LE PIASTRINOPENIE. U.O. di Medicina Interna Ospedale di Carpi

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1 LE PIASTRINOPENIE Dr. Marcello Bertesi Dr. Marcello Bertesi U.O. di Medicina Interna Ospedale di Carpi

2 Importanza pratica di accertare una Piastrinopenia 1/3 di tutte le Consulenze Ematologiche in ambito ospedaliero sono per piastrinopenie Dal 5 al 10% di tutti i pazienti ospedalizzati sono piastrinopenici e nelle Unità Intensive il numero cresce al 35% In generale un paziente piastrinopenico in ospedale è soggetto ad un tasso di mortalità due volte più elevato di quelli che non lo sono

3 Cinetica Piastrinica Normali livelli piastrinici circolanti Da 150 a Pt in Nord Europa (livelli lievemente inferiori nelle popolazioni del bacino mediterraneo) 1/3 delle piastrine sono sequestrate nella milza L emivita piastrinica varia dai 9 ai 10 giorni La produzione piastrinica è compito dei megacariociti multinucleati Dalle alle piastrine sono prodotte giornalmente per mantenere lo steady state

4 Formazione delle Piastrine Platelet formation megakaryocyte fragmentation into platelets proplatelet formation pseudopodia formation proplatelet release

5 Platelets can be seen as individual structures forming on the periphery of this megakaryocyte

6 Clusters or chains of platelets are shed from the megakaryocyte and carried off into the bloodstream

7 Trombopoietina (TPO) TPO è la proteina regolatoria primaria nella produzione di piastrine Il gene della TPO si trova sul cromosoma 3 TPO è espressa nel fegato, nel rene e nelle cellule della muscolatura liscia Ha una emivita plasmatica di 30 ore Il recettore della TPO è il c-mpl che è presente sui megacariociti e sulle piastrine TPO cresce consensualmente al calo delle piastrine e declina quando i livelli di megacariociti e piastrine aumentano

8 Definizione di Piastrinopenia Piastrinopenia: conta piastrinica periferica minore di Pts/mmc Piastrinopenia severa: meno di /mmc Piastrinopenia moderata: tra e /mmc Piastrinopenia lieve: sopra le /mmc Nella pratica clinica il riscontro di piastrinopenia è comune e spesso casuale e solo in una piccola percentuale di casi è rilevata dopo sanguinamenti o, al contrario, dopo eventi tromboembolici (APS, HIT)

9 Stratificare i livelli di Piastrinopenia La ragione primaria per cui è importante valutare una piastrinopenia è quella di stimare il rischio emorragico e di rilevare la presenza di una eventuale malattia sottesa(ttp, HIT etc.) < Pts: aumentato rischio emorragico > e < Pts: raramente c è un aumentato rischio di sanguinamento spontaneo ma persiste un aumentato rischio per procedure invasive > e < Pts: non c è un aumentato rischio di sanguinamento spontaneo e si può sottoporre il pz alla maggioranza delle procedure

10 Relazione tra rischio di sanguinamento e conta piastrinica Il tempo di sanguinamento aumenta in modo lineare al di sotto di una conta piastrinica Pts/mmc Nei bambini leucemici i casi di emorragia maggiore si sono manifestati a livelli piastrinici <10.000/mmc Slichter et al hanno marcato RBC e valutato la perdita ematica fecale Pts: 5 cc/day >5.000 a <10.ooo Pts: 10 cc/day < Pts: 50 cc/day

11 Siti di sanguinamento nella Piastrinopenia Cute e membrane mucose Petecchie Ecchimosi Vesciche emorragiche Sanguinamento gengivale ed epistassi Menorragia Sanguinamento gastrointestinale Emorragia intracranica

12 Approccio al paziente piastrinopenico Anamnesi Il paziente sta sanguinando? Ci sono sintomi compatibili con un quadro patologico associato? (neoplasia, infezione, malattia autoimmune ) C è una anamnesi farmacologica positiva per farmaci, assunzione di alcool o trasfusione recente? Sono presenti fattori di rischio per infezione da HIV? C è una storia familiare di piastrinopenia? I siti di sanguinamento suggeriscono una patologia piastrinica? Stimare numero e funzione piastrinica Emocromo (e striscio di sangue periferico) (Studio della funzione piastrinica)

