1. Principi fisici e formazione del segnale in risonanza magnetica

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1 1. Principi fisici e formazione del segnale in risonanza magnetica Capitolo 1 Principi fisici e formazione del segnale in risonanza magnetica F. Balducci, G. Aringhieri, I. Del Seppia, S. Meli Introduzione In questo capitolo vengono trattati i principi fisici della risonanza magnetica (RM), oltre ai parametri fondamentali che influenzano il segnale e come questi parametri sono in grado di determinare un differente contrasto tra i tessuti biologici. Per produrre immagini biomediche la RM sfrutta le proprietà magnetiche dei nuclei atomici e l elettromagnetismo con cui i nuclei sono manipolati e che sono alla base del fenomeno della risonanza magnetica nucleare. Proprietà magnetiche dei nuclei atomici I nuclei atomici sono costituiti da protoni con carica positiva e da neutroni con carica nulla. Queste particelle nucleari sono caratterizzate da specifiche proprietà intrinseche, come massa e carica elettrica. Alla base del fenomeno della risonanza magnetica nucleare vi è una proprietà denominata spin, prettamente quantistica e priva di corrispettivi macroscopici della fisica classica, che può essere rappresentata come un moto di rotazione delle particelle attorno al proprio asse. Per descrivere questo moto si usa spesso l esempio della trottola: quando questa è in equilibrio perfetto ma non in rotazione è priva di momento angolare e se toccata cade immediatamente. Quando invece la trottola è in rotazione attorno al proprio asse, se toccata o disturbata non cade immediatamente, ma entra in un movimento di rotazione del proprio asse rotazionale intorno alla direzione del campo gravitazionale terrestre, detto movimento di precessione. I nuclei atomici possiedono intrinsecamente questa proprietà, come se fossero in perenne rotazione, ma il loro momento angolare intrinseco o di spin è influenzato dai campi magnetici e non dalla gravità, a differenza del momento angolare classico come quello posseduto da una trottola. Se sottoposti all effetto di un campo magnetico statico (CMS), i nuclei sono quindi caratterizzati da un moto di precessione del proprio asse di rotazione intorno alla direzione del CMS (fig. 1.1). La frequenza di precessione dell asse di rotazione di una trottola è determinata dalla sua massa e forma, oltre che dalla forza gravitazionale, mentre la frequenza di precessione dell asse di rotazione di un nucleo (ω) è determinata dall intensità (I) rotazione B 0 precessione Fig. 1.1 Moto di precessione dell asse di rotazione di un nucleo atomico. I nuclei, in presenza di un CMS, oltre al moto rotazionale dovuto allo spin, acquisiscono anche un moto di precessione del proprio asse intorno al CMS. 1 Dal Pozzo Cap 01 3a bozza.indd 1 14/09/18 13:50

2 Elettromagnetismo N Fig. 1.2 Nucleo atomico in rotazione intorno al proprio asse rotazionale. Il protone, a causa del proprio momento di dipolo magnetico, è assimilabile a un microscopico magnete con i propri poli nord e sud. S del CMS e da una costante (caratteristica di ogni nucleo), denominata rapporto giromagnetico (γ), secondo l equazione di Larmor: ω = γi Nel caso dei nuclei di idrogeno il "rapporto giromagnetico" è pari a circa 42,6 MHz/T, che in un campo magnetico di 1,5 T equivale a una frequenza di risonanza di 63,9 MHz. Lo spin è associato a un momento di dipolo magnetico, ovvero a una proprietà che rende i nuclei assimilabili a microscopici magneti con i propri poli nord e sud (fig. 1.2). Come tali, i nuclei: a) risentono di campi magnetici esterni, secondo i quali si orientano preferenzialmente, come l ago di una bussola rispetto al campo magnetico terrestre; b) sono fonti di piccoli campi magnetici, in grado di influenzare il comportamento di nuclei vicini. Il contributo magnetico di ogni singolo protone può essere descritto con un vettore che ne esprime direzione, verso e intensità. Lo spin è quantizzato, ovvero non può assumere valori continui ma solo discreti. Limitandoci ai costituenti nucleari, i protoni e i neutroni possono assumere solo due valori di spin: +1/2 e 1/2. Questi due stati possono essere ricondotti a due differenti versi di rotazione (orario e antiorario) intorno al proprio asse e versi opposti del campo magnetico associato al nucleo. Questi stati non sono permanenti: protoni e neutroni possono oscillare fra lo stato up e lo stato down in base al contesto atomico e magnetico in cui si trovano. Complessivamente, un nucleo ha un valore di spin totale che dipende dalla composizione quantistica degli spin dei suoi costituenti (protoni e neutroni). In generale, la RM è possibile solo per nuclei con spin non nullo, ovvero nuclei per i quali sia i protoni sia i neutroni non sono in numero pari. Per la formazione di immagini biomediche viene usato il nucleo di idrogeno H+ (costituito da un singolo protone), che per abbondanza ed elevata costante giromagnetica è ideale per produrre e restituire la maggior quantità di segnale. Negli esami RM la quasi totalità del segnale viene dai nuclei di idrogeno delle molecole di H 2 O e da quelli nei gruppi metilenici (-CH 2 -) delle catene di acidi grassi. Il segnale prodotto dagli altri protoni presenti nel corpo umano o decade troppo velocemente per essere misurato o è troppo basso per poter essere registrato e utilizzato per la creazione di immagini (ma può essere sfruttato nella spettroscopia con RM). In RM ad uso clinico, i termini nucleo, protone e spin si riferiscono sempre ai nuclei di idrogeno H+. Elettromagnetismo Il magnetismo è un fenomeno naturale macroscopico che osserviamo e sperimentiamo frequentemente, come ad esempio la forza attrattiva o repulsiva che una comune calamita genera su alcuni materiali. Inoltre si può osservare che tale forza ha una polarità, ovvero un proprio verso: due calamite avvicinate per i poli opposti si attraggono mentre se avvicinate per poli identici si respingono. Queste proprietà magnetiche sono quindi caratterizzate da direzione, verso e intensità e possono essere rappresentate come vettori. Un altro aspetto di comune osservazione è che le calamite attraggono solo certi tipi di materiali, 2 Dal Pozzo Cap 01 3a bozza.indd 2 14/09/18 13:50

