Il razionale dello screening per cancro del colon retto

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1 Il razionale dello screening per cancro del colon retto Paolo Bruzzi Dipartimento di Epidemiologia e Prevenzione Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro GENOVA

2 Argomenti Epidemiologia descrittiva Fattori di rischio e prevenzione primaria Ruolo dei fattori ereditari Prospettive della prevenzione secondaria (diagnosi precoce)

3 Epidemiologia Descrittiva 1 tumore maligno per frequenza e secondo come causa di morte nei paesi occidentali >36000 nuovi casi e decessi ogni anno in Italia > nuovi casi e > decessi ogni anno nell Unione Europea

4 Nuovi casi di tumore: sedi più frequenti Italia Maschi Polmone 21% Colon-retto 12.6% Vescica 10% Prostata 10% Stomaco 7% Femmine Mammella 28% Colon-retto 13.0% Endometrio 7% Stomaco 6% Polmone 5% GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide

5 Morti per tumore: sedi più frequenti Italia Maschi Femmine Polmone 28% Colon-retto 11.2% Prostata 8% Stomaco 7% Vescica 4% Mammella 17% Colon-retto 14.4% Polmone 8% Stomaco 7% Pancreas 6%

6 Frequenza del carcinoma colorettale per sede Dati d incidenza dei RT Italiani

7 Epidemiologia descrittiva Area geografica (Razza?) Eta Sesso Periodo

8 Area geografica e razza Frequenza del carcinoma colorettale: enorme variabilita geografica nessun effetto della razza Stessa razza, incidenza diversa Modificazioni Temporali Studi sugli emigranti

9 Colorectal cancer worldwide (asrw) Incidence Mortality cases/ cases/ World More developed areas Less developed areas GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide

10 Carcinoma colorettale (casi/ ab. asr-w) Incidenza Mortalità America Settentrionale America Centrale America Meridionale Giappone Hong Kong Cina Europa Orientale Europa Settentrionale Europa Occidentale Europa Meridionale Italia GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide

11 Variazioni internazionali nell incidenza Massimo minimo M/m Maschi Colon Hawaii: Japan The Gambia Rectum Czech., The Gambia Femmine Colon Bermuda: Black 34.4 Algeria, Sétif Rectum Israel: Born in Eur., 16.1 The Gambia

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13 Eta L incidenza aumenta in maniera drammatica all aumentare dell eta

14 Incidenza per eta e sesso (SEER USA)

15 Carcinoma del colon e del retto Incidenza per età e sesso in Liguria casi/ ab fascia d'età M-colon M-retto F-colon F-retto

16 Mortalita per Eta e sesso

17 casi/ Mortalità per cancro colorettale Italia 1998 maschi femmine fascia d'età 80+

18 Andamento Temporale dell Incidenza (USA)

19 Andamento temporale della mortalita (USA)

20 Incidenza per ceppo razziale Incidence SEER Data, US

21 Mortalita per sesso e razza

22 Sommario dei dati epidemiologici Malattia delle societa occidentali e dell eta avanzata Incidenza stabile o in diminuzione Mortalita in diminuzione in alcuni gruppi (razziali o sociali?) Variazione internazionale non attribuibile a fattori genetici

23 Rischio Cumulativo di malattia da 0 a 74 anni: Maschi =4-5% Femmine =3-4% Una persona ogni 25 e destinata a sviluppare carcinoma colorettale entro i 75 anni! Guarigioni: 50%

24 Carcinoma colorettale: malattia dovuta all ambiente Variazioni geografiche e temporali Variazioni negli emigranti Fattori di rischio individuali Esperimenti animali

25 Fattori di Rischio/Eziologici Eta! Attivita Fisica Farmaci? Fattori Dietetici Storia familiare Geni?

26 Variazione nel mondo dell incidenza di cancro Polmone, vescica, testa-collo: fumo di sigaretta (& alcool) Stomaco, esofago: Asia, Sud America (Dieta Monotona ) Cervice uterina, (Fegato) : Paesi in via di sviluppo (fattori infettivi e/igiene) Mammella, Ovaio, Colon e retto, Prostata, Endometrio: Paesi Occidentali (dieta?) EMIGRANTI

27 Dieta e Carcinoma Colorettale Fattori Sospettati: Protezione - Fibre - Vitamine - Micronutrienti-calcio, selenio Aumento di rischio - Grassi } Carne, - Proteine - Calorie } Frutta, Verdura, Cereali non raffinati grassi animali