13 Diagnosi differenziale delle piastrinopenie 1) Pseudopiastrinopenie 2) Piastrinopenie congenite 3) Piastrinopenie acquisite a) Piastrinopenie da ipersequestro Ipersplenismo b) Diminuita produzione Neoplasia(infiltrazione midollare o farmaci citotossici) Virus (EBV, CMV, rosolia, varicella, parvovirus) Anemia Megaloblastica c) Aumentata distruzione Immuno-mediata(ITP, piastrinopeniaalloimmuneneonatale, ITP da farmaci, post-trasfusionale, malattie autoimmuni, malattie linfoproliferative, Infezioni da HIV, HCV and Helicobacter pylori, HIT Non immuno-mediata(protesi vascolari, DIC, TTP/HUS, HELLP, eclampsia)

14 1)Pseudopiastrinopenie Pseudopiastrinopenie: riduzioni del conteggio piastrinico che avvengono esclusivamente in vitro Agglutinazione piastrinica da agglutinine EDTA-dipendenti (verosimilmente correlato ad immunoglobuline che agglutinano le piastrine quando il Ca ++ è chelato) Crioagglutinine Satellitismo piastrinico Indaginosità del prelievo

15 EDTA may produce this effect causing a spurious decrease in the platelet count

16 2)Piastrinopenie (-patie) congenite I PATOLOGIA TRASMISSIONE CLINICA LABORATORIO Sindroma di Wiskott-Aldrich X-linked Eczema, sindrome emorragica, aumento infezioni respiratorie Meg: numero normale, morfologia alterata PLT: T ½ breve (5gg) MPV: 4 fl Trombocitopenia con assenza del radio (TAR) Andamento familiare Aplasia del radio e pollici, anomalie cardiache, anomalie renali Meg: assenti o (piccoli con basofilia e vacuolati) PLT: /mmc Trombocitopenia con emangioma cavernoso (S. Kasabach- Merritt) Non conosciuta Emangiomi carvernosi ad arti, tronco e visceri addominali; CID Meg: normali per numero (15x10 6 /Kg) Anemia di Fanconi Autosomica recessiva Fragilità cromosomica Sviluppo di mielodisplasia - LAM Pancitopenia Mielodisplasia DEB test positivo

17 2)Piastrinopenie (-patie) congenite II PATOLOGIA TRASMISSIONE CLINICA LABORATORIO Sindrome di Bernard-Soulier Autosomica recessiva Manifestazioni emorragiche Deficit di adesione PLT Meg: normali PLT: T ½ o normale PLT grandi, in n lievemente ridotto May-Hegglin Autosomica Manifestazioni Megacariocitopoiesi anomaly dominante emorragiche inefficace PLT /mmc PLT giganti Corpi di Dohle-bodylike nei N, Eos, M Trombocitopenia amegacariocitica X-linked Autosomica recessiva Manifestazioni emorragiche Possibile progressione in anemia aplastica, mielodisplasia, leucemia Anemia macrocitica HbF raramente elevata Midollo normocellulato con o assenza dei Meg

18 Indizi per sospettare un Disordine Piastrinico Congenito Persistenza di piastrinopenia neonatale moderata od esordio di sintomi di sanguinamento nella prima infanzia Storia familiare di piastrinopenia o sanguinamento mucocutaneo Conta piastrinica non responsiva alle comuni terapie per ITP

19 Cause Congenite di Piastrinopenia Low MPV Normal MPV Large MPV WAS X linked FPD/AML Bernard Soulier TAR AT/RS CAT Platelet type vwd MYH9 11q- disorder GATA1 Grey Platelets Il trattamento dei sanguinamenti include generalmente l uso di piastrine ove possibile, così come l uso di DDAVP e rfviia

20 Giant platelets are larger than red cells

21 3) Piastrinopenie acquisite Diminuita produzione Alterata distribuzione (Ipersequestro) Aumentata distribuzione Controllo piastrinopoiesi Ipoplasia midollare Piastrinopoiesi inefficace Meccanismi immunologici Meccanismi non-immunologici

22 3) Piastrinopenie acquisite Diminuita produzione Alterata distribuzione (Ipersequestro) Aumentata distribuzione Controllo piastrinopoiesi Ipoplasia midollare Piastrinopoiesi inefficace Meccanismi immunologici Meccanismi non-immunologici

23 a)piastrinopenie da Ipersequestro Sequestro splenico (ipersplenismo, splenomegalia) Emangiomi giganti (Kasabach Merritt syndrome) e/o emangiomatosi diffusa Ipotermia (< 25 C): marginalizzazione delle piastrine nei distretti microcircolatori principalmente epatico e splenico (reversibile con riscaldamento a 37 C) Alterata distribuzione da diluizione nelle emotrasfusioni massive

