDIANO pagina 22 FIRMA DELL INTERFERONE pagina 23 GENETICA pagina 24 PATOGENESI pagina 30 STUDI SPERIMENTALI CHE SUPPORTANO IL RUOLO DELL IFNα pagina 32 AGS ED AUTOIMMUNITÀ pagina 33 COME SI FA LA DIAGNOSI? pagina 35 DIAGNOSI PRENATALE pagina 36 DIAGNOSI DIFFERENZIALE pagina 37 TERAPIA pagina 39 NOTE BIBLIOGRAFICHE pagina 43 GLOSSARIO pagina 49

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7 International Aicardi-Goutières Syndrome Association IAGSA ONLUS Libretto realizzato a cura di: Elisa Fazzi, Simona Orcesi, Roberta La Piana, Jessica Galli, Martina Oriano Questo libretto è stato pensato e scritto allo scopo di fornire informazioni aggiornate a proposito della Sindrome di Aicardi-Goutières: informazioni complete, corrette dal punto vista scientifico ma anche sintetiche e comprensibili. Speriamo che possa rivelarsi utile per i medici e i pediatri di base, per le famiglie e per tutti coloro che si trovano per vari motivi a doversi confrontare da vicino con questa malattia. Nadia Cairati Presidente IAGSA

8 International Aicardi-Goutières Syndrome Association - IAGSA La Sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è una rara encefalopatia autosomica recessiva con esordio nel primo anno di vita, caratterizzata da microcefalia, severo ritardo psicomotorio, spasticità e segni di coinvolgimento del sistema extrapiramidale. L Associazione Internazionale Sindrome Aicardi-Goutières (IAGSA), fondata nel giugno 2000, è la prima associazione internazionale no-profit il cui scopo principale è quello di coordinare gli sforzi delle famiglie e dei medici al fine di aumentare le conoscenze sulla Sindrome. OBIETTIVI fornire informazioni scientifiche aggiornate offrire consulenze promuovere collaborazioni e favorire i contatti tra i medici a livello internazionale promuovere e supportare la ricerca scientifica sulla Sindrome La diagnosi si basa sul quadro clinico e neuroradiologico caratterizzato dalla presenza di calcificazioni cerebrali, anomalie della sostanza bianca e atrofia cerebrale e sulla presenza di linfocitosi cronica e aumento del livello di interferone-alfa nel liquor cefalorachidiano, in assenza di infezioni pre-perinatali. Gli studi genetici hanno portato all identificazione di almeno sette geni che, se mutati, possono causare AGS. È probabile che vengano identificati altri geni responsabili della patologia. Casistica raccolta dalla IAGSA (totale di 97 casi) Canada Europa Turchia Giappone USA Colombia Brasile Marocco Algeria Pakistan Bangladesh Ricerca scientifica coordinata dalla IAGSA Ricerca di base P. Plevani, Milano Ricerca di base Studi immunologici T. Kuijpers, Amsterdam Ricerca di base A. Izzotti, Genova Ricerca clinica Studi neuroradiologici C. Uggetti, Milano R. La Piana, Montreal J. Livingston, Leeds Ricerca di base e clinica Studi clinici e immunologici A. Tincani, M. Cattalini, S. Giliani, J. Galli, Brescia IAGSA Aspetti clinici e registro dei pazienti E. Fazzi, Brescia/Pavia S. Orcesi, I. Olivieri, G. Ariaudo, Pavia Ricerca clinica Studi sull IFN-alfa P. Lebon, Parigi Ricerca di base e clinica Studi sull IFN-alfa e studi genetici Y. Crow, Parigi/Manchester G. Rice, Manchester C. Cereda, Pavia Ricerca clinica Aspetti clinici e neuroradiologici A. Vanderver, Washington International Aicardi-Goutières Syndrome Association IAGSA ONLUS IAGSA N. Cairati (Presidente) Via XXV Aprile, Lacchiarella (MI) Tel./Fax (+39) iagsa@libero.it Sede Scientifica IRCCS Fondazione C. Mondino Istituto Neurologico Nazionale Via Mondino, Pavia Tel. (+39) / 280 simona.orcesi@mondino.it elisa.fazzi@unibs.it

9 Associazione internazionale dedicata alla Sindrome di Aicardi-Goutières L International Aicardi-Goutières Syndrome Association - IAGSA, Associazione Internazionale dedicata alla Sindrome di Aicardi- Goutières (AGS), è stata fondata il 12 giugno 2000 su iniziativa di un gruppo di famiglie con bambini affetti dalla patologia con il Prof. J. Aicardi come Presidente Onorario. I medici referenti della IAGSA, in particolare l attuale Direttore Scientifico Prof.ssa E. Fazzi e la Dott.ssa S. Orcesi attuale Segretario Generale, entrambe tra i soci fondatori dell Associazione, hanno raccolto negli anni, insieme alle Dott.sse C. Uggetti e R. La Piana per quanto riguarda gli aspetti neuroradiologici, una numerosa casistica (più di 90 pazienti), hanno raggiunto una considerevole e unica esperienza in ambito clinico e neuroradiologico e hanno redatto numerosi importanti lavori scientifici sugli aspetti clinici e sulla storia naturale della malattia, divenendo a livello internazionale tra i maggiori esperti dell argomento. I medici di riferimento della IAGSA afferiscono e si avvalgono delle strutture sanitarie e degli strumenti diagnostici della Struttura Complessa di Neuropsichiatria Infantile della Fondazione Istituto Neurologico Nazionale C. Mondino, IRCCS di Pavia, sede legale e scientifica dell Associazione, di cui è Direttore il Prof. U. Balottin, e dell Unità Operativa di Neuropsichiatria dell Infanzia ed Adolescenza degli Spedali Civili di Brescia, dove la Prof.ssa E. Fazzi attualmente è il Direttore. Presso queste sedi, che lavorano in stretta collaborazione, è possibile eseguire una valutazione clinica, strumentale, genetica (quest ultima eseguita dalla Dott.ssa C. Cereda e collaboratori presso il Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale dell Istituto Neurologico Nazionale C. Mondino) ed immunologica (vedi oltre) per definire o confermare la diagnosi e fare seguire nel tempo i bambini, programmando gli accertamenti e i controlli necessari. 9

10 In ambito scientifico l Associazione ha organizzato a Pavia, nel 2001 e nel 2006, due Meeting Internazionali sulla Sindrome, i primi al mondo dedicati a questa patologia, entrambi con la partecipazione attiva di famiglie con bambini affetti e di medici, provenienti da ogni parte del mondo. Nel 2012 ha organizzato a Pavia, presso l Istituto Mondino, in collaborazione con i ricercatori del progetto Europeo NIMBL, un incontro Sindrome di Aicardi-Goutières: aggiornamenti, nuove acquisizioni e prospettive di ricerca dal progetto europeo NIMBL e dalla IAGSA. A questo incontro, rivolto soprattutto alle famiglie, che hanno partecipato numerose, sono stati invitati importanti esperti internazionali e nazionali, che hanno esposto le nuovi acquisizioni in materia. La IAGSA ha inoltre promosso nel corso degli anni la ricerca sulla malattia, favorendo in primo luogo i contatti e la collaborazione tra i suoi medici referenti e i maggiori esperti internazionali della Sindrome (Prof. Y. Crow, Prof. P. Lebon, Prof. T. Kuijpers, Dott.ssa A. Vanderver). Importante e significativa è stata la sua partecipazione a numerosi progetti di ricerca: - Nell anno 2005 ha presentato, con esito positivo, alla Fondazione Cariplo un progetto dal titolo Genomica e proteomica della Sindrome di Aicardi-Goutières. - Nel 2010 è stata coinvolta nel Progetto europeo FP7 Nuclease Immune Mediated Brain and Lupus-like conditions (NIMBL) al quale hanno aderito numerosi ricercatori provenienti da diversi paesi che hanno collaborato approfondendo specifici argomenti in ambiti diversi. - L Associazione ha sostenuto il progetto Sviluppo di strategie terapeutiche in modelli sperimentali preclinici per la Sindrome di Aicardi-Goutières in collaborazione col Prof. A. Izzotti dell Università di Genova. - Nel 2010 ha collaborato ad un progetto Telethon dal titolo The role of RNaseH2 in the pathogenesis of Aicardi-Goutières 10

11 syndrome presentato dal Prof. P. Plevani dell Università di Milano e approvato e realizzato negli anni successivi. Il coinvolgimento della IAGSA ha ampliato la portata e gli obiettivi della ricerca, rendendoli più concreti ed applicabili ad una malattia. Nel 2012 la IAGSA, grazie alla Prof.ssa E. Fazzi, ha attivato presso gli Spedali Civili e l Università degli Studi di Brescia, una proficua collaborazione con la Dott.ssa J. Galli (SSVD di Neuropsichiatria Infantile - Neuroriabilitazione Precoce), il Dott. M. Cattalini (Reumatologia ed Immunologia Pediatrica), la Prof.ssa A. Tincani (Reumatologia ed Immunologia Clinica) e la Prof.ssa S. Giliani (Istituto di Medicina Molecolare A. Nocivelli) per approfondire gli aspetti immunologici legati alla Sindrome e facilitare l accesso alle procedure diagnostiche; dal 2014 è infatti possibile effettuare ambulatorialmente l analisi della firma dell interferone, recentemente identificata come un marker diagnostico importante per la malattia. Nel 2013 è inoltre stato presentato per un bando di concorso promosso dalla Regione Lombardia un progetto dal titolo Nuove strategie per la prevenzione ed il trattamento di patologie neurologiche degenerative immunomediate ad esordio in età evolutiva: il modello della Sindrome di Aicardi-Goutières che ha ottenuto esito positivo. Infine nel 2014 è cominciato un nuovo progetto di ricerca in collaborazione col Prof. P. Plevani dell Università di Milano finanziato dalla Fondazione Cariplo dal titolo Processing of RNA:DNA hybrid molecules by RNaseH enzymes in the pathogenesis of the Aicardi-Goutières syndrome and other autoimmune diseases. Molto importante per l Associazione è il lavoro svolto dai rappresentanti delle famiglie che seguono con particolare partecipazione ed esperienza i tanti problemi affrontati giorno dopo giorno dai genitori, che fiduciosi si rivolgono a loro e che proprio attraverso il loro aiuto riescono ad affrontare e a 11

