BILANCIO D ESERCIZIO ANNO 2016 RELAZIONE SULLA GESTIONE INDICE

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1 Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica: strada Campeggi Pavia T BILANCIO D ESERCIZIO ANNO 2016 RELAZIONE SULLA GESTIONE INDICE RIASSUNTO DEL CONTENUTI 1. MANAGEMENT DELLA FONDAZIONE 2. DIPARTIMENTO CLINICO 3. DIPARTIMENTO TECNICO 4. DIPARTIMENTO FINANZIARIO AMMINISTRATIVO 5. ATTIVITA DI RICERCA E SVILUPPO 6. ALTRE ATTIVITA 7. OBIETTIVI IMPEGNI FINANZIARI 9. EVENTI RILEVANTI ACCADUTI DOPO LA FINE DELL'ESERCIZIO 10. RISCHI 11. SEDI SECONDARIE DELLA FONDAZIONE 12. ALTRE INFORMAZIONI 1

2 RIASSUNTO DEL CONTENUTO Nel 2016 ha trovato soluzione una delle principali problematiche che condizionavano l operato della Fondazione CNAO, l estensione della marcatura CE a tutte le patologie trattabili con adroni. Il 18 Marzo 2017 inoltre è avvenuta la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale del Decreto di emissione dei nuovi Livelli Essenziali di Assistenza (LEA), che includono l adroterapia e che entrerà in vigore dopo la pubblicazione del nomenclatore della specialistica ambulatoriale, prevista in 45 giorni dopo la pubblicazione del Decreto LEA. La marcatura CE. In data 13 Settembre 2016 è stato emesso il nuovo certificato di marcatura CE da parte dell Istituto Superiore di Sanità, secondo gli Allegati III e IV alla Direttiva Europea 93/42/CEE e smi. Il processo per arrivare alla nuova emissione è stato lungo e ha notevolmente condizionato l operato del centro e la possibilità di dare risposte ai pazienti. La nuova versione del certificato abilita all uso del dispositivo medico CNAO per ogni patologia che possa beneficiare dell adroterapia, senza vincoli di sorte tranne la buona pratica clinica. Così facendo si potranno anche adeguare le cure ai più elevati standard clinici riconosciuti a livello internazionale. Il passo successivo alla marcatura CE è stata l emissione dei Percorsi Terapeutici Assistenziali (PTA), relativi ai vari distretti corporei e alle relative patologie, che definiscono le linee guida delle terapie praticate nel centro di Pavia. In aggiunta ai PTA rimane aperto il canale della sperimentazione per l inserimento di nuovi studi clinici tramite il passaggio dei nuovi protocolli dal Comitato Tecnico-Scientifico, al Comitato Etico e la successiva notifica al Ministero della Salute. La nuova marcatura CE consente di adottare nuove procedure frutto dell esperienza clinica maturata al CNAO e nei centri esteri di adroterapia. In particolare si è inteso introdurre un diverso schema di frazionamento per il trattamento con ioni carbonio del carcinoma adenoideocistico, passando da 4 sedute su 4 settimane a 5 sedute su 3 settimane; analogamente alcune patologie encefaliche saranno oggetto di riduzione del numero complessivo di sedute di trattamento, da una trentina di sedute con protoni a 10 oppure addirittura 5 sedute. Questi diversi schemi di trattamento contribuiranno a ridurre sia i tempi sia l impatto sulla vita dei pazienti e al contempo consentiranno di incrementare il numero complessivo dei pazienti trattati. L iscrizione dell adroterapia nei LEA. E stata attesa per tutto il 2016, il 18 Marzo ha visto la pubblicazione del decreto in Gazzetta Ufficiale, e attualmente attende il decreto di istituzione delle tariffe del nomenclatore ambulatoriale per diventare completamente operativa. L inclusione dell adroterapia nei LEA rappresentava una necessità e un urgenza, in quanto solo i pazienti di Lombardia ed Emilia Romagna potevano avere accesso automatico alla cura, mentre per tutti gli altri pazienti italiani era richiesta l autorizzazione individuale della ASL di provenienza, che non sempre si è rivelata tempestiva e garantita. L aggiornamento delle tariffe di adroterapia. Il Sistema Sanitario Nazionale deve garantire la copertura dei costi di funzionamento del CNAO. Il tariffario ancora attualmente in vigore e di cui si attende l aggiornamento, è stato stabilito partendo dal presupposto che fosse garantito il contributo annuo di 10 milioni di euro da parte del Ministero della Salute. All inizio del 2016 si ipotizzava una doppia tariffa, che distinguesse i protoni dai più onerosi trattamenti con ioni carbonio. Successivamente l orientamento del Ministero della Salute è cambiato ed è stato ipotizzato un contributo annuale sotto forma di Funzione di Innovazione Tecnologica (FIT), 2

