INIZIO PRESENTAZIONE. Villa Davide
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1 INIZIO PRESENTAZIONE Villa Davide
2 Villa Davide Prof. S. Monaco Le Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili Umane, Anno Domini 2001
3 Le Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili Umane: Anno Domini 2004 Salvatore Monaco Clinica Neurologica, Università di Verona Vittoria, 23/24 Settembre 2004
4 Malattie neurodegenerative da alterata conformazione, aggregazione e accumulo di proteine cellulari Malattia di Alzheimer Aß/tau extracellulare/citoplasma Morbo di Parkinson α-sinucleina citoplasma Malattie da triplette poliglutamine nucleare SLA neurofilamenti/sod1 citoplasma Taupatie tau citoplasma Encefalopatie spongiformi proteina prionica citoplasma/extracellulare
5 XVIII SECOLO
6 Scrapie Lesioni Spongiotiche nel SNC Trasmissibilita Epidemia di Scrapie provocata da un vaccino preparato con omogenati di linfonodi provenienti da pecore affette (Cuillé e Chelle, 1936)
7 AD Identificazione del kuru (Gajdusek e Zigas)
8 Kuru (tremore) Atassia Incoordinazione Motoria Strabismo Labilità emotiva (The Laughing Death di V. Zigas)
9 Placche di amiloide positive al Rosso congo
10 Hadlow, 1959: Somiglianze tra kuru e scrapie Pattison e Millson, 1961: Ceppi diversi di scrapie Chandler, 1961: Trasmissione dello scrapie a topi
11 Kuru Trasmissibili a primati mediante inoculazione intracerebrale (Gajdusek 1966) Spongiosi, gliosi, placche amiloidee
12 Alper et al., 1966: resistenza dell agente dello scrapie a radiazioni ionizzanti e UV Griffith, 1967: enunciazione dell ipotesi di proteina infettante Gibbs et al., 1968: trasmissione di CJD a scimpanze
13 PRION: PRoteinaceous Infectious ONly Prusiner 1982 PrP C PrP Sc α-helixes 42% β-strands 3% Protease sensitive Soluble α-helixes 30% β-strands 43% Protease resistant Insoluble
14 Resistente a trattamenti che normalmente inattivano acidi nucleici e virus (alcool, formalina, radiazioni ionizzanti, protasi, nucleari) Inattivato da trattamenti che alterano le proteine (autoclavaggio, fenolo, detergenti, ph) Infettività invariabilmente associata alla presenza di una isoforma proteasi-resistente della proteina prionica cellulare Mutazioni del gene della PrP causano malattia Topi knock-out per proteina prionica sono resistenti all infezione
15 Proteina Prionica Cellulare (PrP C ) M.W. (kda) Diglicosilata Repeats 129 M-V Monoglicosilata Repeats M-V CHO CHO S-S 214 CHO CHO S-S GPI GPI Non Glicosilata Repeats M-V S-S GPI
16 Caratteristiche Biochimiche della PrP Sc PrP C PrP SC Diglicosilata 129 M-V Monoglicosilata 129 CHO CHO S-S CHO CHO GPI GPI M-V S-S 90 Non Glicosilata GPI PK - + M-V S-S
17 MALATTIE DA PRIONI (ENCEFALOPATIE SPONGIFORMI TRASMISSIBILI) PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE FATALI COMUNI A UOMO E ANIMALI CAUSATE DA CEPPI DIFFERENTI CJD FSE SCRAPIE CWD BSE BASE
18 EST: caratteristiche neuropatologiche Spongiosi Astrogliosi Depositi intra- ed extracellulari di proteina prionica
19 MALATTIE DA PRIONI UMANE Sporadiche Malattia di Creutzfeldt-Jakob Insonnia sporadica fatale Ereditarie Malattia di Creutzfeldt-Jakob Insonnia familiare fatale Gerstmann-Sträussler-Scheinker Acquisite Creutzfeldt-Jakob iatrogenica Kuru Nuova variante di Creutzfeldt-Jakob
20 Ereditaria PrP M PrP * PrP Sc Mutazione del PRNP Sporadica PrP C PrP Sc Conversione Spontanea A. Evento Stocastico? B. Mutazione Somatica? Infettiva Via Centrale (Elettrodi intratecali, Trapianti di cornea o di Dura Mater, Procedure Neurochirurgiche) PrP Sc Esposizione diretta Via Periferica (GH, Alimentare) PrP Sc
21 Polimorfismi e mutazioni del PRNP nella FFI, fcjd e GSS P102L P105L A117V 145STOP 129M/V β H β H H D178N/129V V180I T183A E200K H208R V210I H232R F198S D202N Q212P Q217R 219E/K Polimorfismi GSS FFI D178N/129M Delezione di 1 Ottapeptide Inserzioni (da 1 a 9) 1 72 Fenotipo Eterogeneo fcjd
