LEUCOPENIE A CONFRONTO LE APLASIE MIDOLLARI

Transcript

1 EMATOLOGIA PEDIATRICA LEUCOPENIE A CONFRONTO LE APLASIE MIDOLLARI 24 Maggio 2014 Università degli studi di Milano Bicocca Dott.ssa Verna Marta Dott.ssa Paola Corti

2 S.B. femmina di 11 anni. CASO CLINICO (1) Anamnesi patologica remota: non significativa Anamnesi patologica prossima: Dicembre 2013 ricovero presso altro Ospedale per sospetta piastrinopenia trattata con 2 cicli di immunoglobuline. Ai controlli successivi progressivo calo trilineare delle conte. Negativa l anamnesi farmacologica/esposizione ad agenti tossici. Giunge presso il nostro Centro a Gennaio 2014 per ulteriori approfondimenti.

3 CASO CLINICO (2) IPOTESI DIAGNOSTICHE: Leucemia/linfoma Sindromi mielodisplastiche Anemia aplastica acquisita Aplasia midollare congenita

4 CASO CLINICO (3) ACCERTAMENTI ESEGUITI Emocromo: GB 2240/mmc (Neutrofili 380), Hb 8.4 gr/dl, PLT 4000/mmc Funzionalità epato-renale, ferritina, LDH, trigliceridi, coagulazione: nella norma Dosaggio vitamina B12 e folati: nella norma Immunoglobuline: nella norma Pannello autoanticorpale: negativo Sierologia per CMV ed EBV: IgG pos, IgM neg Sierologia per HBV, HCV, HIV, Toxoplasma, ParvoB19 neg

5 CASO CLINICO (4) Aspirato midollare: strisci poveri in cellule, si osservano prevalentemente elementi maturi del sangue periferico, in particolare linfociti, rarissimi precursori mieloidi ed eritroidi. NO forme leucemiche/linfomatose Biopsia osteo-midollare: cellularità disomogenea: la componente sottocorticale presenta una cellularità pari al 60% (megacariociti ridotti, elementi mielodi immaturi, componente eriroide normomaturante).

6 CASO CLINICO (5) Biopsia osteomidollare non conclusiva. In attesa di referto dei seguenti esami (cloni PNH, gene TERC, DEB test, FISH per cromosoma 7 e 8 e cariotipo su midollo) la paziente prosegue con terapia di supporto. Si segnala ipertrofia gengivale con gengivorragia ricorrente. Nel mese successivo sviluppa due episodi febbrili trattati con terapia sistemica per via endovenosa e presenta progressivo calo delle conte per cui si programma nuova biopsia osteomidollare.

7 CASO CLINICO (6) Aspirato midollare: marcata aplasia di tutte le serie. Le colture cellulari evidenziano totale assenza dei precursori emopoietici. Biopsia osteo-midollare: midollo emopoietico a cellularità nettamente ridotta (5%). Quadro compatibile con aplasia midollare.

8 CASO CLINICO (7) Nel frattempo arriva l esito degli esami in corso Fenotipo PNH: presenza di popolazione CD24- /FLAER- pari al 2.985% NO emoglobinuria parossistica notturna ma possibile anemia aplastica con clone PNH Gene TERC: negativo NO discheratosi congenita DEB test: negativo NO anemia di Fanconi FISH per il cromosoma 7 e 8 su midollo: negativo NO mielodisplasia

9 CASO CLINICO (8) IPOTESI DIAGNOSTICHE: Leucemia/linfoma Sindromi mielodisplastiche Emoglobinuria parossistica notturna Aplasia midollare congenita Diagnosi di anemia aplastica acquisita severa idiopatica!

10 CASO CLINICO (9) Tipizzazione HLA della sorella: non compatibile. Scelta terapeutica: terapia immunosoppressiva con siero antilinfocitario di cavallo (ATG) alla dose di 40 mg/kg/die per 4 giorni + Metilprednisolone a scalare e G-CSF per i primi 30 giorni. Decorso durante la terapia: nella norma. Viene aperta consensualmente la ricerca di un donatore da banca. Alla dimissione inizia profilassi antibiotica con amoxicillina + acido clavulanico, posaconazolo e cotrimossazolo. Emocromo al 30 giorno: GB 2230 con N 20/mmc, Hb 12.7 gr/dl, PLT 22000/mmc

11 CASO CLINICO (10) A distanza di 1 mese viene ricoverata per shock settico (febbre con brivido, 2 episodi sincopali, potensione) e successivamente per ulteriore episodio febbrile di minore entità. In attesa della rivalutazione della biopsia osteomidollare e dell aspirato midollare che dovrà ripetere a 120 giorni di distanza prosegue follow up presso il nostro Day Hospital. Ultimo emocromo:gb 820 con N 8/mmc, PLT 8000/mmc, Hb 11.4 gr/dl

12 ANEMIA APLASTICA ACQUISITA Definizione: Rara malattia ematologica non oncologica caratterizzata da pancitopenia periferica conseguente ad insufficienza midollare trilineare (cellularità < 30%) in assenza di infiltrato tumorale Eziologia: idiopatica nel 70-80% dei casi secondaria a esposizione a farmaci, agenti chimici, infezioni virali, radiazioni, malattie autoimmuni, emoglobinuria parossistica notturna Patogenesi: meccanismo multifattoriale ancora non definito (autoimmunitario, difetto della cellula staminale emopoietica)

