I tumori del testicolo. Prof. Riccardo Schiavina Clinica Urologica Alma Mater Studiorum - Università di Bologna

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1 I tumori del testicolo Prof. Riccardo Schiavina Clinica Urologica Alma Mater Studiorum - Università di Bologna riccardo.schiavina3@unibo.it

2 EPIDEMIOLOGIA La neoplasia solida più comune nei giovani uomini Prima causa di morte per cancro (15-35 aa) 1% delle neoplasie del sesso maschile 5% dei tumori urologici

3 EPIDEMIOLOGIA Aumento delle forme localizzate (stadio I) Nonostante l aumento dell incidenza registrato dalla seconda metà del XX secolo, la mortalità è inferiore al 10% e il tasso di guarigione supera il 95%.

4 Testicolo: cenni di anatomia I testicoli hanno due funzioni: produzione degli spermatozoi (dalla pubertà sino alla morte) le cellule del Sertoli che costituiscono l architettura dei tubuli seminiferi guidano la maturazione delle cell germinali produzione di testosterone cell. interstiziali del Leydig

5 Testicolo: cenni di embriologia Fino al 7 mese, il testicolo, inizialmente in fase di ipertrofia e particolarmente mobile, rimane al di sopra del canale inguinale dietro al peritoneo primitivo (mesotelio). Dal 7 mese, lo sviluppo della borsa inguinale riuscirà a contenere il testicolo nelle sue dimensioni definitive La migrazione è resa possibile dalla presenza del legamento genitoinguinale che collega il polo inferiore del testicolo alla regione inguinale e che, con la sua porzione più caudale, prende contatto con un ispessimento della piega scrotale omolaterale costituendo nel suo insieme il gubernaculum testis

6 Criptorchidismo La discesa del testicolo nello scroto può ancora non essere avvenuta alla nascita. 1/10 bambini alla nascita - 49/50 si verifica spontaneamente una discesa ritardata CRIPTORCHIDISMO Possibili cause - (ormonali) > carenza subclinica di ormone gonadotropo lombare iliaco pelvico inguinale - Difetto costituzionale dell abbozzo gonadico (assenza/riduzione di cell. germinali; testicolo insensibile all azione stimolante degli ormoni ipofisari) - (meccaniche) > alterazioni nello sviluppo anatomico del canale e/o anelli inguinali, del peduncolo vascolare (breve), del gubernaculum testis Spesso si associa un ernia inguinale congenita con sacco erniario oltre il testicolo, anche nello scroto. Trasformazione maligna 1/20 testicoli ritenuti intraddominali

7 Eziologia fattori di rischio epidemiologici Criptorchidismo: rischio relativo da 3 a 14 volte superiore Testicolo ritenuto: trasformazione neoplastica nel 5-10% dei casi Familiarità: storia di neoplasia testicolare in familiari di I grado (fino a 1/3 dei casi sono familiari). Storia di neoplasia del didimo controlaterale Disordini della differenziazione cellulare Sd. Di Klinefelter (47 XXY) Citogenetica (LOH loss of heterozigosity 12p)

8 Diagnosi QUADRO CLINICO ED ESAME OBIETTIVO NODULO O TUMEFAZIONE INDOLENTE DELLA GONADE Nel 30% dei casi è presente dolore sordo e senso di pesantezza Nel 10% dei casi compaiono sintomi da metastasi Nel 1-5% dei casi è associata a ginecomastia IMPORTANZA DELL ES. OBIETTIVO

9 Ecografia scrotale Normale aspetto ecografico del didimo Ecografia Aspetto ecografico sovvertito da seminoma di circa 2 cm con margini scarsamente definiti Ecocolordopler

10 Diagnosi: markers oncologici β-hcg (β- gonadotropina corionica umana) Ormone glicoproteico prodotto dai trofoblasti Elevato nel 10-20% dei seminomi Falsi positivi: ipogonadismo (utile dosaggio della testosteronemia), uso di marijuana α-fp (alfa fetoproteina) Glicoproteina normalmente prodotta da sacco vitellino, fegato e tratto g.i. MAI elevata nelle forme seminomatose pure e nel Coriocarcinoma puro Esprime generalmente la presenza di una componente non-seminomatosa LDH (lattato deidrogenasi) Meno specifico, livelli proporzionali al volume tumorale

11 Diagnosi: markers oncologici CORRELAZIONE ISTOLOGICA ED EMIVITA β-hcg t ½ h 10-20% 25% 57% 60-80% 100% SEMINOMA TERATOMA TERATOCARCINOMA CA. EMBRIONARIO CORIOCARCINOMA α-fp t ½ 5-7 gg 0% 38% 64% 70% 0%

12 Diagnosi - Terapia ORCHIFUNICOLECTOMIA

13 Diagnosi - Terapia ORCHIFUNICOLECTOMIA Primo atto diagnostico e terapeutico Permette di conoscere: - l esatta estensione della malattia locale - il tipo istologico con la percentuale dei sottotipi

14 Classificazione istologica Il 95% origina dalle cellule germinali (GCT) forme seminomatose forme non seminomatose Il restante 5% deriva dagli elementi non germinali (stroma gonadico, strutture mesenchimali e duttali)