3 1. Principi fisici e formazione del segnale in risonanza magnetica come il ferro: la suscettività o suscettibilità magnetica (χ) indica come un materiale reagisce a un campo magnetico esterno e come e quanto il materiale si magnetizza in presenza di un campo esterno. Sono denominati ferromagnetici quei materiali con elevata χ, come il ferro e il nickel, che generano un forte campo additivo a quello esterno, producendo una forza di attrazione o repulsione che possiamo sperimentare con qualsiasi calamita. Sono denominati paramagnetici (con χ poco maggiore di 0, come il gadolinio, elemento usato nei mezzi di contrasto per esami RM) o superparamagnetici (con χ molto maggiore di 0, ma minore rispetto ai materiali ferromagnetici, come ad esempio la ferritina o l emosiderina, i derivati della emoglobina) quei materiali che generano un campo magnetico additivo di intensità intermedia, minore di quello dei materiali ferromagnetici. Sono denominati diamagnetici la maggior parte dei tessuti biologici, caratterizzati da una χ minore di 0, i quali generano un campo magnetico molto basso che si oppone a quello esterno, effetto non percepibile macroscopicamente. La suscettività o suscettibilità magnetica di un materiale o di una sostanza dipende principalmente dalla configurazione degli elettroni degli atomi corrispondenti e non contribuisce in maniera diretta alla generazione del segnale che si registra in RM, ma può alterare il campo magnetico locale modificando il segnale proveniente dai nuclei atomici circostanti. Per quanto riguarda la stretta relazione che lega la forza elettrica con quella magnetica, oggi sappiamo che si tratta di due espressioni di un unico fenomeno chiamato elettromagnetismo. In RM interessa principalmente la componente magnetica dell elettromagnetismo, mentre la forza elettrica viene sfruttata per generare campi magnetici statici e variabili atti a manipolare i nuclei dei tessuti e per misurarne lo specifico segnale di risposta. In dettaglio, se fra le estremità o capi di un circuito chiuso si fa passare una corrente di una determinata intensità, il movimento di cariche lungo il circuito genera un campo magnetico all interno del circuito stesso. Inoltre con una corrente di intensità costante si ottiene un CMS; se invece la corrente utilizzata è di intensità variabile, si ottiene un campo magnetico oscillante alla frequenza di variazione della corrente elettrica che l ha generato. Questi fenomeni ci permettono di interrogare le proprietà magnetiche dei nuclei presenti nei tessuti. Viceversa, le variazioni del campo magnetico generano alle due estremità di un circuito chiuso una variazione della forza elettromotrice (cioè una corrente misurabile), fenomeno che prende il nome di induzione elettromagnetica rappresentata dalla legge di Faraday; questo fenomeno è utilizzato dalle bobine riceventi che possono misurare in termini elettrici la risposta magnetica del sistema dopo eccitazione dei nuclei. Il fenomeno della risonanza In RM la risposta di un sistema oscillante è massima quando lo stimolo è applicato a una specifica frequenza di risonanza che dipende dalle caratteristiche del sistema. Per spiegare meglio questo fenomeno, un classico esempio è quello di un bambino su un altalena. La risposta del sistema bambino-altalena è massima (in termini di ampiezza dell oscillazione) quando lo stimolo della spinta è applicato alla specifica frequenza determinata dalle caratteristiche del sistema, in questo caso rappresentate dal peso del bambino e dalla lunghezza della corda dell altalena. Se applicassimo una stimolazione a frequenza diversa, per esempio provando a spingere più volte l altalena nel corso di una singola oscillazione, otterremmo una risposta minore. Formazione del segnale RM Per la formazione del segnale RM sono necessari: campo magnetico statico (detto B0 o CMS) a elevata intensità (solitamente di 0,5-1,5 T nell attività clinico-diagnostica). Questo campo magnetico è allineato in genere parallelamente all asse maggiore del paziente (definito per convenzione asse z o longitudinale). Il piano ad esso perpendicolare, ovvero il piano assiale del paziente, viene denominato asse xy o trasversale; nuclei atomici dei tessuti biologici in esame; bobine a radiofrequenza (RF) in grado di ricevere e produrre onde elettromagnetiche. Nella formazione del segnale, si possono considerare vari passaggi, descrivibili sia a livello microscopico dei singoli protoni sia a livello macroscopico, come somma dei loro effetti. In particolare consideriamo i seguenti: 1) nuclei in assenza di CMS; 2) nuclei in presenza di CMS; 3) nuclei in presenza di CMS e di onde di RF. 1. nuclei in assenza di campo magnetico statico In assenza di CMS, i protoni sono orientati casualmente in tutte le direzioni dello spazio, senza nessuna direzione preferenziale (fig. 1.3) e senza alcuna magnetizzazione risultante. 3 Dal Pozzo Cap 01 3a bozza.indd 3 14/09/18 13:50