3 destinato a compensare la complessità, l unicità, l innovazione e la ricerca che necessariamente è insita nelle tecniche di trattamento con ioni carbonio. Con la FIT il Ministero intende anche compensare il trattamento di quei pazienti affetti da patologie altrimenti incurabili che non rientrano nelle categorie approvate dai LEA e che al CNAO potrebbero trovare in via assolutamente unica la risposta più appropriata. Per gli aspetti legati alle tariffe e alla contribuzione integrativa, si rimanda al capitolo 8) IMPEGNI FINANZIARI I pazienti trattati fino al 31 Dicembre 2016 sono stati 1108 con un incremento di 355 unità nel Il 73% dei pazienti è stato trattato con ioni carbonio pari a complessivi 812 pazienti. Nel corso del 2016 si è assistito ad un progressivo aumento dei pazienti in trattamento giornaliero, passando dai 27 pazienti del mese di gennaio ai 37 pazienti completati a dicembre, segno di un miglioramento dei processi e di una diminuzione della durata delle sedute. La tossicità si è mantenuta a livelli più bassi di quelli attesi per ciascuno dei protocolli, indipendente dalla sede, dal tipo di tumore e dalla eventuale mobilità della patologia. Complessivamente il controllo locale indistinto per patologia e durata di osservazione si attesta tra il 70 e l 80%, che risulta molto positivo visto anche il bias negativo dei pazienti in ritrattamento, che rappresentano il 30% del totale. Nel 2016 sono stati attivati i trattamenti con protoni delle patologie oculari, grazie alla collaborazione con gli Ospedali Galliera di Genova, utilizzando un sistema innovativo di scansione attiva con collimatore per il miglioramento della penombra laterale. Nel 2016 si è anche completata la collaborazione con la Fondazione TERA per la progettazione dell espansione del CNAO. Il progetto complessivo è stato consegnato in autunno e rappresenta un punto di partenza per la ricerca dei fondi per realizzare le varie attività. La prima ad essere lanciata riguarda la realizzazione di due impianti a sala unica per protonterapia, il cui bando è stato pubblicato a inizio Febbraio Scopo dell espansione è quello di completare la potenzialità terapeutica del CNAO, aumentare le capacità del centro e migliorare la risposta dell adroterapia ai bisogni dei malati affetti da tumori altrimenti incurabili. Le performance del dispositivo medico CNAO hanno subito un costante miglioramento dal 2011 a oggi e nell anno 2016 si è toccato il massimo dell affidabilità del sistema: 99% dei giorni programmati sono stati operativi e il 96% delle sedute di terapia sono state completate nel giorno previsto. Il 2016 ha visto il potenziamento dell attività di comunicazione che, nel 2017, con l entrata in vigore dei LEA, avrà un ulteriore sviluppo. L attività di pubblicazione scientifica e anche di formazione del personale sono state oggetto di particolare attenzione e in generale l operato dei dipartimenti e dei servizi ha contribuito a mantenere un alto profilo nella qualità delle prestazioni. Il CNAO è anche un centro di ricerca. Le caratteristiche dei fasci di particelle e le potenzialità delle macchine acceleratrici fanno del CNAO uno strumento adatto alle attività di ricerca in svariati settori, dalla clinica alla radiobiologia, dallo sviluppo dei rivelatori, alla dosimetria e allo studio dei materiali. In collaborazione con l Istituto Nazionale di Fisica Nucleare è continuata la costruzione della linea sperimentale che porterà il fascio di ricerca in una sala dedicata. Se ne prevede il completamento per fine 2017 e i primi fasci in commissioning per inizio Sul fronte dei fondi per la ricerca, è fondamentale trovare le modalità più opportune per inserire il CNAO nei canali di finanziamento pubblico a vantaggio dei numerosi gruppi italiani che già utilizzano e fanno richieste di disponibilità dei fasci di particelle per i loro progetti. Il CNAO riceve richieste di aiuto e collaborazione da molti progetti stranieri. C è un grande fermento internazionale e un interesse per le competenze e le professionalità sviluppate a Pavia. Nessuno dei progetti esteri si è al momento concretizzato in una reale e definita richiesta di attività da parte di CNAO, ma l evoluzione della situazione potrebbe essere rapida. Va sottolineato che gli introiti di queste attività potrebbero sostenere la Fondazione e rappresenterebbero dei motivi di valorizzazione del know-how sviluppato al CNAO senza intaccare la normale operatività. 3

4 I capitoli di questo documento descrivono le attività dei vari servizi e dipartimenti e sono organizzati seguendo lo schema dell organigramma funzionale della Fondazione CNAO. Il capitolo 8 Impegni finanziari mette in luce gli aspetti economici, finanziari e di liqudità della Fondazione legati all esercizio 2016 e al

5 1) MANAGEMENT DELLA FONDAZIONE 1.1 Struttura, personale e accordi di collaborazione L immagine seguente riporta l organigramma funzionale della Fondazione emanato a Gennaio

6 Il personale CNAO operante nel 2016, diviso per dipartimenti, è riportato nella Tabella 1. Tabella 1 Personale del CNAO afferente ai vari dipartimenti. N. Persone Direzione e Servizi 14 Dipartimento Clinico 50 Dipartimento Finanziario Amministrativo 11 Dipartimento Tecnico 43 Totale 118 Nel corso del 2016 si sono svolte: N. 10 riunioni del Consiglio di Indirizzo che hanno definito le linee guida della Fondazione e costantemente monitorato le attività in corso. N. 2 riunione del Comitato Tecnico-Scientifico per definire le linee scientifiche del CNAO. Nella prima riunione del Consiglio del 26 Gennaio 2016 sono stati cooptati i nuovi membri rappresentanti della Fondazione IRCCS San Matteo di Pavia (Dott. Giorgio Girelli) e della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano (Dott. Enzo Lucchini). Nella seconda riunione del Consiglio del 23 Febbraio 2016 è stato nominato il Dott. Alberto Guglielmo (Presidente IRCCS Carlo Besta) nell incarico di vice-presidente della Fondazione CNAO. Il 28 Settembre il Consiglio di Indirizzo ha approvato la nomina del Professor Vincenzo Valentini, Direttore della Radioterapia Oncologica del Policlinico Gemelli di Roma, come membro del Comitato Tecnico Scientifico del CNAO. Inoltre il Dott. Fabrizio Tagliavini è stato nominato in sostituzione del Dott. Renato Mantegazza in rappresentanza dell Istituto Besta. Il funzionamento del CNAO si fonda su una serie di collaborazioni con enti ed istituti che hanno contribuito alla realizzazione del centro di Pavia e che ora sono coinvolti nelle attività di funzionamento e ricerca. L elenco è qui sotto riportato diviso in collaborazioni nazionali e internazionali. Nel seguito di questo paragrafo sono richiamati i principali accordi stipulati e validi nel A fine dicembre 2015 è stata rinnovata per l anno 2016 la convenzione con il Policlinico San Matteo di Pavia per lo svolgimento dell attività diagnostica presso il CNAO. Il San Matteo ha fornito personale medico radiologo e personale di medicina nucleare in misura compatibile con le necessità operative del CNAO. Sempre con il Policlinico San Matteo è stata rinnovata ad Agosto 2016 la convenzione per le prestazioni di pronto soccorso e di terapia intensiva nei casi di urgenza da eseguirsi a favore dei pazienti presso il CNAO. La convenzione definisce anche le modalità di attuazione delle prestazioni. A inizio 2016 è stata rinnovata la convenzione con l Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Vittorio Emanuele di Catania per la proroga a tutto il 2016 delle prestazioni di fisica medica integrate nelle attività dell Unità di Fisica Medica del CNAO. 6