28 Dieta e carcinoma colorettale La dieta occidentale e responsabile di piu del 65-70% del CCR nei paesi occidenatli E difficile riconoscere quali singoli fattori dietetici sono responsabili di questo effetto Un pattern dietetico prudente e ricco di frutta e verdura e povero di carne, grassi, cibi raffinati e calorie I potenziali effetti preventivi si manifestano pero solo a lungo termine (decenni?) La stessa dieta prudente e utile nella prevenzione di molte malattie tumorali e cardiovascolari

29 Carcinoma colorettale: malattia dei geni Osservazioni su cellule cancerose Modelli di laboratorio Studi sui meccanismi Tumori ereditari

30 Rischio Familiare 1. Parenti di 1 o 2 grado affetti da CCR 2. Famiglie a elevato rischio EREDITARIO di Carcinoma Colorettale

31 Rischio familiare di CCR Common familial risk (15-20%) Uno o più casi di tumore colorettale o di adenoma con caratteristiche avanzate tra i consanguinei di primo e/o secondo grado - casualità - condivisione di abitudini di vita - mutazioni in geni non noti, frequenti e a bassa penetranza aumento del rischio di 2-3 volte di CCR

32 Sindromi ereditarie FAP HNPCC S. di Turcot S. di Muir-Torre S. di Peutz-Jegers Others

33 Sindromi ereditarie autosomiche dominanti Poliposi Adenomatosa Familiare-FAP e sue varianti: 1% dei CCR CCR ereditario non poliposico - HNPCC 2-3% dei CCR

34 FAP Poliposi Adenomatosa Familiare (1% dei CRC) Malattia ereditaria dominante (rara) Dopo la puberta, nel colon si sviluppano progressivamente centinaia/migliaia di polipi Se non trattata con la colectomia, CCR nel 100% dei casi prima dei 40(50) anni Secondi tumori in altre sedi Test genetico per scoprire i portatori della mutazione nel gene APC Consulenza genetica

35 Ca. colorettale ereditario non poliposico HNPCC (2-3% dei CCR) CCR ad esordio precoce: età media 44 anni Mutazioni nei geni del riparo del DNA portatori di mutazione: 50-80% sviluppano CCR consulenza genetica Test genetico

36 Ambiente o geni? Visione tradizionale Proportione del CRC dovuta all ambiente o all ereditarieta inherited familial? sporadic

37 E r e d i t a r i F a m i l i a r i Ambiente E Geni! Inheritance Environment Rischio di cancro attribuibile all ambiente e all ereditarieta

38 Prospettive offerte dalla genetica: 1. Identificazione dei rari individui a elevato rischio ereditario di cancro: OK 2. Identificazione dei soggetti suscettibili?!? 3. PREDIZIONE DEL RISCHIO INDIVIDUALE?!?

39 Distribution of susceptibility to a specific cancer in the general population High Susceptibility Low

40 Predizione del rischio individuale Utile? Desiderabile? Possibile? Complessita delle interazioni geniambiente Equazioni Non-lineari: esiti imprevedibili!

41 Genetica: conclusioni La genetica non ci permette oggi di identificare soggetti a rischio cosi basso di CCR da non meritare attenzione a scopo preventivo

42 Storia naturale del ca. colorettale La sequenza adenoma - carcinoma

43 La sequenza adenoma - carcinoma Hill M. Lancet 1978

44 Adenoma Colorettale Precursore quasi obbligato (>90%) del CRC Epidemiologia e fattori di rischio CRC Frequenza elevata (25% degli individui >60 anni) Passaggio a CRC - dimensioni, istologia (sede?) Problemi di diagnosi e classificazione Tempo per lo sviluppo di CRC Da un adenoma preesistente? Dopo toilette del colon?

45 Rischio di cancro in un adenoma non rimosso Probabilità di CCR 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 2.5% 8% 24% anni di follow up Stryker SJ, 1987

46 Caratteristiche degli adenomi e rischio di CCR Sede: segmenti distali Numero: 3 Caratteristiche istopatologiche: adenomi avanzati - diametro 10 mm - istotipo: tubulo-villoso o villoso - displasia: alto grado

47 Frequenza del carcinoma colorettale per sede 12.8% 7.2% 5.3% 9.8% 7% 2.4% 26.9% 28.5% Dati d incidenza dei RT Italiani

48 La rimozione degli adenomi colorettali riduce significativamente il rischio di sviluppare carcinoma.

49 Cumulative Incidence of Colorectal Cancer in the National Polyp Study Cohort Winawer SJ. N Engl J Med 329:1977; 1993

50 In relazione alle caratteristiche biologiche e alla storia naturale, il cancro del colon retto è uno dei maggiori canditati a beneficiare di procedure di diagnosi precoce/screening.