15 Classificazione istologica SEMINOMI - 40% Tipico o classico (85%) - Più frequente nella IV a decade % elementi sinciziotrofoblasti (β-hcg) Anaplastico (10%) - IV a decade - Alto grado di anaplasia cellulare Spermatocitico (5%) - Oltre la V a decade - Basso potenziale metastatico e prognosi migliore

16 Classificazione istologica Carcinoma Embrionario (20-25%) NON SEMINOMI Altamente maligno Raro nella forma pura, nel 70-80% dei casi rappresenta una delle componenti delle forme miste 2/3 dei casi insorgono già con metastasi a distanza Elementi cellulari scarsamente differenziati con aree necrotiche-emorragiche Teratoma (5-10%) Costituito da elementi di diversa provenienza embriologica (ecto, endo e mesoderma) Diverso grado di differenziazione: maturi e immaturi Frequenti e benigni nell infanzia, nell adulto possono celare focolai immaturi e maligni che peggiorano la prognosi.

17 Classificazione istologica NON SEMINOMI Coriocarcinoma (1%) Raro Aggressivo, tendenza alle metastasi (polmone, fegato) Yolk Sac Tumor (1%) Tumore del sacco vitellino (alfa-fp) Più frequente nel bambino, raro nell adulto

18 Storia naturale Diffusione locale: rara invasione funicolo: 10-15% tonaca albuginea =barriera naturale Diffusione linfatica: precoce e frequente linfonodi retroperitoneali Diffusione ematica: più rara e tardiva (eccezione: coriocarcinoma) polmoni, fegato, ossa, cervello

19 Storia naturale Diffusione linfatica Linfonodi retroperitoneali Testicolo Dx: - Interaortocavali - precavali - paracavali - iliaci comuni dx e iliaci esterni dx Testicolo Sx: - paraortici - preaortici - iliaci comuni sx e iliaci esterni sx Cisterna del chilo, dotto toracico, linfonodi sopraclaveari

20 Imaging RMN TC FONDAMENTALE la valutazione dei linfonodi retroperitoneali

21 Stadiazione TNM Tumore primitivo (T) solo dopo una orchiectomia radicale ptx : Il tumore primitivo non è definibile( se non è stata eseguita una orchiectomia radicale, viene usata la sigla Tx ) pt0: Tumore primitivo non evidenziabile (ad es.; cicatrice nel testicolo) ptis: Tumore intratubulare (carcinoma in situ o TIN) pt1: Tumore limitato al testicolo e all'epididimo senza invasione linfatica /vascolare; il tumore può invadere la tunica albuginea ma non la tunica vaginale pt2: Tumore limitato al testicolo e all'epididimo con invasione linfatica/vascolare, oppure il tumore può invadere la tunica albuginea ma non la vaginale pt3: Il tumore invade il funicolo spermatico con o senza invasione linfatica/vascolare pt4: Il tumore invade lo scroto con o senza invasione linfatica/vascolare Nx Linfonodi regionali non valutabili N0 Non metastasi ai linfonodi regionali N1 Metastasi in un unico linfonodo o in diversi linfonodi, con dimensioni massime di 2 cm N2 Metastasi in un unico linfonodo o in diversi linfonodi, con dimensioni massime tra 2 cm e 5 cm N3 Metastasi in un unico linfonodo, con dimensioni massime superiore a 5 cm Mx M0 M1 M1a polmonari M1b Metastasi non accertabili Assenza di metastasi a distanza Presenza di metastasi a distanza Metastasi linfonodali non regionali o Metastasi a distanza in altre sedi

22 Stadiazione 70% di tutti i tumori seminomatosi e non seminomatosi sono diagnosticati in stadio clinico I

23 Prognosi FATTORI PROGNOSTICI PER METASTASI OCCULTE (STADIO I) Seminoma Dimensioni (4 cm) Invasione della rete testis Non seminoma Invasione linfo-vascolare Tasso di proliferazione > 70% Percentuale di ca. embrionario > 50%

24 Terapia Orchifuniculectomia: ISTO: seminoma puro TAC-TB mdc negativa Markers tumorali normali Sorveglianza Radioterapia Adiuvante Chemioterapia Adiuvante Seminoma stadio I Studio di sorveglianza: 18% recidive 99.3% guarigione Fattori di rischio di recidiva -T>4cm -Invasione rete testis Tasso di recidiva: % se 0 o 1 fattore -32% se due fattori

25 Terapia Stadio I: SEMINOMI SORVEGLIANZA pz a basso rischio sopravvivenza cancro specifica 95% ripresa di malattia nel 6% dei casi RADIOTERAPIA Precauzionale

26 Terapia RADIOTERAPIA PRECAUZIONALE Seminoma stadio I Le cellule seminomatose sono estremamente radiosensibili Regione paraortica o hockey-stick field (regione paraortica e linfonodi iliaci omolaterali) Dose moderata Gy

27 Terapia Seminoma stadio I CHT: -tossicità minore -ritorno ad attività lavorativa rapido -riduzione K.testicolo controlaterale -no riduzione conta spermatica

