DISORDINI EMORRAGICI. Difetti numerici e funzionali delle piastrine. AA Lezioni di Ematologia prof. A.M. Vannucchi

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1 DISORDINI EMORRAGICI Difetti numerici e funzionali delle piastrine

2 VALUTAZIONE DI UN SOGGETTO CON MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE 1. ANAMNESI 1. Sanguinamenti spontanei minori (ecchimosi,petecchie,gengivorragie) 2. Sanguinamenti abnormi dopo eventi traumatici Tipo di trauma e dell evento emorragico Tempo dopo il trauma Aspetto della riparazione delle ferite 3. Epistassi, menorragie 4. Emorragie nei tessuti molli periarticolari e nelle articolazioni 5. Emorragie mucose maggiori senza causa evidente (ematemesi, melena, ematuria, emoftoe) 6. Anamnesi familiare 7. Stato di salute generale e malattie concomitanti 8. Assunzione di farmaci 9. Valutazione, per quanto possibile, della attendibilità di quanto viene riferito

3 ANAMNESI: CONSIDERAZIONI Alla domanda: Soffre di manifestazioni emorragiche? Il 65% delle donne sane e il 35% degli uomini sani ha risposto Sl Raccogliere l anamnesi in un paziente con sospette manifestazioni emorragiche può essere difficile, noioso, e richiede tempo. Ma ne vale la pena, dal momento che la storia emorragica del paziente è il miglior elemento per ipotizzarne la patogenesi, per valutare il rischio emorragico futuro, e quindi impostare la terapia e/o il monitoraggio, molto più dei risultati dei test di laboratorio impiegati routinariamente

4 VALUTAZIONE DI UN SOGGETTO CON MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE 2. ESAME OBIETTIVO 1. Sede (cutanea, mucosa, articolare) e tipologia della manifestazione emorragica 2. Epatosplenomegalia 3. Linfoadenomegalia 4. Foci infettivi 5. Neoplasie 6. Reperti suggestivi di altre patologie

5 3. DIAGNOSTICA DI LABORATORIO Conta piastrine (counter e m.o.) Test coagulazione Aspirato/BOM Autoanticorpi Sierologia (virus) Piastrinopenia/ alterazioni morfologiche/ cell. Patologiche Esclusione difetto coagulazione/ CID Valutazione megacariociti/ fibrosi/ cell. patologiche Patologia autoimmune concomitante HIV, CMV, epatitici, rosolia, Funzionalità epatica, renale, endocrina Esclusione di patologie concomitanti

6 3. DIAGNOSTICA DI LABORATORIO Funzionalita piastrinica Autoanticorpi antipiastrine Piastrine reticolate Studi di cinetica con piastrine radiomarcate Altri test mirati Piastrinopatie congenite/ acquisite ATP Forme ipo/ iper-rigenerative ATP, sedi di sequestro, milze accessorie LAC, Test serotonina per Atc anti-eparina,

7 Ipotizzare un disordine emostatico in PRIMA istanza: Petecchie Epistassi bilaterale Gengivorragie abnormi Sanguinamento abnorme dopo estrazione dentaria Sanguinamento abnorme dopo traumi Emartri ed emorragie muscolari Ecchimosi spontanee Sanguinamenti dal sito di puntura venosa Mestruazioni eccessive Ipotizzare un disordine emostatico in SECONDA istanza: Ecchimosi (purpura simplex) Emoftoe Ematemesi Ematochezia Melena ricercare una lesione anatomica!

8 DISORDINI PIASTRINICI PIASTRINE PORPORE NON EMOSTATICHE ENDOTELIO FATTORI PLASMATICI SOTTO-ENDOTELIO DISORDINI DELL EMOSTASI

9 PORPORA NON EMOSTATICA DA DIFETTI NON EMOSTATICI Porpora palpabile Disprotidemie (amiloidosi, crioglobuline, criofibrinogeno) Vasculiti sistemiche e paraneoplastiche Porpora di Schonlein-Henoch Porpora non palpabile Da aumento della pressione transmurale Acuta (Valsalva, pianto, tosse, vomito) Cronica (stasi venosa) Da ridotta integrità meccanica della parete e/o funzione di supporto dei tessuti circostanti Porpora senile S. Cushing, abuso topico di corticosteroidi S. Ehlers-Danlos Purpura simplex (ormonale?) Da traumi ai vasi (fisici, UV, infettivi,embolici,allergici, infiammatori, da farmaci, trombotici [CID, necrosi da coumadin, S. antifosfolipidi, deficit prot. C o S]