51 Diagnosi Precoce Applicazione di test diagnostici in assenza di sintomi Scopi: Diagnosticare e rimuovere lesioni precancerose e cancerose prima che diano sintomi Effetti: Riduzione della mortalita e dell incidenza

52 Razionale per lo screening per CRC Elevata mortalita Lunga storia naturale delle lesioni precancerose (decenni) e cancerose precoci Diagnosticabilita delle fasi precoci Test diagnostici di media/alta accuratezza ma di bassa accettabilita Possibilita di INTERROMPERE la storia naturale della malattia

53 Test di screening per CCR A. Rettoscopia, CDC: Sconsigliati B. Test per la ricerca del sangue occulto fecale Bassa performance, alta accettabilita: test annuale C. Colonscopia totale/rettosigmoidoscopia Altissima Perform. scarsa accettabilita, costi OGNI ANNI? D. Colonscopia virtuale Sperimentale: accettabilita?

54 Frequenza del carcinoma colorettale per sede >75% Dati d incidenza dei RT Italiani

55 Storia naturale del c. colorettale (senza terapia) carcinomi 50 (100%) Individui Adenomi colorettali decessi

56 Storia del c. colorettale fino al 1950 (chirugia dei casi sintomatici) 1000 Individui 250 Adenomi 50 carcinomi colorettali 40 (80%) decessi Chirugia

57 Storia del c. colorettale fino al 1980 (CDC, rettoscopia, Hemoccult, fibre ottiche) Diagnosi tempestiva 1000 Individui 250 Adenomi 50 carcinomi colorettali 30 (60%) decessi Chirugia

58 Storia del c. colorettale dopo il 1990 (chemioterapia) Diagnosi tempestiva 1000 Individui 250 Adenomi 50 carcinomi colorettali 25 (50%) decessi Chirugia Chemioterapia

59 Scenario ideale nel c. colorettale Diagnosi Precoce 1000 Individui 250 Adenomi 0 carcinomi colorettali 0 decessi Chirugia Rimozione endoscopica

60 Limiti della diagnosi precoce Esami falsamente negativi Neoplasie intercorrenti Errori terapeutici Danni iatrogeni (es. perforazioni) COSTI PARTECIPAZIONE DELLA POPOLAZIONE

61 Storia possibile del c. colorettale 1000 Individui Non idonei RIFIUTI Esame Diagnostico Negativo Adenoma Cancro Falsi Negativi Recidive Decessi per CCR

62 Storia possibile del c. colorettale Diagnosi Precoce 1000 Individui 250 Adenomi carcinomi colorettali <10 decessi Chirugia Rimozione endoscopica Chemioterapia

63 Scenario ipotetico Situazione attuale in Italia >36000 nuovi casi e > decessi Situazione possibile <20000 nuovi casi e <8000 decessi ogni anno

64 Diagnosi precoce individuale vs screening organizzato Diagnosi precoce Individuale Decisione del paziente di eseguire un test diagnostico specifico a scopo preventivo COSTI? GARANZIE? Screening organizzato Programma preventivo di sanita pubblica COSTI/BENEFICI! EFFICIENZA! GARANZIE! Protocolli rigidi ma disumanizzati

65 Esempio: screening mammografico Mammografia con due proiezioni eseguita ogni 2 anni a partire dai 50 anni Convocazione individuale/appuntamento Esame eseguito da tecnici/lettura successiva Enfasi sulla riduzione dei falsi positivi Minima comunicazione con i partecipanti Modello: vaccinazione

66 Probabilita cumulativa di un individuo di 55 aa di morire per qualsiasi causa o per CRC a varie eta 70 Mort. Cum. % Mortalita' per CRC Mortalita' per tutte le altre cause

67 Conseguenze - Sul piano individuale, il CRC e una neoplasia che tende a colpire in eta avanzata, con effetti modesti sull attesa di vita dei candidati allo screening - Di conseguenza la scelta individuale di sottoporsi o meno a screening, e sul tipo di test (inclusa la Total Colonoscopy) non puo che essere interamente soggettiva e deve essere rispettata e favorita - SULLA BASE DI UN INFORMAZIONE APPROFONDITA E OBIETTIVA-

68 The best screening test for colorectal cancer a personal choice -. Woolf SH. N Engl J Med 2000;343:

69 Eccezioni Sindromi ereditarie Protocolli specifici Soggetti con precedente adenoma Follow-up colonoscopico Soggetti con storia di CRC in familiari 1 Anticipazione di 10 anni delle raccomandazioni