7 NATIONAL COOPERATION AGREEMENT TERA Foundation: final design and high tech specifications INFN: technical issues, radiobiology, research, formation University of Milan: medical coordination and formation University of Pavia: technical issues, radiobiology, formation University of Catania: medical physics University of Florence: medical physics University of Turin: interface beam-patient, TPS Polytechnic of Milan: patient positioning, radioprotection, authorisations European Institute of Oncology: medical activities, authorisations San Matteo Foundation: medical activities, logistics Town of Pavia: land and authorisations Province of Pavia: logistics and authorisation INTERNATIONAL COOPERATION AGREEMENT CERN (Geneva): technical tasks, PIMMS GSI (Darmstadt): linac and special components LPSC (Grenoble): technical tasks Med-Austron (Wien): technical and clinical collaboration Roffo Institute (Buenos Aires): medical activities NIRS (Chiba): medical activities, radiobiology, formation HIT (Heidelberg): research issues IFJ PAN (Krakow - Poland): medical activities Uni Essen (Germany): medical activities Sykehuspartner (Norway): medical activities Il 22 Febbraio 2016 è stato firmato l accordo di collaborazione con lo Henryk Niewodniczanski Institute of Nuclear Physics Polish Academy of Science di Cracovia in Polonia per l acquisizione di un software per la gestione delle immagini del fondo oculare dei pazienti, che saranno trattati con fasci di protoni per la cura dei melanomi oculari. Il 3 Marzo 2016 è stato firmato un Memorandum of Understanding con l Università di Essen per la promozione di attività di ricerca clinica e accademica di comune interesse. L accordo include anche scambi di personale per attività formative. 7

8 Il 18 Marzo 2016 è stata firmata la convenzione con Istituto Clinico Humanitas, valida sino al termine del 2016, per lo svolgimento di prestazioni di medicina nucleare PET con metionina presso gli ambulatori di Humanitas. Il 13 Aprile 2016 è stata firmata la convenzione biennale con la Fondazione Salvatore Maugeri, Clinica del Lavoro e della Riabilitazione per lo svolgimento di attività di sorveglianza sanitaria (ex art. 41 D.lgs. 81/08 e s.m.i. e Ex D.Lgs 230/95 e s.m.i.) per tutto il personale dipendente del CNAO. La convenzione affida anche la responsabilità di Medico Competente e di Medico Autorizzato/Competente a due dirigenti medici della Fondazione Maugeri. Il 10 Maggio 2016 è stata stipulata la convenzione con la Fondazione Istituto Neurologico Nazionale Mondino per la messa a disposizione di personale medico radiologo afferente alla propria SC Radiologia/Diagnostica per Immagini per l esecuzione di esami diagnostici. Il 17 Maggio 2016 è stato rinnovato l accordo con l Università di Pavia avente ad oggetto lo svolgimento delle attività proprie della funzione di Direttore Sanitario e la gestione degli aspetti di Clinical Risk Management e del Sistema di Qualità (Clinical Governance). La convenzione ha una durata sino alla scadenza dell attuale Consiglio di Indirizzo, ovvero sino all approvazione del bilancio In data 25 Maggio 2016 la Fondazione CNAO e l Università del Piemonte Orientale hanno stipulato una convenzione quadro finalizzata a definire i termini generali della reciproca collaborazione nell ambito di attività scientifiche e di ricerca connesse alle attività di ricerca e cura del CNAO. Connesso all accordo quadro è stato stipulato un accordo attuativo in cui l Università s impegna a svolgere le attività relative alla realizzazione di un progetto di ricerca che riguarda l analisi e l ottimizzazione delle procedure diagnostiche e terapeutiche finalizzate al trattamento con protoni e ioni dei tumori della base cranica. In data 4 Luglio 2016 è stata firmata la convenzione con l Università di Pavia finalizzata all assegnazione del coordinamento dell Unità di Imaging diagnostico del CNAO al docente di Diagnostica per Immagini e Radioterapia dell Ateneo. Il giorno 8 Ottobre 2016 è stato prorogato di tre mensilità l accordo con la Fondazione TERA, stipulato in data 16 Aprile 2015, per il completamento dei lavori aventi ad oggetto lo sviluppo dei progetti di ricerca e di espansione del CNAO. Il 28 Novembre è stata rinnovata la collaborazione con l Università di Milano, dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia, per l elaborazione di attività, studi, ricerche e la messa a punto dei protocolli clinici, oltre all attività di supporto alla didattica e alla formazione nel campo dell imaging e delle applicazioni delle radiazioni non convenzionali in oncologia. Il 13 Dicembre 2016 è stata firmata la convenzione con la Fondazione Mondino per mettere a disposizione di CNAO personale medico radiologo afferente la S.C. Radiologia/Diagnostica per Immagini per l esecuzione di esami diagnostici, in modo da garantire la copertura operativa di mezza giornata settimanale. Il CNAO ha partecipato alla gara europea per affidamento prestazioni di adroterapia per cittadini norvegesi. Il bando di gara pubblicato in luglio 2016 prevede trattamenti con protoni, ioni carbonio e trattamenti per patologie oculari e trattamenti su pazienti pediatrici. Ha validità di due anni, a partire dal gennaio 2017, con possibilità di rinnovo di due anni, fino a sei anni. CNAO si è candidato a trattare tutte le patologie. La delegazione del committente è stata a Pavia il 26 Settembre 2016 per il sopralluogo, che ha avuto esito positivo. I centri invitati alla gara erano 15. La selezione ha portato alla fase finale 9 centri valutati secondo il criterio generale della qualità dei trattamenti offerti dal Centro. Altri criteri applicati: stima della data di inizio del trattamento; 8