12 superare con maggiore serenità l evolversi della malattia. Con il loro interessamento negli anni 2005 e 2006 la IAGSA ha organizzato due soggiorni/vacanza gratuiti ad Alassio (presso la Casa al Mare AGOAL) per un gruppo di famiglie italiane, con bambini affetti, che hanno così potuto confrontarsi tra loro sui vari problemi relativi alle molteplici e complesse esigenze che quotidianamente devono affrontare ed anche incontrarsi con i medici e i ricercatori attivi all interno dell Associazione. L Associazione ha promosso attività di informazione sulla malattia, creando e finanziando anche un sito web. Mantiene i contatti con le famiglie, con i centri di studio in Italia ed all estero e con varie organizzazioni sportive; inoltre promuove incontri con e tra le famiglie. Provvede alla raccolta dei fondi necessari e indispensabili per la realizzazione della ricerca scientifica e di varie iniziative in corso. La IAGSA fa parte di Eurordis European Organization for Rare Diseases ; inoltre è associata ad Uniamo - Federazione Italiana Malattie Rare e partecipa attivamente a numerose iniziative. Ricordiamo alcune tra le più importanti e recenti: 1) Consultazione delle associazioni dei pazienti per il miglioramento del Piano Nazionale Malattie Rare (PNMR). In particolare si è posto l accento sulla necessità di un celere aggiornamento del DPR 279/2001 per poter consentire a tutti i malati rari di accedere ai Piani Diagnostici Terapeutici Assistenziali (PDTA) e ai Livelli Elementari di Assistenza (LEA). 2) Partecipazione al progetto DETERMINAZIONE RARA finanziato dal Ministero del Lavoro e delle Politiche Sociali e da UNIAMO F.I.M.R. Il ruolo attivo dei malati rari e delle loro associazioni nella valutazione, sviluppo e verifica della ricerca scientifica sulle malattie rare: la buona pratica del consenso informato, i comitati etici, le commissioni tecnico-scientifiche come strumenti 12

13 per comprendere e agire attivamente, il biobanking e la ricerca. La sede operativa dell Associazione è in Via XXV Aprile 11, Lacchiarella MI. Vorremmo infine ricordare i soci fondatori che ci hanno lasciato: il Prof. Giovanni Lanzi, primo Direttore Scientifico, la sig.ra Fiammetta Boni Longo, primo Presidente, e il Prof. Jean Aicardi, Presidente Onorario dell'associazione, recentemente scomparso. Fondazione IAGSA del 12/6/2000 In alto da sinistra: W. Hane, R. Oriano, M. Oezer, D. Placchi, P. Coppi, D. Placchi, R. Coppi. In basso da sinistra: N. Cairati, F. Boni, J.F. Aicardi, G. Lanzi, E. Fazzi. 13

14 Che cos è la Sindrome di Aicardi-Goutières? La Sindrome di Aicardi-Goutières è una malattia genetica infiammatoria a trasmissione prevalentemente autosomico recessiva, che colpisce soprattutto l encefalo e la cute. Il quadro clinico appare in genere caratterizzato da microcefalia, segni neurologici di coinvolgimento delle vie piramidali ed extrapiramidali, calcificazioni cerebrali, leucodistrofia, atrofia cerebrale, aumento dei linfociti nel liquor cefalorachidiano, elevati livelli dell interferone alfa (IFNα) liquorale ed aumento dell espressione dei geni regolati dall IFNα (si tratta della cosiddetta firma dell interferone positiva). Chi l ha scoperta? Nel 1984 Jean Aicardi e Françoise Goutières descrissero otto bambini provenienti da cinque famiglie affetti da una severa encefalopatia progressiva ad esordio precoce, caratterizzata dalla presenza di calcificazioni ai gangli della base, anomalie della sostanza bianca e presenza di linfocitosi cronica nel liquor cefalorachidiano. La ricorrenza del quadro tra fratelli all interno di famiglie di consanguinei e la presenza sia di maschi che di femmine affetti fece, fin da subito, ipotizzare la presenza di un origine genetica con trasmissibilità autosomica recessiva e contemporaneamente sottolineare il rischio, dal punto di vista clinico, di diagnosticarla in modo errato come sequela di un'infezione congenita. Aicardi sottolineò, inoltre, come casi descritti precedentemente in letteratura potessero essere ascrivibili alla medesima entità clinica. Dr P. Lebon (Professore emerito presso l Université René Descartes, Parigi) pochi anni dopo identificò un altra caratteristica tipica e utile nella definizione diagnostica della sindrome: la presenza di aumentati livelli di IFNα nel liquor, in assenza 14

15 di infezioni dimostrabili a livello cerebrale. La denominazione di Sindrome di Aicardi-Goutières è stata utilizzata per la prima volta nel 1992 ed agli otto casi inizialmente descritti se ne sommarono rapidamente altri negli anni successivi. Nel 2001, epoca del primo Meeting Internazionale sulla Sindrome, si conoscevano circa 50 casi, distribuiti prevalentemente in Europa e in America e veniva ipotizzata la presenza di un numero maggiore di casi non riconosciuti. Ad oggi, grazie alla recente identificazione di 7 geni responsabili della Sindrome e alla definizione di uno spettro clinico più ampio ed eterogeneo (le cosiddette interferonopatie ), la distribuzione geografica si è ampliata con descrizioni provenienti anche da Africa e Asia e sono stati descritti e raccolti, soprattutto per merito di un recente progetto finanziato dalla Comunità Europea, più di 350 casi geneticamente confermati. Come si manifesta L esordio avviene tipicamente entro il primo anno di vita ed in particolare nel primo trimestre, dopo gravidanza e parto normodecorsi ed uno sviluppo apparentemente normale nei primi mesi di vita. Irritabilità estrema, disturbi del ritmo sonno-veglia, variabili tra difficoltà di addormentamento e inversione del ritmo, difficoltà di alimentazione sono spesso il primo segno d allarme. La presenza di rialzi febbrili di media entità (38-38,5 C), non riconducibili ad infezione evidente, è segnalata come molto comune all esordio clinico; talvolta essi ricorrono con intermittenza. La presenza di questi sintomi può indirizzare inizialmente verso diagnosi errate di meningite o encefalite. Questi sintomi indicano in realtà l esordio di un encefalopatia ad andamento inizialmente subacuto, in cui si rendono progressivamente evidenti il ritardo psicomotorio e/o la perdita delle prime acquisizioni, accanto ai segni di compromissione neurologica e alla 15

16 riduzione progressiva della crescita della circonferenza cranica. Tipicamente, dopo questa prima fase, che dura di solito alcuni mesi, il quadro clinico diventa più stabile e nella maggior parte dei casi, gli Autori sono concordi nel non evidenziare più un ulteriore progressione della malattia. L evento scatenante che dà inizio alla malattia non è definitivamente chiarito, così come è sconosciuta la ragione per la quale si ha una stabilizzazione del quadro dopo qualche mese dall esordio. Nel 10-20% dei casi l esordio è invece neonatale, con Figura 1. Evoluzione clinica della malattia un quadro ancor più simile a quello delle infezioni virali congenite, caratterizzato da un obiettività neurologica neonatale patologica con microcefalia (in alcuni casi evidente, insieme alle calcificazioni, già in utero), epatosplenomegalia transitoria, aumento delle transaminasi, riduzione delle piastrine e anemia. Esistono inoltre casi descritti con età di esordio atipica dopo il primo anno di vita, successivamente ad uno sviluppo psicomotorio adeguato. Manifestazioni neurologiche Durante o immediatamente dopo la fase di esordio, si assiste alla comparsa progressiva dei segni neurologici che caratterizzano il quadro clinico. Tipicamente i soggetti sviluppano un quadro di tetraparesi, con scarso controllo del capo, ipotonia del tronco, segni piramidali ed extrapiramidali, in particolare persistenza dei riflessi arcaici, posture e movimenti distonici, accanto a spasticità e rigidità di diversa entità. Si associano, inoltre, spesso movimen- 16

17 ti oculari anomali, nistagmo e comportamento visivo povero. Una caratteristica peculiare dei soggetti affetti è la presenza di reazioni di soprassalto (startle reaction), in risposta a stimoli sensoriali anche di minima entità. La grande maggioranza dei bambini malati risulta gravemente compromessa, sia dal punto di vista motorio che intellettivo, con acquisizioni posturali limitate frequentemente al solo parziale controllo del capo e con una compromissione importante della sfera del linguaggio, assente nella maggior parte dei casi, anche se a volte è presente una modesta capacità di partecipazione ambientale e di comprensione. Esiste comunque una certa eterogeneità nella gravità clinica; sono possibili, anche se rari, quadri clinici meno severi, con conservazione di capacità motorie e intellettive, anche all interno della stessa famiglia. Come verrà più approfonditamente descritto in seguito, alcuni soggetti, in particolare i bambini con mutazione nel gene SAMHD1 (AGS5), hanno maggior rischio di sviluppare patologie a carico del circolo vascolare cerebrale ed, in particolare, sono stati descritti stroke, dovuti a stenosi dei grossi vasi cerebrali, con quadri a volte simili alla sindrome di Moyamoya (vasculopatia cerebrale caratterizzata da stenosi-restringimento delle grandi arterie cerebrali con formazione di circoli collaterali compensatori) o ad aneurismi intracerebrali. Un sintomo particolarmente frequente nei bambini affetti da AGS è la presenza di crisi epilettiche. Per epilessia si intende una condizione neurologica caratterizzata dal ripetersi di crisi epilettiche, manifestazioni parossistiche generate da una scarica improvvisa, ipersincrona e simultanea, di una popolazione di neuroni che provoca sintomi positivi o negativi che mimano, in modo distorto, la funzione normalmente svolta da quella stessa popolazione neuronale. Nei soggetti con AGS l epilessia è riportata con frequenza diversa e non uniforme, variabile dal 10-30% al 53-75% nelle segnalazioni più recenti. In generale circa il 50% dei bambini 17