4 Formazione del segnale RM In assenza di CMS Orientamento degli spin nucleari Vettori di magnetizzazione microscopica Schema con spin riuniti per permettere la somma vettoriale Magnetizzazione macroscopica risultante Nessuna MM: i vettori, disposti casualmente, si annullano In presenza di CMS In presenza di CMS dopo impulso RF a 90 In presenza di CMS dopo impulso RF a 180 Fig. 1.3 Orientamento degli spin nucleari e della loro risultante vettoriale macroscopica dall alto in basso: in assenza di CMS, in presenza di CMS, dopo impulso RF a 90 e dopo impulso RF a nuclei in presenza di campo magnetico statico L inserimento dei protoni o nuclei di idrogeno in un CMS di elevata intensità determina i seguenti fenomeni: i protoni si comportano come piccoli magneti allineandosi nella direzione del CMS così come l ago di una bussola orienta la propria direzione secondo il campo magnetico terrestre; i protoni possono assumere uno stato down (momento magnetico di dipolo parallelo al CMS) e uno stato up (momento magnetico di dipolo antiparallelo al CMS). I protoni nello stato up hanno un maggior contenuto energetico rispetto a quelli nello stato down: fra i due stati esiste una differenza di energia ΔE. All interno del CMS i protoni hanno una maggiore tendenza ad assumere un orientamento parallelo al CMS stesso (stato di minore energia). Alla temperatura di zero assoluto, in assenza di altre forme di energia, praticamente tutti i protoni hanno un momento magnetico di dipolo parallelo al CMS (stato down). All aumentare della temperatura, l energia termica del sistema comporta la presenza di un numero crescente di protoni con momento magnetico di dipolo antiparallelo al CMS (stato up). Un analogia può essere quella di un insieme di bussole poste in una lavatrice. Quando la lavatrice è spenta (situazione equivalente allo stato a temperatura di zero assoluto) tutte le bussole puntano a nord. A lavatrice accesa, le forze di rotazione del cestello (equivalenti all energia di agitazione termica) sono molto maggiori dell attrazione magnetica sull ago, ma rimane comunque una tendenza a puntare verso nord rispetto alla direzione opposta. A temperatura ambiente, in un CMS di intensità pari ad 1 T, vi è una minima differenza 4 Dal Pozzo Cap 01 3a bozza.indd 4 14/09/18 13:50

5 1. Principi fisici e formazione del segnale in risonanza magnetica di numero dei protoni nei due stati up e down, con valori così bassi che viene misurata in parti per milione (ppm): nel citosol (componente liquida e non strutturata del citoplasma) per ogni di spin con momento magnetico di dipolo antiparallelo al CMS ci sono circa spin con momento magnetico di dipolo parallelo. Sebbene questa differenza di popolazione fra gli stati down e up sia di piccola entità, la stessa è alla base della formazione del segnale RM. Inoltre, la differenza di popolazione fra gli stati down e up aumenta contestualmente all aumentare di ΔE e dell intensità del CMS e quindi vi è una maggiore differenza di protoni up e down; ne consegue un aumento del segnale RM. I protoni sotto l effetto del CMS entrano in un moto di precessione del proprio asse di rotazione attorno all asse z definito da B0, a causa del proprio momento angolare intrinseco di spin. Il vettore di magnetizzazione di ogni protone non è quindi perfettamente allineato al CMS ma descrive un ideale cono di rotazione attorno all asse z. Di conseguenza, non tutto il contributo magnetico del nucleo è sull asse z ma esiste una componente trasversa della magnetizzazione di ciascun protone che giace sul piano xy (fig. 1.4). Supponendo che il CMS sia perfettamente omogeneo, tutti i protoni precedono alla stessa frequenza (in accordo con l equazione di Larmor) ma con fase differente. Un analogia può essere fatta con due orologi, sincronizzati uno con l ora di Roma, l altro con l ora di New York. Entrambi impiegano 12 ore a completare una rotazione (stessa frequenza) ma a causa della differenza di fuso orario di 6 ore sono agli opposti del quadro (diversa fase). Macroscopicamente, in condizioni di equilibrio la somma dei piccoli campi magnetici generati dei singoli protoni può essere rappresentata da un unico vettore detto di magnetizzazione macroscopica (MM) avente come direzione/verso quello del CMS e intensità proporzionale alla differenza di popolazione fra gli stati down e up. Dato che la direzione di questa MM giace sull asse z ed è parallela al CMS, essa è solitamente chiamata MM longitudinale (MML) o M z. La differenza nel numero di protoni appartenenti agli stati down e up aumenta con l intensità del CMS, risultando sempre meno probabile l orientazione antiparallela del momento magnetico di dipolo di un protone rispetto al CMS. Pertanto, all aumentare dell intensità del CMS aumenta anche quella del vettore MML, con conseguente incremento del segnale utile alla formazione delle immagini RM. Un altro fattore che influenza l intensità della MML è la cosiddetta densità protonica (DP) per cui, a parità di tutti gli altri parametri, i tessuti con maggior quantità di protoni generano più segnale. orbita precessionale orbita precessionale B 0 45 componente trasversa 90 Per quanto macroscopica, questa magnetizzazione netta è di vari ordini di grandezza più piccola del CMS che l ha generata, rispetto al quale risulta parallela per cui non è direttamente quantificabile. Per poter misurare questa MM e quindi ottenere il segnale RM, è necessario ribaltarla dall asse z, dove è sovrastata dal CMS, al piano ad esso perpendicolare xy, in cui non sono presenti campi magnetici netti e dove è quindi possibile misurarla. È da notare che, mentre i singoli protoni vanno incontro alla precessione attorno all asse z, la MML, somma dei loro effetti, rimane allineata al CMS. Questo accade perché il movimento di precessione dei singoli nuclei, sebbene generi una componente di magnetizzazione trasversale sul piano