9 esperienza e competenza specifica sulla patologia; logistica del viaggio che il paziente deve compiere; lingua; disponibilità di anestesia, se del caso. CNAO ha superato tutte le fasi valutative per i trattamenti con protoni e carbonio, per tutte le patologie oggetto della gara, tranne che per il trattamento di tumori oculari per i quali l esperienza del CNAO è stata ritenuta troppo recente. Il numero previsto di pazienti candidabili ad adroterapia è stimato tra i 50 e i 100 l anno (per tutti i Centri selezionati). L esito della selezione è stato annunciato il 4 novembre e il 16 dicembre sono stati inviati al committente i contratti firmati dal CNAO. 1.2 Autorizzazioni e Tariffe Un passaggio fondamentale nell iter autorizzativo è rappresentato dall introduzione dell adroterapia nei LEA (Livelli Essenziali di Assistenza) in modo che questa terapia sia disponibile a tutto il Sistema Sanitario Nazionale. Sino a Marzo 2017 solo i pazienti residenti in Lombardia e in Emilia-Romagna usufruivano liberamente del trattamento. Pazienti delle altre regioni dovevano ottenere l autorizzazione dalle ASL di provenienza, che sovente ritardava la procedura e negava il trattamento. L aggiornamento dei LEA è avvenuto mediante la pubblicazionein Gazzetta Ufficiale il 18 Marzo 2017 dell apposito decreto. Per quanto riguarda l adroterapia prevede il riconoscimento delle prestazioni di assistenza specialistica ambulateriale, distinte in ciclo intero, boost (fino a 6 frazioni) e stereotassi (1-3 frazioni), all interno della branca radioterapia. Le condizioni di erogabilità e le indicazioni di appropriatezza prescrittiva per l adroreapia sono indicate nel testo seguente. I primi 10 punti sono già stati oggetto di approvazione da parte della conferenza stato-regioni e sono inclusi nel decreto.. L undicesimo punto è invece attualmente in discussione nella Commissione nazionale per l aggiornamento dei LEA e la promozione dell appropriatezza nel Servizio Sanitario Nazionale. Secondo quanto stabilito dalla legge 208 del 28 Dicembre 2015, la Commissione era chiamata a formulare l aggiornamento per l anno 2017 entro il 28 Febbraio Ad oggi siamo in attesa del testo definitivo dell articolo 11 che aprirà il campo ad altre applicazioni dell adroterapia oltre alle 10 categorie già approvate. L articolo 64 del decreto, Norme Transitorie e finali, stabilisce che Le disposizioni in materia di assistenza specialistica ambulatoriale, di cui agli articoli 15 e 16 e relativi allegati, entrano in vigore dalla data di pubblicazione del decreto del 9

10 Ministro della salute di concerto con il Ministro dell economia e delle finanze, sentita l Agenzia per i servizi sanitari regionali, previa intesa con la Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, da adottarsi ai sensi dell art. 8 - sexies, comma 5, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502 e successive modifi cazioni, per la defi nizione delle tariffe massime delle prestazioni previste dalle medesime disposizioni. L attività Clinica 2) DIPARTIMENTO CLINICO I pazienti trattati fino a Novembre 2016 sono 1060 di cui 927 nell ambito dei protocolli presenti sul Certificato di Marcatura CE del Dispositivo Medico CNAO e 48 in uso compassionevole. I citati 48 pazienti trattati in ambito compassionevole hanno contribuito ad arricchire l esperienza clinica, essendo stati trattati di fatto con le stesse modalità protocollari dei precedenti. In data è stato emesso il nuovo certificato di marcatura CE che ha allargato l attività clinica a tutte le patologie trattabili con adroni e 85 nuovi pazienti si sono aggiunti alla casistica sopracitata. Nella tabella successiva è riportata la distribuzione per patologia e sede dei pazienti trattati al CNAO, inclusi i compassionevoli. Protocollo CNAO P: Trattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi della base del cranio. CNAO P: Trattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi del rachide. CNAO P: Trattamento con protoni di meningiomi intracranici CNAO P: Trattamento mediante protoni dei tumori dell encefalo CNAO P Trattamento con protoni delle recidive di neoplasie del distretto cervico-cefalico. CNAO P Trattamento con protoni delle neoplasie localmente avanzate del distretto cervico-cefalico. CNAO P: Ritrattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi del rachide recidivati. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio del carcinoma Adenoideo cistico delle ghiandole salivari CNAO C: Ritrattamento con Ioni carbonio di Adenomi Pleomorfi recidivati CNAO C: Ritrattamento con Ioni carbonio del carcinoma del retto recidivato CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei Sarcomi (ossei e dei tessuti molli) del distretto cervico-cefalico Casi