18 affetti soffre di crisi epilettiche, più frequenti nei casi più gravi ad esordio precoce, in cui le crisi compaiono spesso nel primosecondo mese di vita; in questi casi l epilessia correla con una prognosi più severa e può essere particolarmente grave, ed esordire come stato epilettico o con crisi spesso poco controllate dai farmaci. Negli altri casi l epilessia si presenta come un sintomo della lesione cerebrale e le crisi sono ben controllate dalla terapia. Nei bambini affetti da AGS un problema comune è riuscire a differenziare le crisi epilettiche da altri fenomeni parossistici simili, come gli startle di cui è stato accennato in precedenza o gli episodi di distonia parossistica, che spesso mimano una crisi e sono molto frequenti in questi bambini. A volte una diagnosi corretta, che è fondamentale per decidere l approccio terapeutico adatto, si raggiunge solo con un elettroencefalogramma con video e poligrafia nel corso degli episodi. Manifestazioni extraneurologiche Il coinvolgimento extraneurologico è piuttosto frequente: l organo più tipicamente coinvolto è la cute, con la presenza di lesioni tipo geloni (chilblains), caratterizzate da aree di infiammazione e necrosi localizzate prevalentemente a livello delle dita delle mani e dei piedi, o ai padiglioni auricolari, riportate almeno una volta nella vita da circa il 35% dei soggetti. Esse si manifestano tendenzialmente nei mesi freddi, ma talvolta sono più stabili nel corso dell anno. Esistono poi manifestazioni extraneurologiche meno frequenti segnalate in casi sporadici: nei casi ad esordio neonatale oltre al coinvolgimento epatico, con epatomegalia e aumento delle transaminasi, si può avere una transitoria riduzione delle piastrine. Sono stati segnalati inoltre glaucoma congenito, cardiomiopatia neonatale, neuropatia periferica demielinizzante, micropene, deficit transitorio di ormone antidiuretico, diabete mellito 18

19 insulino dipendente e ipotiroidismo. Poligammaglobulinemia, anemia emolitica e aumentati livelli di autoanticorpi sono stati infine riportati in alcuni soggetti. Inoltre, solo nei bambini con mutazioni del gene SAMHD1, è stata descritta una artropatia con contratture progressive. Alcuni di questi sintomi, come l ipotiroidismo, possono avere un origine autoimmune, essere cioè il risultato di una reazione del sistema immunitario erroneamente rivolta contro se stessi, ed in effetti recentemente è emerso come vi sia un legame, da un punto di vista genetico e patogenetico, tra AGS e alcune malattie autoimmuni in cui l inteferone gioca un ruolo importante (le cosiddette interferonopatie ). Figura 2. Lesioni cutanee tipo geloni (chilblains), localizzate ad un piede, sede tipica insieme a mani e padiglioni auricolari, e caratterizzata da un area di infiammazione. Tali lesioni sono frequentemente scatenate dall esposizione al freddo. Aspetti neuroradiologici Sono fondamentalmente tre le caratteristiche neuroradiologiche della Sindrome: la presenza di calcificazioni cerebrali, le anomalie della sostanza bianca e l atrofia cerebrale. Le calcificazioni cerebrali (accumuli di calcio) sono in genere localizzate bilateralmente nei gangli della base, in particolare nel pallido, nel putamen, nel nucleo caudato, spesso nei nuclei dentati del cervelletto e sovente anche nella sostanza bianca frontale e parietale, tuttavia possono essere presenti in sedi meno comuni come a livello della sostanza bianca periventri- 19

20 colare o a livello della corteccia cerebrale. Le calcificazioni possono essere puntate, ma anche più grandi e confluenti. È possibile che non siano presenti all esordio della sintomatologia e che si sviluppino nel tempo, ma sono quasi sempre evidenti al momento della diagnosi; successivamente l andamento è stabile ma in alcuni casi è stata documentata una progressione. Vengono identificate attraverso varie tecniche di neuroimaging sebbene l esame diagnostico più specifico sia rappresentato dalla tomografia computerizzata (TC) dell encefalo. Altre metodiche sono: - L ecografia cerebrale. Essa mostra un alto tasso di concordanza con la TC encefalo ed è particolarmente utile nei neonati/lattanti, nel periodo in cui la fontanella anteriore è ancora pervia. Il limite è la bassa specificità in quanto l ecografia non permette con precisione di distinguere una calcificazione da altre aree molto iperecogene come ad esempio un emorragia, edema, infezione o infiammazione. - La risonanza magnetica (RM) dell encefalo con utilizzo di sequenze T2* pesate e gradient eco che aumentano la sensibilità alla identificazione delle calcificazioni senza tuttavia raggiungere i livelli della TC encefalo in quanto segnali positivi al gradient eco possono anche derivare da depositi di ferro o da emorragie. Per ovviare a questo problema è stata introdotta una nuova tecnica di 3D gradient eco (susceptibility-weighted imaging, SWI) che, avendo un elevata risoluzione spaziale, permette di identificare le calcificazioni con la stessa precisione della TC. È molto importante sottolineare che in presenza di un quadro clinico suggestivo di AGS, le calcificazioni sono un segno diagnostico molto evocatore e vanno quindi attentamente ricercate, con opportune tecniche di neuroimmagini, in tutti i casi di leucoencefalopatia senza diagnosi. Contemporaneamente è bene tener presente che, almeno all esordio della sintomatologia, le calcificazioni non dovrebbero essere considerate un 20

21 prerequisito indispensabile per la diagnosi potendo queste comparire anche in epoche successive. Un altro elemento tipico della Sindrome è la presenza in più del 90% dei casi di alterazioni della sostanza bianca (leucodistrofia). In genere tali alterazioni sono diffuse, confluenti e simmetriche e talvolta mostrano una tendenza alla degenerazione cistica. Si localizzano principalmente nelle aree periventricolari e nella sostanza bianca profonda e sottocorticale, a volte in modo diffuso, a volte con una distribuzione antero-posteriore. Tali alterazioni appaiono come ipodensità alla TC encefalo e come aree iperintense nelle sequenze T2 pesate alla RM encefalo. L atrofia cerebrale è il terzo elemento neuroradiologico caratteristico della Sindrome, evidente nella stragrande maggioranza dei casi (circa 92% dei casi descritti in letteratura). Essa rimane stabile o tende a presentare una progressione nei casi rivalutati a distanza di tempo. Si localizza principalmente nei lobi frontali e/o temporali talvolta assumendo un aspetto caratteristico di pattern girale semplificato; spesso anche il tronco dell encefalo, il cervelletto, i gangli della base e il corpo calloso possono essere atrofici. L atrofia è conseguenza delle alterazioni e della perdita di sostanza bianca e non coinvolge, di solito, la corteccia cerebrale. Figura 3. Sezione orizzontale dell encefalo a livello dei nuclei della base: nel disegno (sinistra) sono indicate le strutture anatomiche coinvolte nell AGS e nell immagine TC (destra) le lesioni corrispondenti. 21

22 Oltre alla classica triade neuroradiologica sono stati segnalati quadri di vasculopatia cerebrale: esclusivamente nei soggetti con mutazione nel gene SAMDH1/AGS5 possono presentarsi episodi di stroke dovuti a stenosi delle arterie cerebrali, che a volte assumono le caratteristiche simili alla sindrome di Moyamoya (vasculopatia occlusiva con formazione di circoli collaterali compensatori) e/o ad aneurismi intracerebrali. Altri eventi vascolari sono stati segnalati in rari pazienti con mutazioni nel gene TREX1/AGS1: trombosi dei vasi perforanti in un bambino con sindrome da anticorpi antifosolipidi ed emorragia cerebrale in un altro, senza anomalie vascolari evidenziate in precedenza. Nei soggetti con mutazione del gene ADAR1/AGS6 il pattern neuroradiologico caratteristico è la necrosi striatale bilaterale cioè la presenza di una lesione piuttosto selettiva, bilaterale e simmetrica a livello delle strutture cerebrali definite gangli della base (corpo striato -caudato e putamen- e meno frequentemente globo pallido). Può insorgere in epoche variabili, anche successive al primo anno di vita, e si caratterizza per un rigonfiamento della strutture interessate nella fase acuta seguito da una perdita di volume nelle fasi successive; entrambi gli aspetti sono ben evidenziabili già alla TC, ma molto più adeguatamente con la RM encefalo. Liquor cefalorachidiano L analisi del liquor cefalorachidiano è utile per la diagnosi in quanto rivela anomalie tipiche della Sindrome: in particolare la linfocitosi liquorale (aumento dei globuli bianchi liquorali, con valori variabili nei diversi soggetti, compresi tra 5 e 100 cell/ mm 3 ) e l aumento di IFNα (>2 UI/ml); quest ultimo è riscontrato anche nel siero, seppur in maniera incostante e con valori assoluti inferiori a quelli misurati nel liquor (quindi con un valore diagnostico meno specifico). Sia la linfocitosi che l aumento di 22