10 DISORDINI DELLE PIASTRINE 1. Numerici piastrinopenie piastrinosi 2. Funzionali (piastrinopatie) Piastrinopenia= convenzionalmente con piastrine < /µL Soglia emorragipara meccanismo patogenetico della p.penia rapidità di insorgenza e durata TROMBOSI SOGLIA EMORRAGIPARA fattori concomitanti funzione dell endotelio

11 MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLE PIASTRINOPENIE CONTA PIASTRINICA SINTOMATOLOGIA OBIETTIVITA CLINICA >50.000/µL < Assente Sanguinamento con traumi minori Sanguinamento cutaneo spontaneo, menorragia Sanguinamento cutaneo spontaneo, delle mucose, rischio di emorragia del SNC Assente Ecchimosi in sede di trauma Porpora generalizzata, più evidente alle estremità Porpora generalizzata, Epistassi, GI, GU, SNC Fattori aggiuntivi Coesistente piastrinopatia (farmaci!!) Febbre Splenomegalia Sepsi CID

12 PIASTRINOPENIE Pseudopiastrinopenia Prelievo errato Agglutinazione piastrinica da agglutinine EDTA-dipendenti Crioagglutinine Satellitismo piastrinico Infezioni Antibiotici Piastrinopenie vere

13 PATOGENESI DELLE PIASTRINOPENIE TPO FEGATO MIDOLLO CIRCOLO MILZA rate: /die 8-11gg 1/3 da ridotta produzione da distruzione da aumentato consumo da alterata distribuzione

14 Da Ipo- o Aplasia Megacariocitaria Congenite S. Fanconi, TAR, altre Neonatali Rosolia, e altre infez. materne Diuretici tiazidici e altri farmaci Assunzione materna alcool Infiltrazione midollare (istiocitosi, LA, altre) Acquisite Porpora amegacariocitica; Piastrinopenia ciclica Aplasia midollare Sostituzione leucemica; Infiltrazione cell. neoplastiche Infezioni; Farmaci; Radiazioni Da piastrinopoiesi inefficace Carenze vitaminiche Sindromi mielodisplastiche Forme ereditarie (S. May-Hegglin;S. Wiskott-Aldrich) da ridotta produzione

15 1. Meccanismo immunologico da autoanticorpi ATP: porpora trombocitopenica autoimmune In corso di malattie autoimmuni Sindrome da anticorpi antifosfolipidi da alloanticorpi da farmaci 2. Meccanismo non-immunologico Infezioni batteriche, virali, protozoarie da distruzione 3. HIV- correlata

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17 PIASTRINOPENIE SU BASE IMMUNOLOGICA ALLOIMMUNI AUTOIMMUNI Piastrinopenia neonatale alloimmune Porpora post-trasfusionale Refrattarietà alle trasfusioni piastriniche

18 PIASTRINOPENIE SU BASE IMMUNOLOGICA ALLOIMMUNI AUTOIMMUNI PORPORA TROMBOCITOPENICA AUTOIMMUNE (ATP)) PIASTRINOPENIE AUTOIMMUNI SECONDARIE LES e altre collagenopatie Linfoma e altri disordini linfoproliferativi Infezioni sistemiche (mononucleosi, ) Sarcoidosi S. da anticorpi anti-fosfolipidi Malattie tiroidee S. Evans Dopo trapianto di midollo osseo (GVHD)

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20 ATP ACUTA CRONICA Bambini, età <10 anni; M=F Spesso preceduta da m. esantematiche S. emorragica cutaneo-mucosa Rischio di emorragia cerebrale 0.5-1/100 casi, particolarmente se conta piastrinica < Regredisce spontaneamente in >80% casi Persistendo oltre 6 mesi, evolve nella forma cronica