xy, avviene con differente fase. Essendo quindi casuale la posizione dei vari nuclei lungo l orbita precessionale per l assenza di coerenza di fase, i contributi trasversali dei singoli protoni si annullano a vicenda, con magnetizzazione trasversale totale uguale a zero. Per ottenere una magnetizzazione netta sul piano xy e per rendere evidente a livello macroscopico il movimento di precessione è necessario sincronizzare (ovvero porre in fase) i movimenti di precessione dei protoni. Per questo vengono utilizzate onde elettromagnetiche polarizzate circolarmente nel piano ortogonale al CMS, che per la loro particolare frequenza vengono denominate onde di radiofrequenza o impulsi RF in quanto la up down Fig. 1.4 Orientamento del vettore di magnetizzazione microscopica. Le componenti longitudinali sull asse z e trasversali sull asse xy possono essere ottenute scomponendo il vettore di magnetizzazione dei singoli protoni. 5 Dal Pozzo Cap 01 3a bozza.indd 5 14/09/18 13:50

6 Free induction decay lunghezza d onda corrispondente alla frequenza di precessione dei protoni cade nel campo delle onde radio. 3. nuclei in presenza di campo magnetico statico e di onde di radiofrequenza Per poter ribaltare la MM sul piano trasversale xy e ottenere quindi un segnale, è necessario disturbare l equilibrio raggiunto dal sistema protonico all interno del CMS. Se inviamo un onda elettromagnetica polarizzata nel piano ortogonale al CMS (polarizzazione circolare) e con frequenza pari a quella di Larmor (frequenza di risonanza), il sistema entra in risonanza e produce un passaggio di energia dall onda elettromagnetica al sistema protonico, con la conseguente eccitazione di quest ultimo. L energia erogata è tanto maggiore quanto più lunga è la durata dell impulso RF e maggiore la sua intensità. Microscopicamente possiamo notare due fenomeni: i nuclei orientati nel verso parallelo, più numerosi, ma appartenenti al livello energetico minore, grazie all energia fornita dall impulso RF sono in grado di colmare la differenza di energia ΔE tra i due versi disponendosi in modo antiparallelo. Ne deriva l annullamento della differenza tra le popolazioni up e down e di conseguenza della MML; l impulso RF induce anche una progressiva sincronizzazione di fase fra i moti di precessione degli spin. Così si ottiene anche la sincronizzazione della componente trasversale della magnetizzazione prodotta dai singoli protoni. Il risultato è la creazione di una magnetizzazione netta che giace sul piano trasversale xy, sul quale ruota con frequenza pari alla frequenza di Larmor. L impulso RF capace di produrre le condizioni limite sopra descritte (bilanciamento numerico e sincronia di fase) prende il nome di impulso RF a 90. Macroscopicamente, durante l applicazione dell impulso RF a 90 si osservano due fenomeni: progressiva perdita di MML data dall annullamento delle differenze di popolazione fra stati up e down; progressiva creazione di una magnetizzazione sul piano trasversale xy dovuta al sincronizzarsi dei moti precessionali degli spin (e dei loro vettori magnetici). Dal momento che questi due fenomeni avvengono contemporaneamente, possiamo complessivamente immaginare che il vettore MML, in presenza di un impulso RF a 90, inizi ad allargare il raggio della propria orbita precessionale fino a porsi in rotazione sul piano trasversale, compiendo così un moto a spirale (fig. 1.5). La MM ribaltata sul piano trasversale (perpendicolare a quello del CMS) viene definita MM trasversale (MMT) o M xy. Se la durata dell impulso RF si protrae, il sistema protonico riceve ancora più energia fino ad arrivare a un altro caso limite, detto impulso RF a 180. Microscopicamente la popolazione protonica, dopo l impulso a 90, acquisisce gradualmente ulteriore energia generando un aumento del numero spin nello stato up fino a invertire a favore di quest ultimo lo squilibrio presente nella condizione di equilibrio iniziale; inoltre la coerenza di fase acquisita con l impulso a 90 viene perduta al crescere della durata del tempo di applicazione dell onda RF ricreando così il defasamento iniziale. Macroscopicamente invece, si può immaginare che il vettore di magnetizzazione macroscopica prosegua il proprio moto spiroide fino a invertire il verso di quello iniziale (fig. 1.6); si può quindi affermare che l impulso RF a 180 determina un opposizione del verso del vettore di MML (MML -MML). È da notare che gli impulsi a 90 e 180 costituiscono situazioni limite per cui si verificano i due fenomeni descritti. Nel caso dell impulso a 90, la MMT sul piano xy subito dopo l impulso è uguale alla MML iniziale: un impulso a 90 ribalta quindi tutta la MML sul piano trasversale. Nel caso dell impulso a 180, la MMT sul piano xy subito dopo l impulso è zero mentre la MML è l inverso della MML pre-impulso: l impulso a 180 inverte quindi la MML sull asse z (MML -MML). Il vettore MML può tuttavia essere deflesso per un numero di gradi arbitrario (detto flip angle, o α), diverso da questi casi limite, modificando durata e intensità dell impulso RF. Microscopicamente, in questo caso non viene raggiunto il pareggiamento delle popolazioni up e down e la sincronia di fase tra le due popolazioni protoniche diminuisce tanto più il flip angle è diverso da 90. Macroscopicamente, impulsi con flip angle diverso da 90 ribaltano sul piano xy solo parte della MML iniziale, cioè pre-impulso RF, che non viene quindi totalmente annullata dallo stimolo RF. La quantità di magnetizzazione che troviamo sui due piani dopo l impulso RF può essere calcolata scomponendo il vettore della MM. Ad esempio, dopo un impulso a 45, troviamo sul piano trasversale xy l equivalente del 50% della MML originaria, che risulta quindi ridotta del 50%. Free induction decay Al cessare dell impulso RF (nel caso esemplificato, dell impulso a 90 ) la MM è ribaltata sul piano trasversale sul quale precede con la specifica fre- 6 Dal Pozzo Cap 01 3a bozza.indd 6 14/09/18 13:50