11 CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei Sarcomi (ossei e dei tessuti molli) del tronco CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio delle recidive di neoplasie del distretto cervico-cefalico CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei Melanomi maligni delle mucose delle prime vie aerodigestive CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio del carcinoma della prostata ad alto rischio CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei tumori primitivi dell orbita e metastasi orbitarie CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei tumori del pancreas CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei tumori del fegato CNAO C: Ritrattamento con Ioni Carbonio di cordomi e condrosarcomi del rachide recidivati CNAO C: Trattamento con protoni dei melanomi dell occhio 5 CNAO C: Trattamento integrato con radioterapia con protoni e/o ioni carbonio nei tumori dei seni paranasali operabili a prognosi sfavorevole. CNAO C: Trattamento integrato con radioterapia con protoni e/o ioni carbonio nei tumori dei seni paranasali non operabili a prognosi sfavorevole Altro (pazienti compassionevoli) 48 Pazienti arruolati dopo ampliamento della Marcatura CE 85 Nell esperienza del CNAO, sui pazienti che hanno completato il trattamento a tutt oggi si è osservata una tossicità limitata e complessivamente minore di quanto previsto. Di seguito si riporta l elenco completo dei protocolli certificativi già approvati (in grassetto) e si riassume la situazione dei pazienti fino ad oggi trattati. CNAO P: Trattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi della base del cranio. Sono stati trattati 63 pazienti, età media 51.6 anni. Di 60 pazienti è disponibile un follow up medio di 35,2 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 55.7 mesi dal termine della terapia. Si è registrato un caso di tossicità di grado G3 in corso di trattamento (mucosite), che è diminuita già alla dimissione, nessun caso di tossicità G4 in corso di trattamento o alla dimissione. Quattro casi di ipoacusia monolaterale tardiva sono insorti dopo il trattamento. I pazienti erano informati del potenziale rischio e avevano dato il consenso specifico: l eventuale progressione della malattia avrebbe anche essa compromesso l udito. La percezione uditiva controlaterale è conservata in tutti e quattro i pazienti e non ci sono segni di recidiva di malattia. Un altra paziente ha sviluppato un deficit completo e monolaterale del visus a 15 mesi dal termine della terapia e una perdita completa del visus (tossicità di grado G4) a 18 mesi dal termine. La tossicità è imputabile al

12 danno da radiazioni a carico del nervo ottico che era infiltrato dalla neoplasia ed è stato intenzionalmente irradiato a dosi superiori alle dosi di tolleranza. La paziente era informata del rischio di tale evento e aveva dato il suo consenso specifico. Anche la progressione del tumore avrebbe comportato la perdita del visus. A 27 mesi dal termine del trattamento, la paziente non mostrava alcun segno di recidiva di malattia e manteneva invariato il visus dall occhio controlaterale. In due casi è stato riscontrato un calo del visus omolaterale alla lesione (G3). In 4 casi è stato riscontrato un deficit ipofisario radioindotto (G2) corretto con terapia ormonale per os. In tutti i casi di deficit ipofisario era stato necessario (con il consenso specifico del paziente) irradiare l ipofisi ad una dose superiore alla dose di tolleranza per la stretta vicinanza della neoplasia. La tossicità non era quindi inattesa ma anzi prevista e inevitabile. Due casi di millimetrica zona di radionecrosi cerebrale asintomatica e con tendenza non evolutiva, sono stati riscontrati ambedue a 36 mesi dal termine del trattamento. Per quanto riguarda il controllo di malattia, 54 dei 60 pazienti in Fup mantengono il controllo di malattia con scomparsa della sintomatologia soggettiva. In sei pazienti si è osservata progressione di malattia confermata strumentalmente. CNAO P: Trattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi del rachide. Sono stati trattati 25 pazienti, età media 59.6 anni. Per tali pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 32.2 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 59.6 mesi dal termine della terapia. In un paziente è stata riscontrata tossicità di grado G3 in corso di trattamento (riattivazione di HZ), nessun caso di G4. E stata osservata una tossicità G3 tardiva in un paziente (vescica neurologica). Per quanto riguarda il controllo di malattia, 18 pazienti mantengono il controllo di malattia con scomparsa della sintomatologia soggettiva, in 7 pazienti è stata evidenziata progressione locale. CNAO P: Trattamento con protoni di meningiomi intracranici. Sono stati trattati 43 pazienti, età media 55 anni. Per 39 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 15.6 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 49 mesi dal termine della terapia. Due casi di tossicità di grado 3 (mucosite) sono stati osservati in corso di trattamento e si sono risolti dopo terapia medica. Nessun caso di tossicità G4 così come nessun caso di tossicità tardiva è stato osservato. Trentotto pazienti mantengono il controllo di malattia e 1 paziente ha avuto progressione locale. CNAO P: Trattamento mediante protoni dei tumori dell encefalo. Sono stati trattati 24 pazienti, età media 48.2 anni. Ad oggi si ha a disposizione il Fup di 19 pazienti: media di Fup 9.4 mesi. Il paziente con Fup più lungo è stato seguito per 19.4 mesi dal termine della terapia. Un caso di tossicità G3 si è verificato al termine del trattamento. Nessun caso di tossicità di grado 4 è stata osservata in corso di trattamento, così come nessun caso di tossicità tardiva è stato osservato. Dei pazienti in Fup, 18 mantengono controllo locale di malattia e uno ha progressione locale di malattia confermata. 12