21 ATP ACUTA CRONICA Incidenza: 10 casi anno/ persone Frequenza nell ambito delle malattie emorragiche: 20-25% Età: aa, con F 70: 30 M Riscontro casuale nel 40% circa, lieve s. emorragica cutaneo-mucosa negli altri casi Rara la remissione spontanea (<5%), frequenti le recidive e le forme resistenti alla terapia Decessi per emorragia: 4%, generalmente per emorragia intracranica- spesso preceduta da emorragie retinica e del cavo orale A parità di conta piastrinica, l incidenza di emorragie aumenta con l età

22 ATP: linee guida per la diagnosi Piastrinopenia isolata senza altre condizioni cliniche associate DIAGNOSI: Storia clinica Esame obiettivo Emocromo completo ed esame dello striscio di sangue Esclusione di altre possibili cause Tests di laboratorio/strumentali: Test HIV Ecografia addome (- valutazione splenomegalia) Aspirato midollare (p penia >6-12 mesi ± inefficacia IvIgG) appropriato per paz. >60 aa, e in previsione della splenectomia appropriato, ma non necessario negli altri casi

23 ATP: principi di terapia Prima linea Corticosteroidi - Desametasone IVIgG (*) Seconda linea Splenectomia Terza linea Anticorpi anti-d, IVIgG Agenti trombopoietici (?) ITP refrattaria Agenti alchilanti (ciclofosfamide) Antimetaboliti (azatioprina) Anticorpi anti-cd20 Ciclosporina A Danazolo T R A S F U S I O N I

24 FARMACI IN GRADO DI INDURRE PIASTRINOPENIA CON MECCANISMO IMMUNE Siero antilinfocitario Anticorpi anti GP IIb/IIIa (abciximab) Analgesici (Aspirina,Indometacina) Antibiotici (Rifampicina, Sulfonamidici) Alcaloidi (chinina, chimidina) Anticonvulsionanti sedativi (Ac.valproico, difenilidantoina) Diuretici (furosemide, clortalidone) Altri ( Cimetidina, ranitidina, digitossina, sali d oro)

25 da consumo Coagulazione intravascolare disseminata (CID) Anemie emolitiche microangiopatiche trombotiche Sindrome di Moskowitz (TTP) Sindrome uremico-emolitica (HUS) Eclampsia Sindrome HELLP Piastrinopenia da eparina tipo II

26 Microangiopatie trombotiche Caratterizzate dalla aggregazione di piastrine nel circolo sistemico o renale Piastrinopenia, con elevato numero di megacariociti Frammentazione meccanica degli eritrociti Elevati livelli di LDH (per la lisi eritrocitaria intravascolare, ma soprattutto per il danno ischemico/necrosi tissutale) interessano esclusivamente il sistema arterioso

27 SINDROME UREMICO-EMOLITICA (HUS) Età generalmente < 3 anni M = F Segni prodromici (diarrea) EZIOLOGIA: Fatti infettivi Post-partum CSA, mitomicina C PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA (TTP) Età incidenza max 3 decennio F > M Segni prodromici: rari EZIOLOGIA:?? >> parte dei casi Gravidanza Neoplasie M. autoimmuni Ticlopidina Altri farmaci (CSA, contraccettivi)

28 HUS TTP I.R. ACUTA PIASTRINOPENIA ANEMIA EMOLITICA MICROANGIOPATIC A (SNC nei bambini) PIASTRINOPENIA ANEMIA EMOLITICA MICROANGIOPATICA (Coombs neg) NON ALTRA evidente motivazione clinica Possono essere presenti Segni e sintomi da interessamento del SNC Segni e sintomi da interessamento renale 90% : guarigione 3%: decesso 5% : IRC PROGNOSI 15-20% mortalità

29 CLASSIFICAZIONE DEI CASI DI TTP/HUS RIFERITI AL REGISTRO OKLAHOMA (dal 1989 al 2003) Casi IDIOPATICA 114 SECONDARIA 118 Infezioni, tumori 45 Autoimmuni 31 Farmaci 35 Gravidanza 24 (10%) TMO 23 Diarrea emorragica 18

30 ASSOCIAZIONE TRA TTP/HUS E GRAVIDANZA Fino al 70% dei casi di TTP/HUS è nel sesso femminile 13% di TTP/HUS è diagnosticata durante la gravidanza o post-partum 12 donne con TTP/HUS congenita ebbero il primo episodio in gravidanza