23 IFNα liquorali sono molto evidenti all esordio della patologia, quindi nel corso del primo anno di vita, e tendono a diminuire gradualmente nel tempo e, nella maggior parte dei casi, a normalizzarsi tra i 3 e i 4 anni. A partire dal 2003 sono state inoltre descritte alterazioni di particolari metaboliti liquorali ed in particolare un aumento delle pterine ed una riduzione dei folati. L aumento delle neopterine liquorali è successivamente stato confermato in molti pazienti con AGS ed attualmente è considerato un ulteriore marker della malattia, probabilmente conseguenza della produzione aumentata di IFNα. Firma dell interferone Recentemente è stato dimostrato come, nel sangue periferico di pazienti affetti da AGS, il livello di trascrizione di alcuni geni stimolati dall IFNα (interferon-stimulated genes) sia aumentato e rimanga tale per un periodo di tempo prolungato, superiore rispetto a quello dell aumento dell interferone liquorale. Tale incremento di espressione dei geni regolati dall interferone viene denominato firma dell interferone ed assume un valore di marker biologico di malattia importante: sia perché facilmente misurabile con metodologie poco invasive, quali un semplice prelievo ematico, sia perché rimane elevato per molti anni, quando appunto il livello liquorale di interferone si è già normalizzato e la fase di attività clinicamente evidente della malattia è stata superata. È importante sottolineare che la firma dell interferone è positiva nella stragrande maggioranza dei pazienti con mutazioni nei geni AGS1 e AGS 3-7 mentre risulta negativa in almeno il 25% dei soggetti con mutazioni in AGS2/ RNASEH2B, per cui la sua assenza non esclude la diagnosi. 23

24 Genetica La Sindrome di Aicardi-Goutières è un encefalopatia a eziologia genetica, con trasmissione prevalentemente autosomica recessiva (AR). Figura 4. Trasmissione autosomica recessiva. Ogni soggetto possiede 2 copie dello stesso gene. In una patologia AR (come AGS) perché la malattia si manifesti entrambi i geni devono essere mutati. I soggetti che hanno un gene normale (indicato in blu) ed uno mutato (indicato in rosso) non sono soggetti malati, ma portatori della malattia. Quando 2 portatori si incontrano esiste una possibilità del 25% ad ogni gravidanza che il figlio erediti entrambi i geni mutati e che sia malato (soggetto rosso). Contemporaneamente esiste una possibilità del 25% che il figlio sia sano (soggetto blu) in quanto eredita entrambi i geni non mutati e del 50% che sia portatore. Il quadro è causato da mutazioni in uno dei 7 geni fino ad ora scoperti, tutti coinvolti nella produzione di enzimi che intervengono nello smaltimento degli acidi nucleici (DNA e RNA). Più specificatamente, il primo gene è localizzato sul cromosoma 3 (TREX1-AGS1) e codifica per una proteina (esonucleasi 3-5 DNA) che ha il compito di rimuovere alcuni frammenti di DNA non codificante, depositati nel citoplasma delle cellule. Il DNA è composto da DNA codi- 24

25 ficante (circa 1% del DNA totale), che contiene i geni per la produzione di proteine e, da DNA non codificante (la maggior parte del DNA rimanente), la cui funzione non è ancora nota, ed è costituito in alcune sue parti da quelli che si pensa possano essere residui di virus primordiali, integrati all interno dei nostri cromosomi durante l evoluzione. Figura 5. Rappresentazione del DNA che costituisce i cromosomi e delle sue due principali componenti: il DNA codificante le proteine (blu) ed il DNA non codificante (rosso) Questi virus primordiali possono creare delle copie inserendosi in regioni diverse del DNA, in modo simile a quanto avviene durante le infezioni virali (da virus esterni). Normalmente le cellule possiedono meccanismi di difesa che bloccano l attività di questi elementi, eliminando il loro DNA come ad esempio la proteina prodotta da TREX1. La perdita di funzione delle esonucleasi determina un aumento del DNA citoplasmatico come avviene nel caso di mutazioni del gene TREX1. Figura 6. Eliminazione del DNA in eccesso nella cellula 25

26 Successivamente sono stati descritti sui cromosomi 13 (AGS2), 11 (AGS3) e 19 (AGS4), i geni codificanti per 3 subunità di un unico complesso enzimatico: ribonucleasi H2 (RNASEH2B, RNASEH2C e RNA- SEH2A). Questa ribonucleasi rimuove sia gli ibridi (piccole sequenze di DNA e RNA accoppiati) sia Figura 7. Mutazione TREX1 con alterazione del processo di eliminazione del DNA in eccesso ed accumulo dello stesso nel citoplasma cellulare. singoli ribonucleotidi erroneamente incorporati nel DNA durante il processo di replicazione. La replicazione è un processo che permette la duplicazione delle molecole di DNA, necessaria per la proliferazione della cellula. Durante questo processo, è possibile che singoli ribonucleotidi mattoncini che costituiscono l acido nucleico (denominato RNA) vengano erroneamente incorporati nel DNA con conseguente formazione di DNA instabili. La mancanza di ribonucleasi H2 determina appunto la Figura 8. A: Processo di trascrizione del DNA (nero) con formazione di RNA (rosso) per la produzione di proteine. Il DNA a doppia elica (composto da 2 filamenti) viene diviso ed ogni singolo filamento costituisce lo stampo per produzione di RNA da cui derivano le informazioni per la corretta produzione di proteine. B: Formazione di DNA instabili. È possibile che singoli ribonucleotidi ( mattoncini che costituiscono l RNA -in rosso-) vengano erroneamente incorporati nel DNA con formazione di DNA instabili. C: Complesso enzimatico ribonucleasi H2 (giallo) che rimuove tali ribonucleotidi (rosso) dal DNA (nero). 26

27 formazione di DNA instabili ed una alterazione dei meccanismi di riparazione cellulare. Nel 2009 è stato identificato, sul cromosoma 20, un quinto gene (SAMHD1/AGS5) codificante un enzima con attività regolatoria sul metabolismo degli acidi nucleici. L enzima, attraverso un meccanismo d azione molto complesso, determina un blocco della replicazione del DNA in presenza di infezione virale. Nei soggetti AGS, quindi, la mutazione del gene SAMHD1 e la mancanza dell enzima da esso codificato portano a un accumulo di acidi nucleici nella cellula. Il 90% dei pazienti con AGS presenta mutazioni in uno di questi 5 geni. Nel 2012, è stato identificato un sesto gene (ADAR1/AGS6), localizzato sul cromosoma 1 e codificante per un enzima (chiamato adenosina-deaminasi RNA-specifica) il cui meccanismo d azione non è stato ancora del tutto chiarito. Si ipotizza che ADAR1 prevenga l accumulo di RNA nel citoplasma e che possa regolare l espressione dei geni interferone inducibili. Recentemente è stato individuato un ulteriore nuovo gene la cui mutazione può essere responsabile di AGS: si tratta del gene IFIH1/AGS7. In questo caso il gene codifica per una proteina (MDA5) che funge da sensore citoplasmatico (detto anche recettore ) per la presenza di RNA a doppia elica, di solito di provenienza virale. Anche in questo caso quindi il gene è implicato nel metabolismo degli acidi nucleici e nella risposta ad agenti infettivi: in presenza di una mutazione del gene la proteina prodotta, cioè il sensore, lega più avidamente l RNA citoplasmatico e causa un attivazione eccessiva della risposta interferonica. Per quanto riguarda la frequenza delle mutazioni nei diversi geni, le mutazioni nel gene RNASEH2B, riscontrate nel 35-40% dei pazienti AGS (in particolare di origine italiana ed europea), sono le più frequenti, seguite dalle mutazioni in TREX1 (23-27

28 25%), gene maggiormente mutato nelle famiglie nord-europee. Il gene RNASEH2C è mutato più raramente (12-15%), quasi esclusivamente nella popolazione Pakistana; nel 10-13% sono evidenziate mutazioni di SAMHD1 e solo nel 5% dei casi sono state descritte mutazioni in RNASEH2A. I geni più recentemente individuati, ADAR1 e IFIH1, sono stati riscontrati al momento in una percentuale più bassa di casi, rispettivamente circa 8% e 3,8%. Come accennato in precedenza, la quasi totalità dei casi ha una modalità di trasmissione autosomica recessiva (che significa che i genitori di un bambino malato sono portatori e hanno un rischio del 25% di avere un ulteriore bambino affetto ad ogni nuova gravidanza), tranne che per le mutazioni dell ultimo gene identificato, IFIH1, che sono invece eterozigoti e dominanti; sono stati inoltre descritti casi di AGS dominanti determinati da mutazioni eterozigoti de novo dei geni TREX1 e ADAR1. Gli importanti progressi degli ultimi anni nella comprensione delle alterazioni genetiche alla base della Sindrome hanno permesso da un lato di caratterizzare in maniera più dettagliata l ampio spettro fenotipico e di cercare una più chiara corrispondenza genotipo-fenotipo e dall altro di definire meglio il modello-malattia AGS per la ricerca di nuove prospettive terapeutiche. Le correlazioni genotipo-fenotipo sono state inizialmente caratterizzate per i soggetti con mutazioni dei primi quattro geni segnalati (numericamente più significativi); in particolare le forme ad esordio molto precoce con quadro clinico più severo e peggiore outcome, con compromissione delle possibilità di sopravvivenza oltre i primi anni di vita, sono state maggiormente descritte associate a mutazioni nei geni TREX1, RNASEH2A ed RNASEH2C, mentre le forme ad esordio dopo i primi mesi di vita, che portano ad un quadro clinico severo, ma con una migliore aspettativa di vita, sono associate più frequentemente a mutazioni nel gene RNASEH2B, così come i quadri atipici con 28