13 ANEMIA APLASTICA ACQUISITA Classificazione: cellularità midollare < 30% con: MAA (moderate aplastic anemia): 500 > N < 1000/mmc SAA (severe aplastic anemia): 2 dei seguenti criteri: N < 500/mmc PLT < 20000/mmc Ret < 20000/mmc vsaa (very SAA): N < 200/mmc

14 ANEMIA APLASTICA ACQUISITA Diagnosi differenziale: Aplasie midollari congenite: anemia di Fanconi, discheratosi congenita, anemia di Blackfan Diamond, trombocitopenia amegacariocitica congenita, sindrome di Schwachman Diamond Sindromi mielodisplastiche Leucemie/linfomi

15 ITER DIAGNOSTICO (1) Anamnesi familiare, farmacologica ed occupazionale Esami su sangue periferico: - emocromo con reticolociti, funzionalità epatica, ferritina, LDH; - sierologia per HAV, HBV, HCV, HIV, EBV, CMV, HSV1-2-6, ParvoB19; - dosaggio HbF, folati e vit.b12, fenotipo PNH; - DEB test, geni TERC, TERT, TINF2, ANA, Ab anti-dna;

16 ITER DIAGNOSTICO (2) Esami su midollo: - aspirato midollare per morfologia, citogenetica, immunofenotipo, saggi clonogenici, FISH per cromosoma 7-8; - biopsia osteo-midollare: cellularità <30% con aumento diffuso e uniforme delle cellule adipose Esami strumentali: rx torace, ecografia addome, ecocardiogramma

17 TERAPIE DI SUPPORTO Trasfondere prodotti irradiati: PLT da aferesi se PLT < 10000, GRC se Hb < 8 G-CSF solo se infezione severa scarsamente responsiva agli antibiotici Profilassi antibiotica nei gg post-is se N<200 Profilassi antifungina se N<200 Profilassi anti Pneumocisti se L< 1000 Profilassi con Aciclovir post-is Ferrochelazione se ferritina > 1000 ng/ml con Deferasirox mcg/kg/die

18 TRATTAMENTO Trapianto allogenico di cellule staminali da donatore familiare HLA identico Terapia immunosoppressiva Trapianto allogenico di cellule staminali da donatore non familiare

19 TRAPIANTO DA DONATORE FAMILIARE HLA IDENTICO (1) Probabilità di long term cure: 70-90% Rischio di GVHD acuta: 12-30% Rischio di GVHD cronica: 30-40% Rischio di graft failure/rejection: > 10% Fonte ottimale di cellule staminali: midollo osseo

20 TRAPIANTO DA DONATORE FAMILIARE HLA IDENTICO (2) Regime di condizionamento: altamente immunosoppressivo e non mieloablativo (Ciclofosfamide) Profilassi della GVHD: ATG, MTX, ciclosporina (3 mg/kg/die ev in mg/kg/die per os in 2 da mantenere a livelli ematici tra 150 e 250 ng/ml e da cominciare a scalare lentamente dopo almeno 9 mesi di trattamento

21 TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (1) Response rate: 60-80% Tasso di recidiva: 30% La risposta può richiedere 120 giorni per manifestarsi per cui non si pianifica una alternativa prima dei 4 mesi di osservazione In caso di mancata risposta la probabilità di un risultato dopo un secondo ciclo è del 30-60%

22 TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (2) Horse ATG (siero antilinfocitario di cavallo): 40 mg/kg/die per 4 giorni Ciclosporina: 5 mg/kg/die per almeno 12 mesi dalla massima risposta da scalare lentamente fino a sospendere non prima di 24 mesi Metilprednisolone 2 mg/kg/die nei primi 4 giorni da scalare gradualmente nel giro di 1 mese G-CSF 5 mcg/kg/die nei primi 30 giorni nelle forme severe: non effetto su OS, EFS, remissione, risposta ma può identificare precocemente i non responders

23 TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (3) RISPOSTA AL TRATTAMENTO: COMPLETA: PLT > , Hb normale per età, PMN > 1500 PARZIALE: trasfusione indipendenza NON RISPOSTA: almeno due criteri necessità di supporto eritrocitario necessità di supporto piastrinico PMN < 500

24 TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (4) FOLLOW UP Emocromo ogni mese durante scalo CSA ogni 2 mesi per 6 mesi dallo stop della CSA ogni 3 mesi per 2 anni 1 volta/anno per 10 anni BOM a 120 giorni dalla IST quindi a 12 mesi Aspirato midollare 1 volta/anno per 5 anni Clone PNH ogni 3-6 mesi durante CSA ogni anno dallo stop

25 TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (5) RECIDIVA: riduzione dei valori ematologici, se calo graduale ripresa CSA, se grave pancitopenia TMO MUD EVOLUZIONE CLONALE: comparsa di anomalie citogenetiche nel 15% dei casi (transitorie nel 40%) PNH: rischio di sviluppare emoglobinuria parossistica notturna dal 10 al 30% SECONDI TUMORI: carcinomi squamocellulari (7% a 5 aa, 21% a 7 aa)

26 TRAPIANTO DA DONATORE NON FAMILIARE Overall survival: 60-70% a 5 anni Graft failure: 18% Condizionamento: Fludarabina, Ciclofosfamide, TBI low dose Profilassi GVHD: ATG, MTX, CSA +/- Rituximab

27 TERAPIE FARMACOLOGICHE ALTERNATIVE ELTROMBOPAG: analogo della trombopoietina studio su 43 pts: 44% di risposta in almeno una linea ALEMTUZUMAB: anticorpo anti-cd52 studio su 35 pts: 58% di risposta ANDROGENI: aumento attività telomerasica (Danazolo, Ossimetolone)

28 GRAZIE PER L ATTENZIONE!