31 TTP PATOGENESI

32 TTP PATOGENESI Forme acquisite Forme familiari

33 MULTIMERI DEL vwf TTP fase acuta Consumo di multimeri

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35 La diagnosi di TTP è essenzialmente clinica, e richiede un elevato indice di sospetto. Un ritardo nella diagnosi superiore a ore può risultare fatale

36 TTP: principi di terapia Plasma-exchange e plasma fresco congelato Cortisonici Antipiastrine Vincristina Splenectomia Rituximab Trasfusioni piastriniche: solo in presenza di sanguinamento clinicamente significativo: possono peggiorare le manifestazioni neurologiche!

37 CASO CLINICO: TTP IN GRAVIDANZA (cortesia del prof. T. Barbui, Bergamo) Paziente M.T. nata nel a gravidanza: 28a settimana morte intrauterina del feto, coma. PA 190/115 edemi periferici, proteinuria 250 mg/24 ore Fibrinogeno 130 mg%; D-Dimero N Emocromo: Hb 5g%, piastrine , GB 8670 (N68) qe= schizocitosi Coombs D= negativo LDH, Bilirubina= aumentati Espulsione del feto Plasmaferesi: dopo la 2a, risveglio dal coma, dopo la 5a, piastrine , Hb 9g%

38 CASO CLINICO: TTP IN GRAVIDANZA Paziente M.T. nata nel a gravidanza: 3 mese: TTP (interruzione della gravidanza, chiusura delle tube). Plasmaferesi (reazione al plasma) 1996: Recidiva di TTP = Hb 11g; p , LDH 731; schizocitosi. Terapia: Cortisone e n.5 plasmaferesi (intolleranza al plasma) 2000: Recidiva. Epatite cronica HCV+ 2004: Recidiva, Fluda EDX+ Rituximab = No risultato Splenectomia = No risultato Plasmaferesi = RC

39 ADAMTS-13 activity in Idiopathic TTP patients in acute phase and on remission (n=10) Patient with congenital idiopathic TTP

40 ADAMTS-13 activity among relatives of the congenital TTP 94% 66% 82% 50% 61% 65% 76% 82% 0% P

41 PIASTRINOPENIA DA EPARINA INCIDENZA: 2.9% per la eparina BOVINA vs 1.1% per la eparina PORCINA Meno frequente in corso di terapia con MINIDOSI s.c., ma è stata descritta anche per l uso nelle soluzioni di lavaggio dei CVC Descritta anche con eparina LMW, ma con incidenza ridotta E LA CAUSA PIU FREQUENTE DI PIASTRINOPENIA GRAVE DA FARMACI

42 PIASTRINOPENIA DA EPARINA HIT TIPO I HIT TIPO II piastrinopenia moderata, raramente < si manifesta durante i primi giorni di terapia la conta piastrinica torna alla norma spontaneamente asintomatica dovuta ad un modesto effetto aggregante le piastrine direttamente attribuibile al farmaco

43 PIASTRINOPENIA DA EPARINA HIT TIPO I HIT TIPO II 4-14 giorni dall inizio terapia, ma anche più rapida in occasione di successiva esposizione conte piastriniche <60.000, persistente se eparina non sospesa, con ritorno alla normalità in 5-7 giorni o più ricompare per la riesposizione al farmaco eccezionali segni emorragici. Episodi trombotici arteriosi e venosi, con gangrene arti, IMA, ictus, DVT, embolia polmonare. Incidenza di amputazioni arti 20% e mortalità 10%

44 EPARINA PF-4 PIASTRINA Attivazione piastrinica Attivazione macrofagi F tiss. ENDOTELIO Attivazione coagulazione F tiss.