29 funzioni intellettive e motorie relativamente preservate. Per quanto riguarda i soggetti con mutazione di SAMHD1, è emerso che possono avere inizialmente un quadro clinico meno compromesso dal punto di vista neurologico, ma, come abbiamo visto, sono a rischio di complicazioni vascolari cerebrali anche gravi; alcuni sviluppano artropatia con contratture progressive. La necrosi striatale bilaterale con una conseguente grave compromissione clinica di tipo distonico-rigido è invece il fenotipo caratteristico dei soggetti AGS con mutazione di ADAR1, e può esordire anche dopo il primo anno di vita. Lo spettro fenotipico correlato alle mutazioni dei geni AGS si sta ulteriormente ampliando: sono infatti stati descritti recentemente quadri classici di paraparesi spastica non complicata (soggetti con segni clinici limitati agli arti inferiori, intelligenza normale, RM encefalo normale e solo in alcuni firma dell interferone positiva) causati da mutazioni in geni AGS (in particolare RNASEH2B/AGS2, ADAR1/AGS6, IFIH1/AGS7). La stessa mutazione genetica può quindi dare origine a quadri clinici diversi, anche non inquadrabili come AGS, confermando la possibilità che ci siano fattori, ad oggi ancora sconosciuti e probabilmente ancora di ordine genetico, in grado di modificare l effetto delle mutazioni nei geni AGS. Recentemente inoltre si sta evidenziando come mutazioni in un altro gene, il gene RNASET2, che causa una patologia nota come leucoencefalopatia cistica senza megaloencefalia, possano dare quadri clinici sovrapponibili con AGS, sia dal punto di vista clinico che neuroradiologico; è verosimile che nel prossimo futuro si chiariranno meglio i rapporti tra queste entità cliniche. 29

30 Patogenesi Già nel 2003 Y. Crow ed i suoi collaboratori osservarono una sovrapposizione delle manifestazioni cliniche nei soggetti con Sindrome di Aicardi-Goutières, Lupus Eritematoso Sistemico (LES) ed alcune infezioni virali congenite (compresa l infezione da virus dell HIV) e suggerirono che tale somiglianza della sintomatologia dipendesse da un processo patogenetico comune: l alterata regolazione della produzione di IFNα. L IFNα è una proteina appartenente alla famiglia degli interferoni che, in condizioni fisiologiche, viene prodotta sia da cellule del sistema immunitario (globuli bianchi), che da cellule tissutali, in risposta alla presenza di frammenti di acidi nucleici (DNA ed RNA) appartenenti ad agenti esogeni (virus o Figura 9. Disregolazione IFNα: elemento comune a AGS, LES ed infezioni virali congenite batteri) o endogeni (prodotti come normale risultato del metabolismo cellulare). La Sindrome di Aicardi-Goutières è con- Figura 10. A sinistra: produzione di IFNα in risposta a frammenti di acidi nucleici provenienti da virus e batteri. A destra: produzione di IFNα in risposta alla presenza di acidi nucleici endogeni. 30

31 siderata una interferonopatia, ovvero una condizione patologica determinata da una eccessiva produzione di IFNα. Grazie alla scoperta dei geni determinanti la malattia e del loro ruolo, sono stati chiariti alcuni punti chiave del processo patogenetico: le mutazioni di TREX1, RNASEH2, SAMHD1, ADAR1 e IFIH1 possono determinare un alterazione del processo di smaltimento degli Figura 11. Aumentata produzione di IFNα in risposta a mutazioni dei geni coinvolti nello smaltimento degli acidi nucleici. Figura 12. Danno tissutale INFα mediata 31

32 acidi nucleici endogeni che si accumulano e vengono interpretati come materiale genetico di origine virale, attivando di conseguenza il sistema immunitario che determina un aumento dei livelli di IFNα circolante. Ne consegue un danno tissutale con liberazione di nuovi acidi nucleici. Si crea pertanto un circolo vizioso autoalimentante: aumento degli acidi nucleici attivazione immunità aumento IFNα aumento danno cellulare liberazione di nuovi acidi nucleici. Figura 13. Circolo vizioso legato all aumento di IFNα Studi sperimentali che supportano il ruolo dell IFNα Modello murino L ipotesi del ruolo patogenetico dell IFNα nell AGS è nota da tempo: le calcificazioni cerebrali e le alterazioni vascolari viste nella Sindrome sono molto simili a quelle osservate nel topo transgenico con iperproduzione di IFNα. Modello cellulare Recentemente è stato ideato un modello cellulare in vitro 32

33 per valutare gli effetti dell esposizione cronica di cellule cerebrali (astrociti) all IFNα. Si è riscontrata una ridotta proliferazione cellulare, un alterazione della proliferazione vascolare con formazione di vasi immaturi e fragili ed una gliosi reattiva. Tali modifiche appaiono definitive in quanto l esposizione ad interferone per periodi prolungati non permette di riportare il modello alla condizione iniziale una volta eliminato l IFNα in eccesso. AGS ed autoimmunità Il ruolo centrale dell IFNα nella patogenesi della malattia giustifica la presenza di sintomi autoimmuni in soggetti con AGS. In particolare la letteratura scientifica ha ampiamente dibattuto sulla possibile sovrapposizione tra AGS e LES, malattia autoimmune in cui l ipersecrezione di IFNα è riconosciuta come meccanismo essenziale nella genesi della patologia. Alcuni lavori, a supporto dell ipotesi di una sovrapposizione tra le due condizioni, documentano rash cutaneo simil-lupico, geloni, ulcere orali intermittenti, lesioni tipo porpora, artrite cronica e LES in soggetti con AGS; altri l assenza di sintomi lupus associati. Anche sul piano degli esami di laboratorio sono presenti controversie: in alcuni lavori sono stati segnalati anticorpi antinucleo positivi, autoanticorpi contro antigeni nucleari (dsdna o ssdna), C1q e cardiolipina aumentati e livello del complemento ridotto; in altri solo occasionali profili anticorpali anomali. Ad oggi, l interpretazione più attuale è che lo spettro delle manifestazioni cliniche dell AGS possa avere elementi in comune con il LES, data la comunanza del meccanismo patogenetico alla base di entrambe. Le discrepanze tra i vari studi sono probabilmente da attribuire ad errori metodologici nel riconoscimento delle manifestazioni autoimmuni, anche per la mancanza di criteri diagnostici universali e per la difficoltà ad interpretare come autoimmuni quei sintomi presenti in bambi- 33

34 ni compromessi dal punto di vista neurologico (afte ricorrenti, i dolori articolari, le crisi epilettiche). Si tratta quindi di un aspetto che andrebbe ulteriormente approfondito con valutazioni più mirate, eseguite in modo sistematico in tutti i pazienti AGS. Alla luce dei dati attualmente disponibili, si ritiene comunque che le manifestazioni cliniche autoimmune-like (simil-autoimmuni) debbano essere interpretate come facenti parti del corteo sintomatologico proprio della Sindrome, nell ottica di una interferonopatia. Tale aspetto è ulteriormente dimostrato dal fatto che altri quadri clinici caratterizzati da un inappropriata attivazione dell interferone, le cosiddette interferonopatie, sono stati descritti in soggetti portatori di mutazioni in geni responsabili di AGS: è il caso di TREX1 per alcuni soggetti affetti da LES e del gene IFIH1/AGS7, le cui mutazioni eterozigoti sono state descritte in casi con una sintomatologia autoimmune importante e una firma dell interferone positiva. 34

35 Come si fa la diagnosi? Nonostante le recenti acquisizioni in ambito genetico, è importante tener presenti quelli che rimangono i fondamentali criteri diagnostici clinico-strumentali (storia clinica, esami di laboratorio su sangue e liquor - in particolare firma dell interferone - e neuroimmagini - nuove tecniche di RM ed eventualmente TC encefalo) necessari per porre una diagnosi di sospetta AGS. Il sospetto diagnostico può quindi trovare una successiva conferma attraverso l approfondimento genetico specifico che, ad oggi, permette di individuare la maggior parte dei soggetti affetti (oltre il 90%). È importante inoltre sottolineare che alcuni criteri sono etàspecifici o meglio evoluzione-specifici, nel senso che la loro presenza/assenza assume significato diverso nelle diverse fasi di malattia: ad esempio all esordio della sintomatologia la presenza di calcificazioni cerebrali, seppur molto frequente, non è un criterio indispensabile per la diagnosi ed esse devono essere ricercate nel tempo, come pure l assenza di aumentati valori di INFα liquorale ad anni di distanza dall esordio non esclude la diagnosi. Dal momento che le calcificazioni cerebrali non sono facilmente riconoscibili alla RM tradizionale, esame neuroradiologico routinariamente utilizzato nell approccio diagnostico, un secondo aspetto da sottolineare è l importanza di ricercare la calcificazioni attraverso l esecuzione di una RM encefalo con tecniche di gradient eco/3d gradient eco o una TC cerebrale, in tutti i casi di leucoencefalopatia ad esordio precoce senza diagnosi. Fatte queste premesse gli elementi cardine per la diagnosi risultano: 1. Encefalopatia ad esordio precoce con quadro clinico caratterizzato da compromissione dello sviluppo psicomotorio, spasticità e segni extrapiramidali e microcefalia che appare 35

36 nel corso del primo anno di vita; 2. Calcificazioni cerebrali evidenti particolarmente a livello dei gangli della base (putamen, pallido, talamo) ma anche estese alla sostanza bianca; 3. Alterazioni della sostanza bianca cerebrale; 4. Atrofia cerebrale; 5. Esclusione di infezioni/pre-perinatali, in particolare quelle del complesso TORCH; 6. Linfocitosi cronica (>5 elementi/mm 3 ) nel liquor, senza altri segni di infezione in atto; 7. Aumento del tasso di IFNα nel liquor (>2 IU/ml); 8. Aumento della espressione (=trascrizione in RNA) dei geni stimolati dall IFNα (firma dell interferone positiva); 9. Aumento delle neopterine e, meno marcato, biopterine liquorali associato, a volte, ad una diminuzione dei folati nel liquor; 10. Tra i sintomi sistemici sono molto suggestivi, nelle prime fasi di malattia: presenza di irritabilità, disturbi del sonno e dell alimentazione, iperpiressia sine causa e comparsa di lesioni cutanee tipo chilblain a livello delle estremità e dei padiglioni auricolari; 11. L analisi genetica per la ricerca delle mutazioni nei 7 geni noti rende possibile ottenere una definitiva conferma diagnostica nella maggioranza dei casi. Diagnosi prenatale Dal momento che, salvo rare eccezioni, l AGS è una patologia genetica a trasmissione autosomica recessiva, nella maggior parte delle famiglie in cui è presente un figlio affetto esiste un rischio di ricorrenza ad ogni ulteriore gravidanza del 25%. Esistono rari casi in cui è stata riscontrata un ereditarietà autosomica dominante (mutazioni eterozigoti di TREX1, ADAR1 e IFIH1) che sembrano, nella maggior parte dei casi, essere mutazioni de 36