7 1. Principi fisici e formazione del segnale in risonanza magnetica Fig. 1.5 Transizione energetica dei nuclei eccitati : impulso RF a 90 (modello macroscopico). Con l impulso RF a 90, il vettore MML inizia ad allargare la propria orbita precessionale, compiendo un moto a spirale, fino a porsi in rotazione sul piano trasversale. B 0 z MML MMT y x Z MML y x Fig. 1.6 Transizione energetica dei nuclei eccitati : impulso RF a 180 (modello macroscopico). Con l impulso RF a 180, il vettore MML prosegue il moto spiroide oltre i 90, fino a disporsi antiparallelamente rispetto allo stato iniziale. MML 7 Dal Pozzo Cap 01 3a bozza.indd 7 14/09/18 13:50

8 Rilassamento protonico quenza dettata dalla legge di Larmor, generando quindi sul piano xy un campo magnetico oscillante nel tempo. Se disponiamo di un antenna di radiofrequenza (costituita da un circuito chiuso) posta trasversalmente rispetto alla MML, la variazione del campo magnetico generata dalla precessione della MMT all interno dell antenna stessa genera una forza elettromotrice indotta (cioè, un segnale elettrico misurabile) secondo la legge di Faraday. Questa forza elettromotrice costituisce il segnale RM e prende il nome di free induction decay (FID) ed è l espressione del ritorno energetico dei protoni alle condizioni iniziali (fig. 1.7). Il segnale FID è caratterizzato da: andamento sinusoidale, in quanto secondo la legge di Faraday l intensità della corrente generata è proporzionale alla variazione del campo magnetico all interno della bobina. La variazione in questo caso è data dal fatto che la bobina è fisicamente ferma sul piano xy sul quale la MMT sta precedendo alla frequenza di Larmor. Il periodico avvicinarsi e allontanarsi del vettore della magnetizzazione trasversale è responsabile dell andamento sinusoidale della corrente generata per induzione; intensità massima determinata dall intensità della MMT; una maggiore MMT causa infatti una maggiore corrente indotta nella bobina. I fattori che aumentano la MMT sono rappresentati dall intensità iniziale della MML e dalla percentuale di questa che viene ribaltata sul piano xy tramite l impulso RF con un determinato flip angle; decadimento esponenziale dell intensità dato dalla progressiva riduzione della MMT che per i fenomeni di rilassamento è gradualmente meno intensa dopo ogni rotazione fino a esaurirsi. ampiezza durata Fig. 1.7 Segnale RM o FID (Free Induction Decay). Il segnale RM di ritorno, dopo l impulso RF, è caratterizzato da un ampiezza massima, da un andamento sinusoidale e da un decadimento esponenziale. In ambito clinico, i protoni in grado di generare segnale RM possono essere di 3 tipi: protoni delle molecole di H 2 O libera, i cui legami sono solo di tipo transitorio con altre molecole di H 2 O. Questo compartimento comprende sia il liquor sia le molecole di acqua del citosol (componente liquida e non strutturata del citoplasma) e dell interstizio extracellulare; protoni delle molecole dell H 2 O legata a macromolecole proteiche (bound water), con le quali i protoni dell H 2 O stabiliscono legami a idrogeno che ne limitano la possibilità di movimento; protoni delle molecole delle catene di acidi grassi all interno delle molecole lipidiche. Il segnale complessivo di un tessuto o di un organo può essere considerato dipendente dalla combinazione di questi protoni che presi singolarmente, pur essendo identici tra loro, restituiscono un segnale diverso a causa del diverso contesto molecolare in cui si trovano. Rilassamento protonico L impulso RF porta il sistema protonico in una situazione di disequilibrio dovuta alla quantità di energia assorbita e al conseguente aumento dell energia potenziale che genera instabilità e tendenza al ripristino delle condizioni di equilibrio iniziale. All eccitazione protonica segue quindi una fase durante la quale gli spin tendono a liberarsi dell energia in eccesso fino a tornare alla condizione iniziale di equilibrio, con il progressivo decadimento della MMT e il recupero della MML. Ciò viene denominato rilassamento protonico. I fenomeni fisici alla base del rilassamento protonico sono molteplici. Nelle sequenze standard usate in ambito clinico, il meccanismo dominante è quello delle interazioni dipolo-dipolo. I protoni, a causa del loro momento di dipolo magnetico, sono assimilabili a piccoli magneti. Come tali, interagiscono attraendosi e respingendosi reciprocamente con i campi magnetici prodotti da altri protoni appartenenti alla stessa molecola (come il secondo protone di una molecola di H 2 O, interazioni dette intramolecolari, quantitativamente più importanti), oppure da protoni di altre molecole (interazioni intermolecolari, meno importanti) o più raramente da elettroni spaiati (come nel caso dei mezzi di contrasto paramagnetici, vedi oltre). L efficacia delle interazioni dipolo-dipolo (e quindi del processo di rilassamento) dipende da vari fattori tissutali, il più importante dei quali è il moto relativo fra i due dipoli. A causa dell agitazione termica le molecole sono infatti sottoposte a complessi movimenti di rotazione, vibrazione e traslazione. Semplificando, questi possono essere 8 Dal Pozzo Cap 01 3a bozza.indd 8 14/09/18 13:50