13 CNAO P Trattamento con protoni delle recidive di neoplasie del distretto cervicocefalico. Sono stati trattati 40 pazienti, età media 58.4 anni. Per 28 pazienti si ha a disposizione il follow up, con media di 8.5 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 29.3 mesi dal termine della terapia. Un caso di tossicità G3 acuta è stato segnalato e nessun caso di tossicità di grado 4 è stato osservato in corso di trattamento. Un caso di tossicità G3 a 6 mesi dal trattamento è stato segnalato (fistola retroangolomandibolare e radionecrosi della mandibola), un caso di neuropatia G3 a 9 mesi (attualmente G2 in seguito a terapia farmacologica) e un deficit visivo a 24 mesi. Dei pazienti in Fup, 18 mantengono controllo locale di malattia e 10 hanno progressione locale di malattia confermata. CNAO P Trattamento con protoni delle neoplasie localmente avanzate del distretto cervico-cefalico. Sono stati trattati 37 pazienti età media 51 anni. Per 31 pazienti si ha a disposizione un follow up con media di 10.9 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 52.5 mesi dal termine della terapia. In 2 pazienti è stata riscontrata tossicità di grado G3 (mucosite) in corso di trattamento, nessun caso di G4. Un caso di tossicità tardiva G3 (ipoacusia) è stato osservato a 36 mesi. Dei pazienti in Fup, 26 mantengono controllo locale di malattia e 5 hanno progressione locale di malattia confermata. CNAO P: Ritrattamento con protoni di cordomi e condrosarcomi del rachide recidivati. Sei pazienti sono stati arruolati in questo protocollo. Nessun caso di tossicità acuta o tardiva di grado 3 o 4 è stata osservata in corso di trattamento. Il Fup medio di questi pazienti è di 23.2 mesi. Un caso di frattura ossea post-attinica si è verificato a sei mesi dal termine del trattamento. Dei pazienti in Fup, 3 mantengono controllo locale di malattia e 2 hanno avuto progressione locale di malattia confermata. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio del carcinoma Adenoideo cistico delle ghiandole salivari. Sono stati trattati 163 pazienti, età media 54 anni. Per 140 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 16.4 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 44.9 mesi dal termine della terapia. In 18 pazienti è stata riscontrata tossicità di grado G3 consistita in mucosite alla dimissione, nessun caso di G4. A tre mesi dal trattamento si è verificato un caso di deficit visivo (scotoma ds) concordato discutendo con il pz il piano di cura e un caso di trisma e di mucosite di grado G3. 4 casi di anacusia monolaterale insorta tardivamente, 12 mesi dopo il trattamento, classificabile come G3 in pazienti informati del rischio, che avevano dato il consenso specifico: l eventuale 13

14 progressione della malattia avrebbe anch essa compromesso l udito. La percezione uditiva controlaterale è conservata e non ci sono segni di recidiva di malattia. Un caso di tossicità tardiva di grado 3 è stato osservato a 12 mesi dal termine della RT ed è consistito nella comparsa di fistola oro-antrale. Un caso di sanguinamento carotideo si è verificato a 9 mesi dal termine del trattamento. Due casi di neuropatia inducente disfagia sono insorti a 18 mesi e a 6 mesi dal termine della RT uno di questi ha richiesto l impianto di una PEG. Un caso di radionecrosi cerebrale asintomatica è insorta a 21 mesi dal termine della RT. Per quanto riguarda il controllo di malattia, 112 dei 140 pazienti che hanno raggiunto il Fup mediano mantengono il controllo di malattia. CNAO C: Ritrattamento con Ioni carbonio di Adenomi Pleomorfi recidivati. Sono stati trattati 33 pazienti, età media 51.4 anni. Per 28 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 15.4 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 41.3 mesi dal termine della terapia. Un paziente ha manifestato tossicità di grado 3 a livello della cute durante il trattamento, successivamente regredita. Nessuna tossicità di grado 4 è stata osservata in corso di trattamento. Due casi di neuropatia G3 sono stati evidenziati a 9 e12 mesi dal trattamento. Ventisette pazienti mantengono il controllo locale di malattia e un paziente ha avuto una progressione locale. CNAO C: Ritrattamento con Ioni carbonio del carcinoma del retto recidivato. Undici pazienti sono stati arruolati in questo protocollo con età media di 60 anni. Per 8 pazienti si ha a disposizione un Fup medio di 11.8 mesi. Nessuna tossicità di grado 3 o 4 è stata osservata né in corso di trattamento né durante le visite di Fup. Sei pazienti mantengono il controllo locale di malattia e un paziente ha avuto una progressione locale. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei Sarcomi (ossei e dei tessuti molli) del distretto cervico-cefalico. Sono stati trattati 121 pazienti, età media 53.5 anni. Per 115 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 18.8 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 43.5 mesi dal termine della terapia. In 5 pazienti è stata riscontrata tossicità di grado G3 in corso di trattamento (mucosite) che è poi scomparsa già alla prima visita di Fup. Nessun caso di tossicità G4 è stata osservata. Tre casi di tossicità tardiva di grado 2/3 si sono verificati e attualmente permangono invariati (osteoradionecrosi della mandibola a 6 mesi, un caso di otomastoidite a 6 mesi e un caso di radionecrosi asintomatica del lobo temporale a 12 mesi); un caso di neuropatia a carico dei nervi cranici si è verificato a 9 mesi dal termine del trattamento. Ad oggi 86/115 pazienti sono in controllo locale di malattia. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei Sarcomi (ossei e dei tessuti molli) del tronco. 14