28 Terapia Seminoma stadio I Sorveglianza Carboplatino AUC7 RT 20 Gy 15-20% reci 4-5% reci 4-5% reci

29 Terapia Seminoma stadio II Stadio II A RADIOTERAPIA II B (+/- chemioterapia) Irradiazione conformata ad Hockey-stick di Gy seguita da un boost di 5-10 Gy sui linfonodi metastatici La chemioterapia sequenziale migliora il tasso di sopravvivenza libera da malattia fino ad una percentuale del 100%

30 Terapia Seminoma stadio II Stadio IIC (ADVANCED SEMINOMA) CHEMIOTERAPIA Chemioterapia primaria con tre cicli di P.E.B. (Cisplatino, Etoposide e Bleomicina) o quattro cicli di P.E. (Cisplatino ed Etoposide)

31 Terapia Seminoma masse residue Masse residue < 3 cm possono essere osservate Masse residue 3 cm: attenta sorveglianza radioterapia chirurgia

32 Terapia Rischio di recidiva: 30% Sopravvivenza globale: 99% Fattori di rischio: Invasione vascolare (linfo-venosa) studi retrospettivi No: 10% Strategie in funzione del rischio: Si: 50% Non seminoma stadio I Basso rischio (10% = rischio di recidiva) stretta sorveglianza per 5 anni Se ricaduta limitata: 3 cicli di BEP Se ricaduta con fattori di gravità : protocollo più intensivo nelle forme gravi Rischio elevato (>50% rischio di recidiva): chirurgia Se N- : svuotamento unilaterale Se N+ : svuotamento unilaterale più 2 BEP adiuvante

33 Terapia Non seminoma stadio I LOW risk HIGH risk Guarigione: 78-86% OS globale: 99%

34 Terapia Non seminoma stadio I Stadio I: - SORVEGLIANZA - CLARP CLARP: Cellulo Linfo Adenectomia RetroPeritoneale

35 Terapia Sorveglianza Stretto follow-up compliance? Trattamento più aggressivo in caso di recidiva Non seminoma stadio I RPLND Morbidità/mortalità intra e post operatorie Perdita dell eiaculazione anterograda (1-2% dei casi) 10% di N- M+ a distanza (comunque necessario stretto follow-up) Chemioterapia Tossicità immediata Tossicità tardiva (malattie CV- sd metabolica-sd da deficit gonadico-seconde neoplasie) NB: Recidive chemioresistenti!!!

36 Terapia TNM/AJCC: Stadio II (linfonodale) IIa: <2 cm IIb: 2-5 cm IIc: >5 cm Non seminoma stadio IIA- Marcatori tumorali Negativi! RPLND: linfoadenectomia retroperitoneale 10-40% linfonodi negativi No terapie inutili Morbidità molto bassa CT adiuvante: PE o PEB x 2 cicli Rivalutazione TC a 6 settimane + marcatori

37 Terapia Non seminoma stadio IIA+/B TNM/AJCC: Stadio II (linfonodale) IIa: <2 cm IIb: 2-5 cm Marcatori tumorali Positivi! 3 cicli di PEB O 4 EP (Culine et Al. 2007) 4 cicli di PEB

38 Terapia MANAGEMENT DELLE MASSE RESIDUE NON-SEMINOMA METASTATICO Non seminoma Chemioterapia remissione completa : 55% - 65% masse residue : 45% - 35% CHIRURGIA

39 CARCINOMA IN SITU (CIS) - NEOPLASIA A CELL GERMINALI INTRATUBULARE INDIFFERENZIATA (ITGCNU) Stadio premaligno nello sviluppo di tutti i tipi istologici di carcinoma testicolare ad eccezione del seminoma spermatocitico Si suppone che tale stadio sia già presente nel corso della vita intrauterina e che la proliferazione cellulare, dopo un periodo di quiescenza, sia riattivata alla pubertà (ORMONI?) Studi genetici hanno dimostrato come le neoplasie insorte nel periodo post-puberale mostrino frequentemente ANEUPLOIDIA Isocromosoma i(12p)

40 Tumori a cellule non germinali Neoplasie dello stroma gonadico: rari, 2-4% - Tumore a cellule del Leydig III-VI decade, maligno nel 10% Nell 80% dei casi è presente un disordine ormonale con alti livelli di estrogeni e bassi di testosterone Markers generalmente negativi -Tumore a cellule del Sertoli età media di insorgenza 45 maligno nel 10-22% (dimensioni > 5 cm, necrosi, invasione vascolare) Gonadoblastoma Neoplasie varie: - Adenocarcinoma della rete testis - Neoplasie mesenchimali - Cisti epidermoidi

41 Tumori secondari del testicolo TUMORI SOLIDI Rara sede di interessamento metastatico di tumori solidi: - PROSTATA - POLMONE - TRATTO G.I. - MELANOMA - RENE

42 Grazie per l attenzione Prof. Riccardo Schiavina Clinica Urologica Alma Mater Studiorum - Università di Bologna riccardo.schiavina3@unibo.it