9 1. Principi fisici e formazione del segnale in risonanza magnetica riassunti in una velocità di movimento complessiva del protone determinata dalla struttura della molecola cui appartiene che influenza l efficacia delle interazioni dipolo-dipolo. Tornando al modello a tre compartimenti sopra introdotto: i protoni delle molecole di acqua libera hanno la più alta velocità di movimento relativo; i protoni delle molecole di acqua legata sono invece limitati dai legami con le macromolecole e hanno basse velocità di movimento; i protoni degli acidi grassi hanno velocità di movimento intermedia. Queste caratteristiche tissutali influenzano in modo specifico il segnale RM. Il fenomeno del rilassamento è scomponibile in due aspetti che iniziano contemporaneamente al cessare dello stimolo RF: la perdita della MMT sul piano xy e il recupero della MML sull asse z. Recupero della magnetizzazione longitudinale e tempo di rilassamento T1 Al termine della stimolazione RF il sistema protonico si trova in una situazione di eccesso energetico che ha permesso il riequilibrarsi delle popolazioni up e down. Il recupero della situazione di equilibrio dei rapporti fra i protoni con verso parallelo e antiparallelo e la conseguente ricostituzione della MML avviene in un processo detto di rilassamento longitudinale o spin-reticolo, nel quale il sistema protonico cede all ambiente circostante (il reticolo ) l energia in eccesso. Microscopicamente i protoni che hanno acquisito energia portandosi dallo stato parallelo a quello antiparallelo si trovano in una situazione di instabilità, in cui la naturale tendenza è quella al ritorno alle condizioni di equilibrio pre-rf. Questo processo, per quanto energeticamente favorevole, avviene molto raramente in modo spontaneo. Così come l eccitazione dallo stato parallelo a quello antiparallelo avviene solo se la frequenza della stimolazione RF è uguale alla frequenza di precessione (fenomeno della risonanza), anche il rilassamento da antiparallelo a parallelo, e quindi il trasferimento di ritorno dell energia assorbita, avviene solo in presenza di un campo magnetico oscillante alla frequenza di Larmor, proveniente in questo caso non dall impulso RF ma dal movimento di nuclei vicini. Possiamo immaginare questo fenomeno come una risonanza al contrario, in cui sono i protoni a cedere energia al sistema. Questo trasferimento è massimo quando la velocità di movimento dei protoni del tessuto (e quindi del campo magnetico da essi generato a causa del loro momento di dipolo magnetico) è uguale alla velocità di precessione dei protoni eccitati. In particolare: i protoni dell acqua libera, privi di legami, hanno una velocità di movimento molecolare molto maggiore di quella di precessione dei nuclei di idrogeno eccitati. Ne conseguono quindi scambi poco efficaci per il trasferimento di energia; i protoni dell acqua legata, al contrario, hanno una velocità minore di quella di precessione, risultando anch essi poco efficaci nel trasferimento di energia; i protoni delle molecole di acidi grassi hanno invece una velocità di movimento paragonabile a quella di precessione e sono quindi i più efficaci nel ricevere energia dai protoni eccitati. Queste diverse capacità di indurre rilassamento spin-reticolo si riflettono a livello macroscopico nella velocità di recupero della MML: più simile è la velocità di movimento delle molecole di un determinato tessuto rispetto alla velocità di precessione, maggiore è la velocità di recupero della MML del tessuto stesso. Macroscopicamente il recupero della MML avviene in maniera esponenziale con costante di tempo T1 secondo la formula: M z (t)=m0(1-e -t/t1 ) La costante di tempo T1 rappresenta quindi il tempo in cui uno specifico tessuto recupera il 67% della MML originaria. A parità di tempo dopo la stimolazione RF, tessuti con T1 più breve recuperano una maggiore quantità di MML, in particolare: il tessuto adiposo ha il T1 più breve (300 msec a 1,5 T); il liquor costituito da acqua libera ha il T1 più lungo (3000 msec a 1,5 T); la sostanza grigia cerebrale, nella quale è presente una combinazione di acqua libera e acqua legata, ha un T1 intermedio (950 msec a 1,5 T). Durante una sequenza RM il sistema di spin in un determinato volume viene eccitato più volte per ottenere un immagine: il tempo di ripetizione (TR) è il tempo fra un eccitazione RF e la successiva. Se il TR è breve, i tessuti non hanno tempo di recuperare tutta la MML e la percentuale di MML recuperata è tanto maggiore quanto più breve è il T1 del tessuto. Considerando quindi due componenti biologiche con diverso T1 come grasso e liquor, il tessuto con T1 più breve (il grasso) recupera una maggiore quantità di MML fra un impulso RF e il successivo con maggiore quantità di MM che viene ribaltata sul piano xy a ogni impulso RF a 90 e conseguente maggiore intensità di segnale. Se il TR è lungo, vi è abbastanza tempo per grasso e liquor di recuperare tutta la MML fra uno stimo- 9 Dal Pozzo Cap 01 3a bozza.indd 9 14/09/18 13:50

10 Decadimento della magnetizzazione trasversale Tempo di rilassamento T2 e tempo di echo TE A incremento MML (%) z Fig. 1.8 Tempi di rilassamento T1 e T2. I grafici mostrano l andamento esponenziale dei tempi di rilassamento per il T1 crescente nel tempo (A) e per il T2 decrescente (B). Si può notare che il totale recupero della MML avviene a circa tre volte il tempo di rilassamento T1, mentre il totale abbattimento della MMT si ha a circa tre volte il tempo di rilassamento T2. 