15 Nell ambito di questo protocollo sono stati trattati 170 pazienti, età media 57.6 anni. Per 155 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 13.3 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 40 mesi dal termine della terapia. In 5 pazienti è stata riscontrata tossicità di grado G3 in corso di trattamento, risoltasi già al termine della RT, nessun caso di G4. Tre casi di G3 di dolore neuropatico nella sede irradiata e una fistola cutanea sono comparsi a sei, a nove e a 21 mesi dal termine della RT. Un caso di rettorragia a 18 mesi ha richiesto terapia infusionale con risoluzione del sintomo. 121/155 pazienti sono in controllo locale di malattia. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio delle recidive di neoplasie del distretto cervico-cefalico. Sono stati trattati 136 pazienti, età media 58.3 anni. Per 107 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 12.8 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 46.6 mesi dal termine della terapia. In 4 pazienti è stata riscontrata tossicità di grado G3 in corso di trattamento (2 casi di mucosite e 2 neuropatie), nessun caso di tossicità G4. Un caso di tossicità tardiva di grado 4 è stato osservato. Dopo una risposta dimensionale precoce sulla malattia irradiata, il paziente ha sviluppato, a 3 mesi dal termine del trattamento di reirradiazione con ioni carbonio, una progressione locale e a distanza della malattia. La recidiva a livello dell apice dell orbita ha determinato perdita completa del visus, esoftalmo e paralisi del III nervo cranico. Non essendo possibile escludere un ruolo concomitante della tossicità da radioterapia, il paziente è stato considerato come tossicità di grado G4, pur tuttavia appare molto più probabile (anche per la tempistica di insorgenza) che tale tossicità sia da riferire alla progressione della malattia. In due paziente si è evidenziata disfagia su base neuropatica persistente a 9 e a 18 mesi dal trattamento che ha richiesto posizionamento PEG, con malattia in controllo. Un caso di radionecrosi cerebrale asintomatica si è evidenziata a 21 mesi dal termine della RT. Un caso di deiscenza della ferita chirurgica (dopo numerose chirurgie) si è verificato dopo un anno dal trattamento ed è stato riparato con chirurgia plastica. 58/107 pazienti sono ad oggi in controllo locale di malattia. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei Melanomi maligni delle mucose delle prime vie aerodigestive. Sono stati trattati 16 pazienti, età media 61 anni. Per 16 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 15.8 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 25 mesi dal termine della terapia. Un caso di tossicità G3 (mucosite) è stata osservata in corso di trattamento e alle dimissioni, nessun caso di tossicità G4. Un caso di tossicità G3 (anosmia) a nove mesi dal termine della RT. Tutti i pazienti mantengono il controllo locale di malattia. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio del carcinoma della prostata ad alto rischio. Sono stati trattati 17 pazienti, età media 67.5 anni. 15

16 Di 16 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 14.8 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 36.1 mesi dal termine della terapia. Nessun caso di tossicità di grado 3 o 4 è stata osservata in corso di trattamento, così come nessun caso di tossicità tardiva è stato osservato. Tutti i sedici pazienti con adeguato follow up sono ad oggi in controllo locale di malattia. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei tumori primitivi dell orbita e metastasi orbitarie. Sono stati trattati 25 pazienti, età media 65.5 anni. Per 23 pazienti si ha a disposizione un follow up medio di 10.5 mesi. Il paziente con follow up più lungo è stato seguito per 30 mesi dal termine della terapia. Un caso di tossicità G3 (cute) è stato registrato durante il trattamento e alle dimissioni. Un caso di tossicità tardiva G3 della cute e un deficit visivo sono stati osservati a 9 e a 15 mesi dal termine della RT. Nessun caso G4 è stato osservato. Dei pazienti in Fup, 21 mantengono controllo locale di malattia e due hanno progressione locale di malattia confermata. CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei tumori del pancreas. In questo protocollo sono stati arruolati 11 pazienti, età media: 68.5 anni. Di 11 pazienti si ha un Fup medio di 8 mesi. Il paziente con Fup più lungo è stato seguito per 21.5 mesi dal termine del trattamento. Ad oggi 6 degli 11 pazienti hanno mostrato progressione locale di malattia CNAO C: Trattamento con Ioni Carbonio dei tumori del fegato. Nell ambito di questo protocollo sono stati trattati 7 pazienti, età media: 69 anni. Il Fup medio raggiunto ad oggi è di 10.7 mesi e il paziente con il Fup più lungo è stato seguito per 25.3 mesi dal termine della terapia. Nessun caso di tossicità G3 o G4, acuta o tardiva, è stato osservato fino ad oggi. Ad oggi due pazienti hanno mostrato progressione di malattia. CNAO C: Ritrattamento con Ioni Carbonio di cordomi e condrosarcomi del rachide recidivati. 15 pazienti, età media 52 anni, sono stati arruolati in questo protocollo. Il Fup medio raggiunto ad oggi è di 8.3 mesi e il paziente con il Fup più lungo è stato seguito per 20.4 mesi dal termine della terapia. Un caso di tossicità di grado 3 è stato osservato a dodici mesi dal termine della RT. In 5 pazienti la malattia è progredita localmente. CNAO C: Trattamento con protoni nei melanoma dell occhio. Dall agosto 2016 cinque pazienti sono stati arruolati, nessuna tossicità acuta G3, G4 è stata osservata. CNAO C: Trattamento integrato con radioterapia con protoni e/o ioni carbonio nei tumori dei seni paranasali operabili a prognosi sfavorevole. Cinque pazienti, età media 36 anni, sono stati arruolati in questo protocollo. 16