45 alterata distribuzione Sequestro splenico (ipersplenismo, splenomegalia) Emangiomi giganti e/o emangiomatosi diffusa Diluizione da trasfusioni massive Ipotermia

46 CAUSE DI TROMBOCITOPENIA IN GRAVIDANZA SPECIFICHE Gestazionale (incidentale) Pre-eclampsia Sindrome HELLP Fegato grasso acuto NON SPECIFICHE Immunologica (ITP) Porpora trombotica trombocitopenica (TTP) Sindrome emolitico uremico (HUS) Malattie immunologiche (LES, sindrome da APA) Coagulazione intravascolare disseminata Infezioni virali (CMV, HIV, EBV) Causa midollare primitiva

47 PIASTRINOPENIA SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA 1. GESTAZIONALE E la più comune (>75% dei casi di trombocitopenia) Riguarda il 5% delle gravidanze Conteggi non inferiori a mmc Si sviluppa nel 2 o 3 trimestre Non complicazioni materno-fetali Patogenesi non accertata (emodiluizione? Clearance?)

48 PIASTRINOPENIA SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA 2. PRE-ECLAMPSIA 5% delle gravidanze. 3 trimestre CLINICA: Edemi periferici, ipertensione, proteinuria (>300 mg/ 24 ore), piastrinopenia, anemia emolitica microangiopatica, coagulopatia (calo AT-III e Proteina C) PATOGENESI: Alterazione della angiogenesi utero-placentare. Attivazione endoteliale con fenotipo protrombotico TERAPIA: Nei casi gravi, parto immediato (disfunzione multiorganica, oltre la 34a settimana.

49 PIASTRINOPENIA SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA 3. SINDROME HELLP Si sviluppa nel 10% dei casi di preclampsia Dolore in sede epatica, nausea, vomito Anemia emolitica microangiopatica e piastrinopenia anche grave Transaminasi elevate (> U/L) Terapia: Aspirina poco efficace; cortisone dubbia efficacia; parto immediato con recupero entro 48 ore; se non regredisce plasmaferesi (evidenza grado C)

50 PIASTRINOPENIA SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA 4. FEGATO GRASSO ACUTO CLINICA Un caso ogni gravidanze Insufficienza epatica grave con coagulopatia Piastrinopenia moderata Emolisi presente se concomita pre-eclampsia TERAPIA Supporto per la coagulopatia (plasma fresco congelato) Mortalità materna nel 5%, fetale nel 15%

51 PIASTRINOPENIA NON SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA 1. PIASTRINOPENIA CRONICA AUTOIMMUNE (ATP) E la più comune causa di piastrinopenia isolata del 1 trimestre Storia precedente e, se manca, livelli di piastrine meno di mmc la fanno sospettare Non vi è associazione con ipertensione e/o proteinuria Terapia: No, se piastrine più di mmc e assenza di sintomi. Cortisone o Ig endovena. Se necessario, splenectomia nel 2 trimestre.

52 PIASTRINOPATIE Acquisite Congenite

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54 PIASTRINOPATIE ACQUISITE DA FARMACI Aspirina e altri FANS Ticlopidina, antagonisti recettore GPIIb/IIIa β-lattamici Farmaci che aumentano camp Plasma expander IN CORSO DI PATOLOGIE SISTEMICHE IRC Bypass cardi-polmonare IN CORSO DI PATOLOGIE EMATOLOGICHE Anticorpi antipiastrine (ATP) Sindromi mieloproliferative croniche Leucemie acute e Sindromi mielodisplatiche Disprotidemie

55 PIASTRINOPATIE ASSOCIATE A PROTEINE E RECETTORI DI MEMBRANA

56 PIASTRINOPATIE ASSOCIATE A PROTEINE E RECETTORI DI MEMBRANA

57 PIASTRINOPATIE ASSOCIATE A PROTEINE E GRANULI INTRAPIASTRINICI

58 PIASTRINOPATIE ASSOCIATE A PROTEINE E GRANULI INTRAPIASTRINICI WISKOTT-ALDRICH Piastrinopenia Plt piccole Immunodeficienza Eczemi Infezioni ricorrenti X-recessivo Gene WASP CHEDIAK-HIGASHI Deficit immunologici severi Sviluppo di s. linfoproliferative Corpi giganti nelle plt e altre cell. Autosomico recessivo Gene CHS, cr. 13 Prodotto LYST HERMANSKY-PUDLAK Diatesi emorragica Albinismo oculo-cutaneo Difettosa funzione lisosomiale con fibrosi polmonare tardiva Autosomico recessivo

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