0 1T1 2T1 3T1 tempo T1: andamento crescente nel tempo (ripristino della MML) b xy decremento MMT (%) T2 2T2 3T2 tempo T2: andamento decrescente nel tempo (annullamento della MMT) lo RF e il successivo, annullando questa differenza di segnale. Per ottenere una differenza di segnale dipendente dal diverso T1 di due tessuti (immagine pesata in T1) è quindi necessario utilizzare un TR sufficientemente breve (fig. 1.8A). Decadimento della magnetizzazione trasversale Tempo di rilassamento T2 e tempo di echo TE Al termine della stimolazione RF il sistema protonico, nel caso di una stimolazione a 90, si trova in coerenza di fase. Dopo la rimozione dell impulso a 90, questo ordine viene progressivamente perso, con la conseguente perdita della MMT. Tale processo prende il nome di rilassamento spinspin, in cui a differenza del rilassamento spinreticolo non vi è perdita di energia ma solo di coerenza di fase. Microscopicamente l onda a RF porta i moti di precessione dei protoni in coerenza di fase, come un insieme di orologi che vengono sincronizzati, generando così una MMT misurabile sul piano xy. Terminato l impulso, se i protoni precedessero alla stessa identica frequenza, questa coerenza si manterrebbe indefinitamente. Ciò non accade perché, in accordo con l equazione di Larmor, la frequenza di precessione di ogni singolo spin è determinata dal campo magnetico locale che questo spin sperimenta. Oltre al CMS esistono infatti molteplici fattori, endogeni ed esogeni, che alterano leggermente il campo magnetico locale: protoni che sperimentano un campo locale maggiore hanno una frequenza di precessione leggermente più alta del previsto, protoni che sperimentano un campo locale minore hanno una frequenza leggermente più bassa. Questa diversa velocità di precessione causa quindi una perdita di coerenza di fase fra i protoni, con conseguente decadimento della MMT e del segnale da essa generato. Maggiore è la differenza di campo magnetico locale fra spin e spin, maggiore è la differenza di velocità di precessione, più rapido è il decadimento della MMT. Tra i fattori che alterano il campo magnetico locale, il più importante è il rilassamento spinspin. I singoli protoni sono infatti fonte di piccoli campi magnetici in grado di influenzare il campo magnetico locale. Il grado di influenza magnetica che uno spin subisce a causa di spin vicini è funzione della struttura molecolare e del movimento 10 Dal Pozzo Cap 01 3a bozza.indd 10 14/09/18 13:50

11 1. Principi fisici e formazione del segnale in risonanza magnetica relativo. Nel modello a tre compartimenti notiamo che: i protoni dell acqua libera, con la più alta velocità di movimento, si muovono troppo rapidamente per avere tempo di essere influenzati dal campo magnetico prodotto dagli spin dei protoni con cui interagiscono; i protoni dell acqua legata hanno, al contrario, una bassa velocità di movimento che permette ai protoni vicini di influenzarne significativamente il campo magnetico locale; i protoni degli acidi grassi hanno una velocità media di movimento e quindi un livello di influenza intermedio da parte degli spin vicini. Al contrario del rilassamento T1, in cui esiste una velocità giusta per ottenere la massima efficacia nel processo di rilassamento spin-reticolo, per il rilassamento T2 esiste una relazione lineare con la velocità di movimento dei singoli protoni: maggiore è la velocità, minore è l efficacia dell interazione spin-spin, minore è la tendenza alla perdita di coerenza di fase e maggiori quindi sono il T2 e la durata della MMT e del segnale da essa generato. Le macromolecole proteiche a cui è legata la bound water non producono segnale perché a causa della loro struttura rigida e della bassa velocità di movimento hanno un rilassamento trasversale così efficiente che la MMT decade troppo velocemente per essere misurata. Importante è sottolineare che queste interazioni spin-spin, essendo conseguenza di movimenti molecolari, sono totalmente casuali, non prevedibili né riproducibili. Come vedremo successivamente, questo le differenzia da altri fenomeni che alterano il campo magnetico locale in maniera riproducibile. Macroscopicamente il decadimento della MMT avviene in maniera esponenziale con costante di tempo T2 secondo la formula: M xy (t)=m0 e -t/t2 La costante di tempo T2 è il tempo in cui la MMT di uno specifico tessuto decade del 67%. A parità di tempo dopo la stimolazione RF, tessuti con un T2 più lungo hanno una maggiore quantità di MMT residua. In funzione della dipendenza della costante T2 dalla velocità dei moti molecolari tissutali e tornando agli esempi precedenti si rileva che: il T2 del liquor è più lungo (2000 msec a 1,5 T); il T2 della sostanza grigia è più breve (100 msec a 1,5 T); il T2 del tessuto adiposo è più breve (80 msec a 1,5 T). Non deve stupire che il valore di T2 della sostanza grigia sia del tutto simile a quello del grasso puro. Infatti i tessuti umani non lipidici sono costituiti in varie proporzioni di acqua libera e acqua legata. Il T2 complessivo di un tessuto è molto sensibile alla quantità di H 2 O libera: processi patologici (come l edema) che aumentano la percentuale di H 2 O libera sul totale, allungano il T2 del tessuto, la cui MMT decade quindi più lentamente generando dunque più elevato segnale nelle sequenze pesate in T2 rispetto alla situazione tissutale fisiologica. Il Tempo di Echo (TE) è un parametro tecnico di acquisizione, che indica dopo quanto tempo dal termine della stimolazione RF viene acquisito il segnale. A parità di quantità di magnetizzazione ribaltata sul piano trasversale, a un determinato TE, tessuti con T2 maggiore hanno perso una minore quantità di MMT e producono quindi più elevato segnale. Questo effetto è amplificato aumentando il TE. Al contrario, con TE troppo brevi i due tessuti non hanno abbastanza tempo per creare una differenza apprezzabile di decadimento, e quindi di segnale. Quindi, per ottenere una differenza di segnale dipendente dal diverso T2 dei tessuti (immagine pesata in T2) è necessario utilizzare un TE lungo (fig. 1.8B). Disomogeneità