24 Sequestro splenico Normalmente, ~1/3 delle piastrine sono costantemente sequestrate nella milza Nelle splenomegalie estreme, fino al 90% delle piastrine possono trovarsi intrappolate nella milza Cirrosi, Ipertensione portale e splenomegalia possono tutti essere presenti con piastrinopenia manifesta, anche se questi pazienti non sono generalmente a rischio clinico di sanguinamento

25 3) Piastrinopenie acquisite Diminuita produzione Alterata distribuzione (Ipersequestro) Aumentata distruzione Controllo piastrinopoiesi Ipoplasia midollare Piastrinopoiesi inefficace Meccanismi immunologici Meccanismi non-immunologici

26 b)piastrinopenie da diminuita produzione DannoMidollare -Aplasia midollare -Neoplasia(Malattie mieloproliferative, infiltrazionemidollareo farmaci citotossici) -Virus (EBV, CMV, rosolia, varicella, parvovirus) - Radioterapia ProduzioneInefficace -Anemia Megaloblastica (Difetto vit.b12 e/o Acido Folico)

27 3) Piastrinopenie acquisite Diminuita produzione Alterata distribuzione (Ipersequestro) Aumentata distruzione Controllo piastrinopoiesi Ipoplasia midollare Piastrinopoiesi inefficace Meccanismi immunologici Meccanismi non-immunologici

28 3) Piastrinopenie acquisite Diminuita produzione Alterata distribuzione (Ipersequestro) Aumentata distruzione Controllo piastrinopoiesi Ipoplasia midollare Piastrinopoiesi inefficace Meccanismi immunologici Meccanismi non-immunologici

29 Piastrinopenie da iperconsumo immunomediato Da Autoanticorpi ITP(Porpora Trombocitopenica Immune) PIASTRINOPENIE AUTOIMMUNI SECONDARIE DaFarmaci Chinidina, Chinino, Sulfonamidi, SaliD Oro, Antibiotici(Vancomicinaetc), Anticonvulsivanti, Eparina ecc.. Linfomi e altri disordini linfoproliferativi Malattie autoimmuni(collagenopatie) LES, Tiroiditi, ecc S. da anticorpi antifosfolipidi Sindrome di Evans Infezioni HIV, Rosolia, HCV, HBV, CMV, Lyme disease, HP Da Alloanticorpi Porpora Post-trasfusionale PiastrinopeniaAlloimmuneNeonatale Associatacon ITP Materna, incompatibilitàmaterno-fetalenell human platelet antigen 1 (HPA 1) system

30 Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) ITP (Porpora Trombocitopenica Immune o Idiopatica) è definita come una piastrinopenia isolata, non associata ad altre condizioni cliniche evidenti o ad altre cause di piastrinopenia La diagnosi è una diagnosi di esclusione di altre cause di piastrinopenia isolata È la più frequente delle malattie emorragiche. Colpisce prevalentemente soggetti di età giovane, tra i 20 e i 40 anni, con netta prevalenza per il sesso femminile (rapporto maschi/femmine = 3:1) che dopo i 60 anni diventa simile nei due sessi

31 Fasi della malattia ITP di nuova diagnosi: entro 3 mesi dall esordio ITP persistente: tra i 3 e i 12 mesi dalla diagnosi ITP cronica: dura da più di 12 mesi

32 Patogenesi dell ITP Da punto di vista patogenetico possiamo distinguere una forma acuta post-infettiva, tipica dei bambini, ed una forma cronica più frequente negli adulti, sostenuta da autoanticorpi (generalmente IgG) diretti contro i recettori piastrinici GpIIb/IIIa o GpIb/IX Mancata risposta compensatoria da parte dei megacariociti dovuta a un effetto soppressivo da parte degli anticorpi antipiastrine sui megacariociti, che esprimono la GPIIb/IIIa, inibendo la piastrinopoiesi

33 Quadro clinico I Il quadro clinico può essere caratterizzato all esordio da nessun sintomo o da modeste manifestazioni emorragiche cutaneo-mucose (porpora, gengivorragia, epistassi, metrorragie). L esordio con emorragie gravi (emorragie cerebrali) è infrequente. Nonostante la milza sia la sede di distruzione delle piastrine, tipicamente in questa patologia non è presente splenomegalia.

34 Quadro clinico II Nel bambino l insorgenza di porpora trombocitopenica idiopatica è secondaria a infezioni virali; il decorso è acuto e nella maggior parte dei casi è autolimitante: il 60% dei casi guarisce in 6 settimane, il 90% entro 6 mesi. Nell adulto la forma acuta è meno frequente; più tipicamente il decorso è cronico, con netta prevalenza del sesso femminile.