37 novo (tranne in rare famiglie con mutazioni ADAR1 e IFIH1 in cui la mutazione è stata trasmessa da familiari asintomatici. Si tratta di vere eccezioni riscontrate per ora solo per questi due geni). L odierna disponibilità di test genetici permette di diagnosticare con certezza un buon numero di casi: è bene ricordare che la possibilità di avere una diagnosi prenatale nelle gravidanze a rischio richiede che sia preventivamente identificata la mutazione che causa la patologia nel membro affetto. Nei casi in cui la mutazione del soggetto affetto sia stata identificata è possibile eseguire una diagnosi prenatale nel caso di una nuova gravidanza dei genitori analizzando il DNA delle cellule fetali prelevate con analisi dei villi coriali (10-12ª settimana di gestazione) o con amniocentesi (15-18ª settimana di gestazione). Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale deve innanzitutto escludere infezioni congenite del complesso TORCH, successivamente è necessario prendere in considerazione quelle condizioni che presentano anch esse calcificazioni dei gangli della base nell ambito di un encefalopatia ad esordio precoce. È bene precisare che alcuni quadri descritti in letteratura come entità cliniche autonome, in realtà, sembrano potersi inquadrare nelle forme di AGS ad esordio precoce neonatale: si tratta di una buona parte dei casi conosciuti come MICS (microcephaly-intracranial calcification syndrome) o pseudo-torch syndrome o anche dei casi descritti come familial systemic lupus erythematosus. Le principali forme da considerare nell ambito della diagnosi differenziale sono la 37

38 Sindrome di Cockayne, le encefalopatie mitocondriali, la linfoistiocitosi emofagocitica, una forma particolare di lupus eritematoso neonatale, le encefalopatie metaboliche con calcificazioni ai gangli della base, come, ad esempio, i disturbi del metabolismo del paratormone, i deficit di biotinidasi, la 3-idrossibutirrico aciduria ed altri quadri sindromici particolari, come la Sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson, la cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts (CRMCC), la polimicrogiria con calcificazioni a banda (BLC-PMG). In alcune leucodistrofie inoltre (ad esempio nella malattia di Alexander, nella sindrome 4H e nelle altre patologie Pol3-correlate, nella leucoencefalopatia con macrocefalia e cisti sottocorticali, nella leucoencefalopatia da deficit di RNAseT2) il quadro neuroradiologico della RM con compromissione della sostanza bianca fronto-temporale e la formazione di cisti può inizialmente mimare le alterazioni presenti nei casi di AGS, ma sono poi gli altri elementi della storia e del quadro clinico e neuroradiologico e l evoluzione che indirizzano verso il corretto inquadramento diagnostico. 38

39 Terapia Terapia sintomatica e gestione dei pazienti La terapia al momento attuale è solo sintomatica e comprende l utilizzo di farmaci per il controllo delle crisi epilettiche, la prevenzione delle complicanze e delle anomalie posturali, la fisioterapia respiratoria per le infezioni polmonari, il controllo della dieta e delle modalità di alimentazione per assicurare un adeguato apporto calorico. Da valutare caso per caso, all interno del progetto di presa in carico riabilitativa, l utilizzo della tossina botulinica e di farmaci miorilassanti per il problema della spasticità. Alcuni sintomi, come il glaucoma o alterazioni endocrine come il diabete o l ipotiroidismo, a volte possono essere presenti nella Sindrome e devono essere periodicamente ricercati, perché sono trattabili. Per quanto riguarda le lesioni cutanee non è riportata in letteratura alcuna efficacia nei soggetti AGS né di vasodilatatori né di immunosoppressori ed il loro trattamento si limita a proteggere dal freddo le estremità e a prevenire le infezioni che possono complicare il quadro. Blau nel suo lavoro del 2003 ipotizza un miglioramento generale delle condizioni cliniche dopo terapia orale con acido folico, nei soggetti che presentano una riduzione dei folati liquorali, ma non esistono dati a conferma di tale ipotesi. Inoltre, nei soggetti con mutazione SAMHD1, è stato proposto un trattamento neurochirurgico per le complicanze vascolari (arteriopatie occlusive ed aneurismatiche). Nuove prospettive terapeutiche Visto il coinvolgimento del sistema immunitario e la sua attivazione nella patogenesi della malattia è stato ipotizzato ed in alcuni casi proposto un trattamento con terapie immunomodulanti (prednisone + azatioprina, metilprednisolone endovena 39

40 + immunoglobuline endovena (IVIG), metilprednisolone o IVIG isolate) che tuttavia sono state impiegate in maniera empirica ed in un numero limitato di pazienti affetti, senza una chiara evidenza di modifica dell evoluzione dei sintomi, anche nei rari casi trattati nelle prime fasi di malattia. Risulta infatti complesso valutare l efficacia di questi trattamenti, considerando il ridotto numero di pazienti coinvolto, lo stadio diverso della malattia al momento dell intervento terapeutico e il genotipo dei pazienti trattati. La miglior comprensione dei meccanismi molecolari alla base della patogenesi dell AGS ha portato vari autori ad ipotizzare nuove strategie terapeutiche: 1) Farmaci biotecnologici Considerato il possibile ruolo primario dell interferone nella patogenesi dell AGS, è stato proposto un trattamento basato sul blocco dell attività dell IFNα attraverso l uso di anticorpi monoclonali selettivi per vari sottotipi di IFNα e per il recettore dell IFN tipo I (alfa e beta). Al momento questa terapia è stata utilizzata solo in via sperimentale nel LES, non sono invece disponibili dati per l AGS. 2) Farmaci immunomodulanti Sulla base del ruolo della disregolazione del sistema immunitario nella patogenesi dell AGS, sono state ipotizzate strategie terapeutiche con sostanze in grado di distruggere i linfociti B (come ad esempio l anticorpo monoclonale rituximab) o di inibire i linfociti T autoreattivi (come il micofenolato mofetile). Tuttavia queste sostanze, spesso approvate per l uso in età pediatrica, possono determinare effetti collaterali rilevanti e al momento non sono ancora stati applicati in trial terapeutici nell'ambito dell'ags. 3) Inibitori della trascrittasi inversa Considerando il ruolo della trascrittasi inversa nell accumulo di DNA derivato da frammenti di RNA endogeni (retroelementi) normalmente metabolizzati dalle proteine codificate dai geni 40

41 che sono mutati in AGS, è stato ipotizzato l utilizzo di farmaci antiretrovirali (inibitori della trascrittasi inversa, cioè capaci di interrompere il ciclo di replicazione sia dei retrovirus che dei retroelementi endogeni). Ad oggi sono ben noti i profili farmacodinamici, la sicurezza e la tossicità di tali terapie in quanto comunemente prescritte ad adulti e bambini con infezione da HIV1. Attualmente è stata condotta una sperimentazione su modelli animali: Beck-Engeser hanno dimostrato di poter mantenere in vita un modello murino TREX1-null (modello letale, senza problematiche neurologiche) utilizzando una combinazione di terapie antiretrovirali. È quindi stato ipotizzato da Crow et al. un trial con questo di tipo di farmaci (sebbene la difficoltà a superare la barriera ematoencefalica possa limitarne l efficacia) per testarne l applicabilità e la sicurezza in pazienti affetti da AGS e per valutare se tale approccio terapeutico sia in grado di far abbassare la firma dell interferone in quei soggetti in cui può essere considerata, come abbiamo visto, un biomarker di malattia anche a distanza di anni dalla diagnosi. È infatti importante sottolineare che, per l individuazione di una corretta strategia terapeutica, è necessario, oltre ad un campione omogeneo di soggetti, l utilizzo di parametri di outcome (di risposta al trattamento) facilmente quantificabili, quali per esempio la firma dell interferone. L applicazione di questi nuovi farmaci se effettuata nello stadio precoce della patologia potrebbe portare ad una attenuazione del processo infiammatorio e quindi del danno tissutale; se effettuata nei soggetti in fase avanzata in cui le manifestazioni neurologiche sono già conclamate potrebbe determinare un miglioramento delle manifestazioni cliniche associate al processo disimmune (ad es. geloni). Attualmente nessuna delle proposte terapeutiche sopra citate appare di comprovata efficacia dal momento che il primo trial clinico pilota è ancora in corso e i risultati non sono ancora disponibili. 41

42 42

43 Note bibliografiche Ablasser A, Hertrich C, Waßermann R, Hornung V. Nucleic acid driven sterile inflammation. Clin Immun (2013); 147(3): Aicardi J. Aicardi-Goutières syndrome: special type earlyonset encephalopathy. Eur J Paediatr Neurol (2002); 6 Suppl A:A1-A7 Aicardi J, Goutières F. A progressive familial encephalopathy in infancy with calcifications of the basal ganglia and chronic cerebrospinal fluid lymphocytosis. Ann Neurol (1984); 15(1): Aicardi J, Goutières F. Systemic lupus erythematosus or Aicardi- Goutières syndrome? Neuropediatrics (2000); 31(3):113 Baechler EC, Gregersen PK, Behrens TW. The emerging role of interferon in human systemic lupus erythematosus. Curr Opin Immunol (2004); 16(6): Barth PG. The neuropathology of Aicardi-Gourières syndrome, Eur J Paediatr Neurol (2002); 6 Suppl A:A27-A31 Blau N, Bonafè L, Krägeloh-Mann I et al. Cerebrospinal fluid pterins and folates in Aicardi-Goutières syndrome: a new phenotype. Neurology (2003); 61(5): Brooks PJ, Cheng TF, Cooper L. Do all of the neurologic diseases in patients with DNA repair gene mutations result from the accumulation of DNA damage? DNA Repair (2008); 7(6): Chon H, Sparks JL, Rychlik M, Nowotny M, Burgers PM, Crouch RJ, Cerritelli SM. RNaseH2 roles in genome integrity revealed by unlinking its activities. Nucleic Acid Research (2013); 41(5): Crow YJ, Jackson AP, Roberts E et al. Aicardi-Goutières syndrome displays genetic heterogeneity with one locus (AGS1) on chromosome 3p21. Am J Hum Genet (2000); 67(1): Crow Y. The genetics of Aicardi-Goutières syndrome. Eur J Paediatr Neurol (2002); 6 Suppl A:A33-A35 43