22 Da: Gambetti et al., Brain Pathol 1995, 5:45-51
23 Polimorfismo al codone 129 Met/Val Met/Val Met/Met Met/Val Val/Val Omozigoti Eterozigoti Omozigoti Popolazione 40% 50% 10% Normale
24 Argentina Australia Austria Brazil Canada France Germany Holland Italy Qatar Japan New Zealand Spain Switzerland Thailand United Kingdom United States Dura mater Surgical grafts Instruments Surgical procedures 1 4 EEG needles 2 Corneal transplants Hormone therapy Growth hormone Gonadotropin 4 TOTAL CASES
25 PrP depositata in Placche floride Nuova variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (1996) Caratteristiche cliniche: Eta di esordio generalmente giovanile (16-68) Colpisce soggetti omozigoti Met al codone 129 Parestesie e disestesie Sintomi precoci di tipo psichiatrico Atassia cerebellare Lesioni Patologiche:
26 Nuova variante della malatttia di Creutzfeldt-Jakob Caratteristiche RMN T2 densita protonica FLAIR da Zeidler et al. Lancet, 2000
27 SINTOMI E SEGNI CLINICI ALL ESORDIO CJD AD DLB Demenza Demenza plus Disturbi della marcia ++ + Disturbi visivi ++ Confusione + Afasia + Alterazioni comportamentali + Distonia + Allucinazioni + + Parkinsonismo + + Paresi + Mioclono + Crisi epilettiche ++ Disturbo ossessivo +
28 SINTOMI E SEGNI CLINICI DURANTE L EVOLUZIONE CJD AD DLB Demenza Mioclono Parkinsonismo Corea/distonia ++++ Segni piramidali Segni cerebellari Disturbi visivi* ++++ Allucinazioni visive Disturbi del campo visivo, offuscamento, diplopia, alterata percezione PSWC:
29 Proteina
30 Criteri di Diagnosi scjd Definita Probabile Possibile Segni Clinici Conferma neuropatologica e dimostrazione immunoistochimica e/o biochimica della presenza di PrP Sc Demenza progressiva di durata < 2 anni PSW all EEG o positività per proteina Almeno 2 segni clinici tipici Demenza progressiva di durata < 2 anni EEG non tipico, negativa Almeno 2 segni clinici tipici Mioclono, disturbi visivi o cerebellari, segni piramidali o extrapiramidali, mutismo acinetico
31 Il Polimorfismo al codone 129 rappresenta un fattore di suscettibilità alla malattia di CJ Met/Val Met/Val Met/Met Met/Val Val/Val Omozigoti Eterozigoti Omozigoti 70% 11% 19% Nella scjd l omozigosi Met/Met o Val/Val conferisce una relativa suscettibilità alla malattia, l eterozigosi una relativa resistenza
32 Immunostaining for Prion Protein in Tissues from Controls and from Patients with Sporadic CJD Alzheimer s Disease Sporadic CJD Basal Cells Cilia
33 Western blot of respiratory and olfactory mucosa from scjd subjects for PrPSc detection Supernatant Pellet PK (20 µg/ml): Mr PK (20 µg/ml): Mr Lane: Without Sodium Phosphotungstic Acid Treatment Lane: After Sodium Phosphotungstic Acid Treatment
34 Fc Tc Oc CE Mr Olfactory Mucosa Biopsy Fc CE OB PrP PrP PrP PrP
35 Pathogenic Implications B. Secondary spreading A gate of entry C. Somatic Mutation Basal Epithelium and olfactoy bulb are sites of ongoing Peripheral and Central neurogenesis
36 Pan e ε γ ζ z γ
37 Nella Encefalopatia Spongiforme del Visone (TME) Distinti Fenotipi Clinici Segregano con Specifici Ceppi Biochimici di PrP Sc (Bessen et al. 1992, 1994) Hyper 21kDa PrP Sc Fenotipi Clinici Distinti Tipi Biochimici di PrP Sc Drowsy 19kDa PrP Sc
38 Tipi di PrP Sc nelle forme umane Tipo 1 Tipo 2 Tipo 2 21 kda 19 kda scjd vcjd/ffi/sfi
39 Basi molecolari della malattia di Creutzfeldt-Jakob sporadica Polimorfismo al codone 129 Tipo di PrP Sc Met Met Met Val Val Val PrP Sc Tipo 1 PrP Sc Tipo 2 21 kda 19 kda Fenotipo Patologico e Clinico