35 Criteri di valutazione di una ITP Caratteristiche compatibili con la diagnosi di ITP Piastrinopenia con piastrine di normali dimensioni GR di numero e morfologia normale Leucociti di numero e morfologia normale Splenomegalia rara Caratteristiche non compatibili con la diagnosi di ITP Piastrine Giganti Anomalie dei GR e schisotociti Leucocitosi o Leucopenia

36 Valutazione di laboratorio della ITP Non molto utile.. La ricerca degli Anticorpi anti-piastrine contro specifiche glicoproteine piastriniche (PaIgG) non è raccomandata poichè le PaIgG sono elevate sia nelle piastrinopenie a genesi immune che non immune L aspirato midollare non è un esame inizialmente indicato se non in pazienti selezionati Può risultare utile in pazienti di età superiore a 60 anni e per escludere SMD e se il pz non ha risposto al trattamento e persistono dubbi sulla diagnosi Dosaggio TSH, test di HCV e HIV, autoimmunità, coagulazione, striscio di sangue periferico sono utili (con eco addome)

37 Gestione dell ITP La maggioranza dei pazienti con ITP non presenta un significativo sanguinamento clinico Il rischio di sanguinamento intracranico va dallo 0.1 a meno dell 1% I pazienti che presentano epistassi o sanguinamento gengivale sono a rischio aumentato di sanguinamenti maggiori Nei pazienti asintomatici con conta piastrinica maggiore di /mmc è ragionevole solo l osservazione

38 Terapia di prima linea dell ITP Terapia steroidea Prednisone da 0.5 a 2 mg/kg/day con terapia a scalare dopo la risposta in 2-3 mesi Desametasone 40 mg/day x 4 giorni Anticorpi IVIG 1 gr/day x 2 giorni (0.4 g/kg/day per 5 giorni) Anti-D mcg/kg IV x 1 (alternativa alle IVIG, IV anti-d appropriato nei pz Rh (D) Positivi, non splenectomizzati (ma non ai pz con AEA): rari, ma seri potenziali effetti collaterali come emolisi intravascolare, CID e IRA ne limitano per ora la maneggevolezza

39 Terapia di seconda linea dell ITP Splenectomia (vaccinare con Pneumovax, Haemophilus Influenzae b, Meningococco) Rituximab (Ac anti CD20 espresso dalle cellule B) Agonisti del recettore della TPO (c-mpl agnonists): Romiplostim e Eltrombopag (buona risposta persistente sia nei pz splenectomizzati che non splenectomizzati ma relapse alla sospensione) Farmaci immunosoppressivi (CyA, Mycophenolate mofetil, Ciclofosfamide, Azatioprina) Osservazione

40 Piastrinopenia in gravidanza Valori piastrinici fisiologicamente ridotti in gravidanza per emodiluizione (nel 95% dei casi tra 100 e Pts/mmc) Piastrinopenia gestazionale Piastrine > , prevalente nel 3 trimestre, non associata con piastrinopenia fetale, regredisce dopo la gravidanza, non aumenta il rischio emorragico ITP in gravidanza 1-5 casi ogni gravidanze, 100 volte meno frequente di forme gestazionali Solo il 5% di tutte piastrinopenie in gravidanza, ma è la forma più comune nel primo trimestre. Molto probabile se plt<50.000

41 HIT-Heparin Induced Thrombocytopenia Piastrinopenia da Eparina: Effetto collaterale immuno-mediato dell eparina che pardossalmente incrementa il rischio di trombosi nonostante la severa piastrinopenia HIT è provocata dalla comparsa di anticorpi di classe IgG diretti contro il complesso multimolecolare tra PF4 (Platelet Factor 4) ed eparina

42 Sequenza degli eventi nello sviluppo della HIT: Esordio Attuale o recente esposizione ad eparina Risposta immune contro il complesso Fattore Piastrinico 4 (PF4)/eparina Anticorpi IgG anti-pf4/eparina si legano al recettore Fc delle piastrine e ne provocano l attivazione Feedback positivo per l attivazione piastrinica (e.g., adenosin difosfato, trombossano A 2 ) L attivazione piastrinica provoca la frammentazione di microparticelle piastriniche procoagulanti

43 Sequenza degli eventi nello sviluppo della HIT: Sviluppo di uno stato di ipercoagulabilità Le microparticelle piastriniche promuovono la generazione di trombina Il danno endoteliale e l attivazione monocitaria esaltano ulteriormente la generazione di trombina Il rilascio di PF4 neutralizza l eparina Il rilascio di PF4 porta alla formazione di ulteriori complessi eparina/pf4, con esposizione di altri antigeni e ulteriore e aggiuntiva attivazione piastrinica