44 Crow YJ, Hayward BE, Parmar R et al. Mutations in the gene encoding the 3-5 DNA exonuclease TREX1 cause Aicardi- Goutières syndrome at the AGS1 locus. Nat Genet (2006); 38(8): Crow YJ, Leitch A, Hayward BE et al. Mutations in genes encoding ribonuclease H2 subunits cause Aicardi-Goutières syndrome and mimic congenital viral brain infection. Nat Genet (2006); 38(8): Crow YJ, Rehwinkel J, Aicardi-Goutières syndrome and related phenotypes: linking nucleic acid metabolism with autoimmunity. Hum Mol Genet (2009); 18(R2):R130-6 Crow YJ, Vanderver A, Orcesi S, Kuijpers TW, Rice GI. Therapies in Aicardi-Goutières syndrome. Clin Exp Immunol (2013); 175(1):1-8 Crow YJ, Chase DS, Lowenstein Schmidt J et al. Characterization of human disease phenotypes associated with mutations in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR, and IFIH1. Am J Med Genet A (2015) Feb; 167(2): Cuadrado E, Jansen MH, Anink J, De Filippis L, Vescovi AL, Watts C, Aronica E, Hol EM, Kuijpers TW. Chronic exposure of astrocytes to interferon-α reveals molecular changes related to Aicardi-Goutières syndrome. Brain (2013); 136(Pt 1): Dale RC, Tang SP, Heckmatt JZ, Tatnall FM. Familial systemic lupus erythematosus and congenital infection-like syndrome. Neuropediatrics (2000); 31(3):155-8 Dale R, Gornall H, Singh-Grewal D, Alcausin M, Rice GI, Crow YJ. Familial Aicardi-Goutières syndrome due to SAMHD1 mutations is associated with chronic arthropathy and contractures. Am J Med Genet A (2010); 152A(4): Fazzi E, Cattalini M, Orcesi S, Tincani A, Andreoli L, Balottin U, De Simone M, Fredi M, Facchetti F, Galli J, Giliani S, Izzotti A, Meini A, Olivieri I, Plebani A. Aicardi-Goutières syndrome, a rare neurological disease in children: a new autoimmune disorder? Autoimm Rev (2013); 12(4):

45 Goutières F, Aicardi J, Barth PG, Lebon P. Aicardi-Goutières syndrome: an update and results of interferon-alpha studies. Ann Neurol (1998); 44(6):900-7 Goutières F. Aicardi-Goutières syndrome. Brain Dev (2005); 27(3):201-6 Hofer MJ, Campbell IL. Type I interferon in neurological disease - the devil from within. Cytokine and Growth Factor Reviews (2013); 24(3): Kuijpers TW. Aicardi-Goutières syndrome: immunophenotyping in relation to interferon alpha. Eur J Paediatr Neurol (2002); 6 Suppl A:A59-A64 Izzotti A, Fazzi E, Orcesi S et al. Brain damage as detected by cdna-microarray in the spinal fluid of patients with Aicardi- Goutières syndrome. Neurology (2008); 71(8):610-2 Izzotti A, Pulliero A, Orcesi S et al. Interferon-related transcriptome alterations in the cerebrospinal fluid cells of Aicardi- Goutières patients. Brain Pathol (2009); 19(4): La Piana R, Uggetti C, Olivieri I, Tonduti D, Balottin U, Fazzi E, Orcesi S. Bilateral striatal necrosis in two subjects with Aicardi- Goutières syndrome due to mutations in ADAR1 (AGS6). Am J Med Genet (2013); 164A(3):815-9 Lanzi G, Fazzi E, D Arrigo S. Aicardi-Goutières syndrome: a description of 21 new cases and a comparison with the literature, Eur J Paediatr Neurol (2002); 6 Suppl A:A9-A22 Lanzi G, D Arrigo S, Drumbl G, Uggetti C, Fazzi E. Aicardi- Goutières syndrome: differential diagnosis and aetiopathogenesis. Funct Neurol (2002); 18(2):71-5 Lanzi G, Fazzi E, D Arrigo S et al. The natural history of Aicardi- Goutières syndrome: follow up of 11 Italian patients. Neurology (2005); 64(9): Lebon P, Meritet JF, Krivine A, Rozenberg F. Interferon and Aicardi-Goutières syndrome. Eur J Paediatr Neurol (2002); 6 Suppl A:A47-A53 Lee-Kirsch MA, Wolf C, Günther C. Aicardi-Goutières syndrome: 45

46 a model disease for systemic autoimmunity. Clin Exp Immunol. (2014); 175(1):17-24 Li M Jin C, Yang L, Lai M, Yao Z. A novel complex insertiondeletion mutation in ADAR1 gene in a Chinese family with dyschromatosis symmetrica hereditaria. J Eur Acad Dermatol Venereol (2011); 25(6):743-6 Livingston JH, Stivaros S, van der Knaap MS, Crow YJ. Recognizable phenotypes associated with intracranial calcification. Dev Med Child Neurol (2013); 55(1):46-57 Livingston JH, Lin JP, Dale RC, Gill D, Brogan P, Munnich A et al. A type I interferon signature identifies bilateral striatal necrosis due to mutations in ADAR1. J Med Genet (2014); 51(2):76-82 Livingston JH, Stivaros S, Warren D, Crow YJ. Intracranial calcification in childhood: a review of aetiologies and recognizable phenotypes. Dev Med Child Neurol (2014); 56(7): Olivieri I, Cattalini M, Tonduti D, La Piana R, Uggetti C, Galli J, Meini A, Tincani A, Moratto D, Fazzi E, Balottin U, Orcesi S, Dysregulation of the immune system in Aicardi-Goutières syndrome: another example in a TREX1-mutated patient. Lupus (2013); 22(10): Orcesi S, Pessagno A, Biancheri R et al. Aicardi-Goutières syndrome presenting atypically as sub-acute leukoencephalopathy. Eur J Paediatr Neurol (2008); 12(5): Orcesi S, La Piana R, Fazzi E. Aicardi-Goutières syndrome. Br Med Bull (2009); 89: Powell RD, Holland PJ, Hollis T, Perrino FW, Aicardi-Goutières syndrome gene and HIV-1 restriction factor SAMHD1 is a dgtp-regulated deoxynucleotide triphosphohydrolase. J Biol Chem (2011); 286(51): Ramantani G, Kohlhase J, Hertzberg C, Innes AM, Engel K et al. Expanding the phenotypic spectrum of lupus erythematosus in Aicardi-Goutières syndrome. Arthritis Rheum (2010); 62(5):

47 Ramantani G, Maillard LG, Bast T, Husain RA, Niggemann P, Kohlhase J, Hertzberg C et al. Epilepsy in Aicardi-Goutières syndrome. Eur J Paediatr Neurol (2014); 18(1):30-7 Ramesh V, Bernardi B, Stafa A, Garone C, Franzoni E, Abinun M, Mitchell P, Mitra D, Friswell M, Nelson J, Shalev SA, Rice GI, Gornall H, Szynkiewicz M, Aymard F, Ganesan V, Prendiville J, Livingston JH, Crow YJ. Intracerebral large artery disease in Aicardi-Goutières syndrome implicates SAMDH1 in vascular homeostasis. Dev Med and Child Neur (2010); 52(8): Rice GI, del Toro Duany Y, Jenkinson EM et al. Gain-of-function mutations in IFIH1 cause a spectrum of human disease phenotypes associated with upregulated type I interferon signaling. Nat Genet (2014); 46(5):503-9 Rice G, Patrick T, Parmar R, Taylor CF, Aeby A, Aicardi J et al. Clinical and molecular phenotype of Aicardi-Goutières syndrome. Am J Hum Genet (2007); 81(4): Rice G, Kasher PR, Forte GMA, Mannion NM, Greenwood SM et al. Mutations in ADAR1 cause Aicardi-Goutières syndrome associated with a type 1 interferon signature. Nat Genet (2012); 44(11): Rice GI, Forte GM, Szynkiewicz M, Chase DS, Aeby A, Abdel-Hamid MS, Ackroyd S, Allcock R, Bailey KM, Balottin U, Barnerias C, Bernard G, Bodemer C, Botella MP, Cereda C, Chandler KE, Dabydeen L, Dale RC et al. Assessment of interferon-related biomarkers in Aicardi-Goutières syndrome associated with mutations in TREX1, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1 and ADAR: a case-control study, Lancet (2013); 12(12): Thiele H, du Moulin M, Barczyk K, George C, Schwindt W, Nurnberg G et al. Cerebral arterial stenoses and stroke: novel features of Aicardi-Goutières syndrome caused by the Arg164X mutation in SAMHD1 are associated with altered cytokine expression. Hum Mutat (2010); 31(11):E Tonduti D, Orcesi S, Jenkinson E, Dobroz I, Renaldo R, Panteghini C 47