di campo e tempo di rilassamento T2* Nel paragrafo precedente abbiamo definito T2 come la costante di decadimento della MMT e abbiamo individuato nelle interazioni casuali spin-spin il fenomeno che determina tale decadimento. In realtà la MMT e quindi il FID decadono più velocemente di quanto atteso dal defasamento indotto dalle sole interazioni spin-spin. La perdita di coerenza di fase e il conseguente decadere della MMT sono infatti, come abbiamo detto parlando del decadimento T2, conseguenza di alterazioni del campo magnetico locale sperimentato dai singoli protoni e della conseguente variazione di frequenza di precessione. Nel determinare questo effetto, il rilassamento spin-spin è, per quanto importante, solo uno dei fenomeni coinvolti. Esistono altri fattori che determinano alterazione del campo magnetico locale, fra cui le disomogeneità del CMS e la presenza di sostanze endogene o esogene con diversa suscettività o suscettibilità magnetica. Tutti questi effetti si sommano alle interazioni spin-spin nell indurre defasamento dei protoni e nel determinare quindi un decadimento più rapido della MMT. La costante di tempo di decadimento della MMT che tiene conto sia delle interazioni spinspin sia di questi effetti aggiuntivi prende il nome di T2* (T2 star = T2 asteriscato) ed è quindi sempre più breve del T2. 11 Dal Pozzo Cap 01 3a bozza.indd 11 14/09/18 13:50

12 Disomogeneità di campo e tempo di rilassamento T2* Nel determinare la perdita di coerenza di fase degli spin che generano la MMT esistono quindi una quota di defasamento indotta dalle interazioni spin-spin e una quota di defasamento indotta da altri effetti in grado di determinare variazioni di campo magnetico locale. La differenza fondamentale che permette di distinguerle come due contributi diversi è data dal fatto che la quota di defasamento indotta dalle interazioni spin-spin è frutto di interazioni molecolari casuali non riproducibili ed è quindi definita irreversibile. Al contrario, la quota di defasamento aggiuntiva è indotta da effetti costanti, come la presenza di una sostanza ad alta suscettività magnetica, ed è quindi potenzialmente reversibile utilizzando un impulso di rifocalizzazione, ovvero un secondo impulso RF (solitamente a 180 ) che segue il primo impulso a 90. Consideriamo ad esempio un tessuto con accumulo focale di emosiderina causato da una precedente emorragia. Dopo un primo impulso RF a 90, avendo l emosiderina un elevata suscettività magnetica il campo magnetico locale è leggermente più elevato rispetto al resto del tessuto e i protoni nelle vicinanze precedono a una frequenza maggiore, accumulando una differenza di fase positiva ( in anticipo ). Se inviamo un secondo impulso a 180 questo fa ruotare gli spin sul piano xy invertendo le fasi dei protoni. I protoni nelle vicinanze dell emosiderina continuano a precedere più velocemente, ma a causa dell impulso a 180 hanno ora una differenza di fase negativa ( in ritardo ). Ad un tempo uguale al doppio della distanza fra il primo impulso a 90 e quello a 180 gli spin si risincronizzano compensando la perdita di fase data dalla disomogeneità di campo. Questo è quello che avviene nelle sequenze dette Spin Echo (SE) che permettono di osservare il decadimento trasversale come se fosse causato solo dalle interazioni spin-spin al netto di tutte le altre influenze (annullate dall impulso di rifasamento a 180 ). Al contrario, nelle sequenze prive di impulso di rifocalizzazione, come le Gradient Echo (GRE o GE), il segnale ottenuto è quello dato dal decadimento naturale del FID con costante di tempo T2*. Riassumendo quindi, per uno specifico tessuto: T2 può essere considerata la costante di tempo del rilassamento trasversale intrinseco, come se questo fosse determinato dalle sole interazioni spin-spin, ed esprime quanto un tessuto è efficace soltanto per le proprie caratteristiche intrinseche nell indurre il rilassamento trasversale; T2* può essere considerata la costante di tempo del rilassamento trasversale effettivo con cui decade il FID ed esprime se e in che misura sono presenti fattori aggiuntivi che contribuiscono al rilassamento trasversale. Le alterazioni del segnale date dagli effetti T2* possono rappresentare una causa indesiderata di artefatti da suscettività magnetica nelle sequenze GRE ma possono essere anche la base del contrasto nelle immagini (Susceptibility Weighted Imaging, SWI) ed essere sfruttate in varie applicazioni cliniche. Sequenze GRE pesate in T2* (basso valore di α e TR lungo per minimizzare gli effetti T1, TE lungo per massimizzare il defasamento) permettono, per esempio, di evidenziare accumuli di sostanze paramagnetiche e superparamagnetiche endogene (come l emosiderina) che appaiono come un vuoto di segnale a causa della perdita di coerenza di fase non bilanciata da un impulso di rifocalizzazione (fig. 1.9). Un altra possibile applicazione è la Risonanza Magnetica Funzionale (fmri) basata sull'effetto blood oxygen level dependent (BOLD). Il presupposto teorico è che la deossiemoglobina ha una suscettività magnetica superiore all ossiemoglobina ed è quindi associata a un T2* diverso. La stimolazione di un area cerebrale in risposta a vari test (motori e non) causa un aumento del flusso di sangue A B Fig. 1.9 Sequenza Gradient Echo T2*-dipendente (B) versus sequenza Spin-Echo T2-dipendente in angioma cavernoso profondo. Con la sequenza Gradient-Echo T2*-dipendente (B) si enfatizzano, rispetto alla sequenza Spin-Echo (A), le disomogeneità di campo magnetico locale, secondarie a depositi, nel contesto dell angioma, di emosiderina, sostanza ad alta suscettività magnetica. 12 Dal Pozzo Cap 01 3a bozza.indd 12 14/09/18 13:50