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45 Diagnosi di HIT Sospetto Clinico Stop eparina(ufh/lmwh), anche nei pazienti senza trombosi Test per la ricerca degli anticorpi HIT-correlati Ecodoppler arti inferiori per escludere TVP Noniniziareun antagonistadellavit. K(VKA) - se già introdotto prima della diagnosi riconvertire con vit. K Noninfondereconcentratipiastrinicise non necessario per gestire emorragie gravi

46 Terapia della HIT Iniziare un anticoagulante alternativo noneparinico per l alto rischio di trombosi sintomatica: inibitore diretto della trombina (direct thrombin inhibitor, DTI): Argatroban o Lepirudina (Refludan ) Trattare con DTI finchè la conta piastrinica si normalizza e a questo punto si può iniziare l anticoagulazione con Coumadin Fondaparinux (Arixtra) rappresenta una buona alternativa per la profilassi della TVP in pazienti con pregressa HIT

47 3) Piastrinopenie acquisite Diminuita produzione Alterata distribuzione (Ipersequestro) Aumentata distruzione Controllo piastrinopoiesi Ipoplasia midollare Piastrinopoiesi inefficace Meccanismi immunologici Meccanismi non-immunologici

48 Piastrinopenie da iperconsumo su base non Immunologica Coagulazione intravascolare disseminata (CID) Anemie emolitiche microangiopatiche trombotiche Sindrome di Moskowitz (TTP) Sindrome uremico-emolitica (HUS) Eclampsia Sindrome HELLP

49 PTT Porpora Trombotica Trombocitopenica La PTT è caratterizzata da una grave microangiopatia trombotica caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica Coombs negativa e sintomatologia ischemica conseguente alla formazione di trombi piastrinici a livello del microcircolo

50 Peripheral smear showing microangiopathic hemolytic features with numerous RBC fragments (helmet cells/schistocytes)

51 Peripheral smear showing RBC fragmentation consistent with a microangiopathic hemolytic process

52 Manifestazioni cliniche e laboratoriche della PTT Trombocitopeniaseveraedanemia emoliticacon uno o piu GR frammentati allo striscio periferico Manifestazioni neurologiche, dolore addominale Febbree anomalierenalisipresentanoin unaminor percentuale di pazienti La piastrinopenia varia dalle alle /pts/mmc LDH elevato Gli esami di funzionalità coagulativa sono inizialmente normali

53 Patogenesi della PTT La patogenesi della TTP è da attribuirsi alla carenza (che può essere congenita nelle forme familiari, o acquisita, per la presenza di autoanticorpi che ne inibiscono la funzione) di un enzima sintetizzato dal fegato, detto ADAMTS13, che è richiesto per la processazione dei multimeri ad alto peso molecolare del fattore von Willebrand nelle forme a peso molecolare più piccolo

54 Il fattore von Willebrand viene sintetizzato dai megacariociti midollari (e quindi è contenuto anche nelle piastrine) e dalle cellule endoteliali, sotto forma di molecole ad alto peso molecolare, che vengono processate fino a molecole più piccole. I multimeri ad alto PM sono particolarmente reattivi con le piastrine, che sono quindi indotte ad attivarsi con la conseguente formazione di trombi piastrinici, che occludono in prevalenza i piccoli vasi arteriosi; le lesioni ischemiche sono generalmente reversibili. La terapia si basa sul plasma-exchange, che al tempo stesso sottrae i multimeri ad alto PM e fornisce enzima ADAMTS13

55 Proposed Relation among the Absence of ADAMTS 13 Activity in Vivo, Excessive Adhesion and Aggregation of Platelets, and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Moake J. N Engl J Med 2002;347:

56 Tipi di PTT Familiare cronica recidivante Acquisita idiopatica Da farmaci Ticlopidina, Clopidogrel Angiopatie Trombotiche che mimano la PTT Mitomycin, cyclosporine, tacrolimus, chinino Chemioterapia, gemcitabina, TBI Trapianto di Midollo e di oragni solidi

57 Diagnosi Differenziale della PTT Sindrome emolitico-uremica (HUS) CID Sindrome di Evans Ipertensione maligna Malfunzionamento di protesi valvolari cardiache Vasculiti severe Gravidanza Pre-eclampsia/eclampsia HELLP

58 Terapia della PTT Infusione di FFP 30 cc/kg/day finchè non si è pronti per il plasma exchange Plasma exchange giornaliero o con FFP o con FFP criodepleto (45 to 55 cc/kg/day) Steroidi (Prednisone 1 mg/kg/day) Red Blood Cells se necessario Piastrine solo se assolutamente necessario