48 et al. Clinical, radiological and possible pathological overlap of cystic leukoencephalopathy without megalencephaly and Aicardi- Goutières syndrome. Eur J Paediatr Neurol, in press Troedson C, Wong M, Dalby-Payne J, Wilson M, Dexter M, Rice GI, Crow YJ, Dale RC. Systemic lupus erythematosus due to C1q deficiency with progressive encephalopathy, intracranial calcification and acquired moyamoya cerebral vasculopathy. Lupus (2013); 22(6): Tüngler V, Silver RM, Walkenhorst H, Günther C, Lee-Kirsch MA. Inherited or de novo mutation affecting aspartate 18 of TREX1 results in either familial chilblain lupus or Aicardi-Goutières syndrome. Br J Dermatol (2012); 167(1):212-4 Van Heteren JT, van der Knaap MS, Poll The BW, Kuijpers TW. Plasmacytoid dendritic cells and interferon-alpha in Aicardi- Goutières syndrome. Neuropediatrics (2007); 38(6):

49 Glossario ANTICORPO MONOCLONALE Anticorpo dotato di un alta specificità verso un determinato antigene e costruito attraverso tecniche di ingegneria genetica. ATROFIA CEREBALE Riduzione quantitativa della sostanza encefalica. AUTOIMMUNITÀ Alterazione del sistema immunitario che dà origine a risposte immuni anomale dirette contro componenti del proprio organismo in grado di determinare un alterazione funzionale o anatomica del distretto colpito. AUTOANTICORPO Molecola prodotta dal sistema immunitario il cui bersaglio non è un agente esterno patogeno (batteri, virus, parassiti) o nonpatogeno (allergeni), ma una o più sostanze proprie dell organismo stesso. CROMOSOMA Struttura in cui è contenuto il DNA umano. Il nucleo delle cellule umane contiene 46 cromosomi, trasmessi per metà dal padre e per metà dalla madre ( ). DNA Molecola a doppio filamento (chiamata anche doppia elica) che costituisce il nostro codice genetico : in esso sono codificate tutte le informazioni che, attraverso la sintesi di proteine, determinano il funzionamento e le caratteristiche del nostro organismo. 49

50 ENCEFALITE Processo infiammatorio che colpisce l encefalo. EPATOSPLENOMEGALIA Aumento di volume di fegato e milza. FENOTIPO Insieme di tutte le caratteristiche osservabili di un organismo vivente. GANGLI DELLA BASE Detti anche nuclei della base, sono strutture composte da gruppo di cellule nervose (neuroni) che si trovano profondamente rispetto alla sostanza bianca, alla base degli emisferi cerebrali. Sono la stazione principale di origine delle vie extrapiramidali. GELONI (CHILBLAINS) Lesioni cutanee conseguenti all esposizione al freddo, soprattutto umido, spesso su base ereditaria, caratterizzate da aree lucide di colore rosso, su cute fredda, localizzate soprattutto a livello di mani, piedi e padiglioni auricolari. Possono essere dolorosi e, talvolta, provocare sensazioni di prurito. GENE Porzione di DNA che codifica per una proteina. Ogni gene determina un carattere ereditario specifico. L individuo umano possiede due copie per ogni gene, una ereditata dalla madre, una dal padre. GENOTIPO Insieme di tutti geni che compongono il DNA di un organismo o di una popolazione. 50

51 IMMUNOSOPPRESSORI Molecole che inibiscono la risposta immunitaria, usate in medicina principalmente per la terapia delle malattie autoimmuni e per prevenire il rigetto in seguito a un trapianto. INFIAMMAZIONE Meccanismo di difesa non specifico innato, che costituisce una risposta protettiva, seguente all azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici, il cui obiettivo finale è l eliminazione della causa iniziale di danno cellulare o tissutale, nonché avviare il processo riparativo. Una sua disregolazione può però avere effetto lesivo sui tessuti. INTERFERONE-ALFA (IFNα) Proteina appartenente alla classe delle citochine, normalmente prodotta dal sistema immunitario innato in risposta all attacco di agenti esterni quali ad esempio virus, per inibirne la replicazione ed impedirne la diffusione. La secrezione di IFNα può comportare la comparsa di sintomi quali febbre, malessere, debolezza muscolare. INTERFERONOPATIA Condizione patologica determinata da una eccessiva produzione di IFNα. LEUCODISTROFIA Patologia caratterizzata da un alterazione della sostanza bianca encefalica su base genetica che si manifesta tipicamente nell infanzia. LIQUOR CEFALORACHIDIANO Liquido prodotto a livello dei ventricoli cerebrali che circola attorno e all interno dell encefalo, con funzione di protezione sia di tipo meccanico, immunologico e di mantenimento. 51

52 Contiene proteine, glucosio e cellule. LOCUS GENETICO È la posizione di un gene all interno del cromosoma; pur indicando la zona del cromosoma, e quindi di DNA, dove si trova un determinato gene, il locus non lo identifica precisamente. MARKER BIOLOGICO Indicatore misurabile di un particolare stato biologico o condizione. MENINGITE Malattia del sistema nervoso centrale, generalmente di origine infettiva, caratterizzata dall infiammazione delle meningi (le membrane protettive che ricoprono l encefalo e il midollo spinale). MICROCEFALIA Circonferenza cranica con una misura significativamente inferiore alla media per l età ed il sesso del bambino, ovvero inferiore al 3 percentile delle curve di crescita. MUTAZIONE Variazione all interno del materiale genetico (DNA) che ha come possibile conseguenza la modificazione dei geni. In relazione a ciò, la produzione della proteina codificata dal gene che contiene la mutazione può essere alterata. A seconda della funzione della proteina alterata ci potranno essere effetti differenti a carico dell organismo. NISTAGMO Movimento involontario oscillatorio e ritmico degli occhi. 52

53 POSTURE E MOVIMENTI DISTONICI Sono atteggiamenti o movimenti in torsione di alcuni segmenti corporei, causati da contrazioni muscolari involontarie e prolungate e legati ad una lesione o ad un malfunzionamento del sistema extrapiramidale. RETROELEMENTI I retroelementi sono sequenze di DNA altamente ripetute disperse nel genoma, che codificano per una trascrittasi inversa (RT), in grado di sintetizzare DNA utilizzando l RNA come stampo di partenza. SEGNI EXTRAPIRAMIDALI Indicano una lesione a carico del sistema extrapiramidale. SEGNI PIRAMIDALI Indicano una lesione a carico delle vie piramidali. SOSTANZA BIANCA È la parte di sostanza encefalica situata al di sotto della sostanza grigia e formata dai fasci delle fibre nervose sia ascendenti che discendenti che collegano le varie parti dell encefalo tra loro e l'encefalo con il midollo spinale; è così definita per il rive stimento bianco della mielina che avvolge le fibre nervose. STARTLE REACTION Risposta rapida che si manifesta con una contrazione improvvisa (come un sussulto) ad uno stimolo sensoriale (in particolare uditivo o tattile) improvviso ed inaspettato. STROKE Evento vascolare cerebrale patologico con conseguente perturbazione acuta della funzionalità encefalica, focale o generalizzata. 53

54 TETRAPARESI SPASTICA Quadro clinico caratterizzato da deficit motorio che interessa gli arti superiori, quelli inferiori ed il tronco, secondario ad una lesione del sistema piramidale. TONO MUSCOLARE Stato di parziale e continua contrazione delle varie masse muscolari, che permette la conservazione di una determinata posizione del corpo nello spazio e di una parte del corpo rispetto a un altra. TRANSAMINASI Enzimi epatici usati in medicina principalmente al fine di evidenziare la presenza di un danno epatico. TRASCRIZIONE Sintesi di una catena di RNA, identica in sequenza ad uno dei filamenti di DNA, che porta successivamente alla produzione di una proteina. TRASMISSIONE AUTOSOMICA RECESSIVA Modalità di trasmissione di una malattia, che si manifesta solo quando sono presenti mutazioni in entrambi i geni che determinano la malattia stessa (cioè due copie del gene mutato, una per ogni cromosoma). I genitori di un bambino con malattia autosomica recessiva sono sani, ma portatori di una mutazione del gene per quella malattia (hanno una delle copie del gene mutato, l altra è normale). VIE EXTRAPIRAMIDALI Sistema che fa capo all insieme di vie al di fuori di quelle piramidali deputate al controllo motorio, della coordinazione dei movimenti, dell equilibrio. 54

55 VIE PIRAMIDALI Chiamate anche cortico-spinali, sono vie formate dalle fibre nervose provenienti dalle aree motorie corticali che percorrono il midollo spinale, deputate al controllo volontario dei muscoli scheletrici. 55

56 Grafica e impaginazione Massimo Dellera

57 International Aicardi-Goutières Syndrome Association IAGSA ONLUS SOCI FONDATORI - Prof. J. Aicardi - Prof. G. Lanzi - Prof.ssa E. Fazzi - Dott.ssa S. Orcesi - Sig.ra F. Boni Longo - Dott.ssa N. Cairati - Dott. R. Oriano - Sig. M. Oezer SEDE OPERATIVA Via XXV Aprile, Lacchiarella (MI) Tel./Fax (+39) iagsa@libero.it BANCA CONSIGLIO DIRETTIVO - Presidente: Dott.ssa N. Cairati - Direttore Scientifico: Prof.ssa E. Fazzi - Segretario Generale: Dott.ssa S. Orcesi - Consigliere: Prof. U. Balottin - Consigliere: Dott.ssa C. Cerra - Rappresentanti Famiglie: Dott. R. Oriano, Sig. M. Oezer SEDE LEGALE E SCIENTIFICA Struttura Complessa di Neuropsichiatria Infantile Fondazione Istituto Neurologico Nazionale C. Mondino, IRCCS Via Mondino, Pavia Tel. (+39) Fax (+39) Cassa Rurale ed Artigiana di Binasco Viale Matteotti, Pavia IBAN IT 28 V POSTA c/c IBAN IT 38 G PER MILLE Codice Fiscale:

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