40 scjd: molecular classification Codon 129/ Frequency Onset Duration Evolution EEG PrPSc type MM1 70 Dementia 4 Myoclonus PSW MV1 Ataxia (1-7) VV1 1 FT Dementia 15 Myoclonus Slowing MV2 25 Ataxia 9 Dementia Slowing VV2 Extrapiramidal (4-20) MM2C 4 Dementia 16 Myoclonus Slowing MM2T Insomnia (7-36)
41 Intracerebral PrP Sc Distribution in subjects with scjd FC ON OB OT LOG OUR EC OC TC Ce Mr 30 OB OT OUR EC Met/Met-21 PrP Sc relative amount: TC ON OB OT LOG EC FC TC Th Ce Mr 27 Ce Val/Val OC PrP Sc relative amount:
42 Ceppi molecolari di PrPSc nella TSE animali 9 kda BSE BSE correlate FSE 21 kda Scrapie Correlate TME CWD Miscellanea
43 Biochemical Typing of PrP Sc in TSE affected Animals and Humans Mr Italian scjd scjd Scrapie vcjd BSE PrP Sc Glycoform profile 1. PrP Sc PK Cleavage PrP Sc Typing
44 BSE scjd MM1 scjd MV2 BASE BSE Mr Glycoform relative percentage Diglycosilated Monoglycosilated Unglycosilated BSE BASE Type 2 scjd
45 Regional Distribution of PrP Sc F Ctx Hippo Putamen Thalamus Hypoth CE Vermis CE Em Obex Olf. b Olf. Ctx F Ctx Hippo Putamen Thalamus Hypoth CE Vermis CE Em Obex BSE BASE Olf. b Olf. Ctx
46 Dorsal nucleus of Vagus nerve PrP pattern of deposition Thalamus Pyriform Cortex Olfactory Bulb
47 PrP-Positive Positive Amyloid Plaques in cattle affected with BASE (Bovine Amyloidotic Spongiform Encephalopathy) a b Kuru-like amyloid Plaques c d Electron Microscopy: aggregates and bundles of unbranched fibrils
48 Demographic and Genetic Findings BSE Breeds Age Alleles Silent mutations Bruna alpina 5ys 5/7 Wild type Friesian 9ys 6/6 Wild type Bruna alpina 5ys 7/7 Codon 70 CAA/CAA >Q/Q Friesian 5ys 6/6 Codon 70 CAG/CAA >Q/Q Friesian 7ys 6/6 Wild type Friesian 8ys 6/6 Codon 70 CAG/CAA >Q/Q BASE (Bovine Amyloidotic Spongiform Encephalopathy) Breeds Age Alleles Silent mutations Piemontese 15ys 6/6 Wild type Bruna alpina 11ys 6/7 Codon 70 CAG/CAA > Q/Q
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50 SIMULTANEOUS scjd and FSE A Control Hu. Control Cat PK: Patient Cat Mr (kd) Type-1PrPres Type-2 PrPres Cat Patient Type-1PrPres Type-2 PrPres B Relative % of PrP res Mr (kd) PNGase: 4 glycoforms 1 Patient Lane: Cat H L U Patient Lane: Cat
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52 Conclusioni PRNP (polimorfismi o mutazioni) e tipo biochimico di PrP Sc determinano la diagnosi molecolare nelle malattie da prioni umane e animali Il tipo biochimico di PrP Sc viene identificato in base alla lunghezza del frammento proteinasi K-resistente (conformazione) e al profilo di glicosilazione Tipo biochimico di PrP Sc e codone 129 del PRNP rappresentano i parametri per la classificazione molecolare della scjd
53 PrP C characterization by 2D PAGE Antibody SDS-PAGE 2D-PAGE 35 α-n Characterization of deglycosylated PrP C truncated fragments SDS-PAGE 2D-PAGE 35 3F kDa kDa 20kDa α-c kDa kDa 18kDa 20kDa pi 8 3 pi 8
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55 Balancing Selection at the Prion Protein Gene Consistent with Prehistoric Kurulike Epidemics Simon Mead,1 Michael P. H. Stumpf,2 Jerome Whitfield,1,3 Jonathan A. Beck,1 Mark Poulter,1 Tracy Campbell,1 James B. Uphill,1 David Goldstein,2 Michael Alpers,1,3,4 Elizabeth M. C. Fisher,1 John Collinge1* Science, 2003?
56 Neurologia Verona Biotecnologie Verona Gianluigi Zanusso Pier Giorgio Righetti Hugo Monaco Sergio Ferrari Anatomia Verona Alessia Farinazzo Marina Bentivoglio Michele Fiorini NYU Medical Center Matteo Gelati Blas Frangione Frances Prelli Nicola Rizzuto Istituto Besta Fabrizio Tagliavini Neurologia Genova Istituto Superiore di Sanità Maurizio Pocchiari Franco Cardone Istituto Zooprofilattico Brescia Lorenzo Capucci Massimo Tabaton
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58 Villa Davide Prof. S. Monaco FINE PRESENTAZIONE G R A Z I E per l attenzione
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