17 Il Fup medio raggiunto ad oggi è di 7.6 mesi. Un caso di tossicità acuta G3 (cutanea) è stata riportata a fine trattamento. In 1 pazienti la malattia è progredita. CNAO C: Trattamento integrato con radioterapia con protoni e/o ioni carbonio nei tumori dei seni paranasali non operabili a prognosi sfavorevole. Solo 6 pazienti, età media 47 anni, sono stati arruolati in questo protocollo. Un caso di tossicità di grado 3 (mucosite) è stata osservata in corso di trattamento. Nessun caso di G4) è stata osservata in corso di trattamento. La media del Fup è di 7 mesi: 1 paziente è progredito localmente a distanza di 8 mesi dal trattamento. Degli 85 pazienti arruolati dopo l ampliamento della marcatura CE, 47 hanno concluso il trattamento, 5 pazienti hanno riportato tossicità G3 (4 mucosite e 1 eritema), nessuna tossicità di grado 4 è stata osservata. Nel presente documento si è riportata tutta la tossicità, anche quando era inevitabile, preesistente o associata a progressione di malattia purché il ruolo della adroterapia come concausa non fosse sicuramente escludibile. Inoltre si sono inclusi anche i pazienti trattati per recidiva dopo precedente radioterapia. Tali pazienti presentano un rischio più elevato di tossicità e sono stati inclusi nei protocolli per soddisfare la reale esigenza clinica che essi pongono. I pazienti trattati per recidiva dopo precedente radioterapia erano stati tutti giudicati non candidabili a reirradiazione con radioterapia con fotoni. Si sono inoltre inclusi i pazienti trattati in ambito compassionevole (anche essi quindi trattati in assenza di alternative terapeutiche). Nonostante il negativo bias di selezione (reirradiazioni e trattamenti compassionevoli) e il reporting esteso di tutta la tossicità, i risultati permangono estremamente soddisfacenti suggerendo la sicurezza del dispositivo per tutte le sedi trattate. Tale risultato favorevole è da attribuire alla elevata qualità del processo di pianificazione e trattamento. In fase di contornamento l individuazione degli organi critici si è infatti sempre avvalsa di un imaging multimodale (TC e RM con sequenze multiple) con registrazione delle immagini eseguita congiuntamente da personale medico e fisico; in fase di pianificazione le tecniche di erogazione della dose sono state adattate alla situazione anatomica del singolo paziente decidendo in maniera personalizzata il numero e l orientamento dei fasci ed eventualmente facendo uso di trattamenti ad intensità modulata con ottimizzazione simultanea dei fasci (IMPT). I limiti di dose sicura per gli organi sani sono stati oggetto di un esteso lavoro di revisione incorporando i dati noti per la radioterapia con fotoni e, ove disponibili, i dati specifici della adroterapia. La verifica del set-up si è avvalsa di procedure di radioterapia guidata dalle immagini (IGRT) con verifica quotidiana mediante radiografie stereoscopiche e correzione degli errori traslazionali e rotazionali (al di sotto di 1 mm e di 0,5 ) mediante lettino robotico a 6 gradi di libertà. La complessità dello scenario è accresciuta ulteriormente dall ormai routinario trattamento anche di lesioni mobili (ad esempio: pancreas, fegato, parete toracica), ciò necessita di un flusso di operazioni al fine di garantire un erogazione accurata di dose al paziente, al pari di quanto avviene per lesioni fisse, in cui cioè il movimento d organo è assente. Rispetto a quanto avviene abitualmente per i trattamenti di lesioni fisse, le procedure adottate prevedono aspetti specifici volti a mitigare e compensare l effetto di distorsione della distribuzione di dose pianificata, dovuto simultaneamente al respiro del paziente e all erogazione dinamica (active scanning) della dose (il 17

18 cosiddetto effetto interplay). Tali procedure sono note come 4-D planning and delivery. I pazienti affetti da neoplasie in organi mobili sono sottoposti a TC e RM di pianificazione in regime di gating respiratorio (utilizzando appositi strumenti di misura come la cintura Anzai AZ-733) con tecniche di ricostruzione retrospettiva dei pacchetti di immagini in fasi selezionate del respiro (tipicamente, 6-10 fasi respiratorie, comprese tra massimo inspirio ed espirio). In alternativa al suddetto sistema, un sistema di tracking ottico (OTS) fornisce il segnale di gating respiratorio necessario alla ricostruzione dei pacchetti di immagini in fase. Per ogni paziente, è valutato quale dei due sistemi impiegare (Anzai o OTS), in base alla specifica stabilità di risposta. Il piano di trattamento è calcolato mediante TPS dedicato (4-D treatment planning), con scelta della fase respiratoria di riferimento e valutazione del movimento d organo residuo, in funzione della scelta della finestra temporale di gating. La dose è erogata con sincronizzazione dell estrazione del fascio col respiro del paziente, combinata con tecnica di repainting della dose (tipicamente, N repainting = 5) slice-by-slice, secondo la modalità definita nelle fasi precedenti. Dai dati di tossicità sopra riportati, l obiettivo di dimostrare la sicurezza del sistema e delle procedure su tutti i pazienti sinora trattati, ci pare raggiunto. La tossicità si è mantenuta a livelli più bassi di quelli attesi per ciascuno dei protocolli, indipendente dalla sede e dal tipo di tumore trattati o dalla mobilità di questi ultimi. Permane l osservazione, rispetto all esperienza dei centri giapponesi, che nei pazienti trattati al CNAO si è avuto riscontro di una minore tossicità cutanea. Questo fenomeno si può in prima ipotesi attribuire al maggior risparmio dei tessuti nei corridoi di ingresso dei fasci ottenibile grazie al sistema a scansione attiva impiegato dal nostro centro. In CNAO è stato messo a punto il trattamento del melanoma oculare con protoni con scanning attivo. L impiego della protonterapia nel trattamento del melanoma oculare trova il suo razionale scientifico nella selettività spaziale. Il profilo di dose inversa con ripidi gradienti di dose, fa sì che si possa erogare una dose curativa al volume tumorale preservando al meglio i tessuti limitrofi. I risultati in termini di controllo locale di malattia, ad oggi copiosamente disponibili in letteratura, hanno dimostrato un evidente superiorità di questa tecnica rispetto alle forme convenzionali di radioterapia con fotoni. Dopo l acquisizione della fotografia del fundus, dell ecografia A e B scan, della valutazione dell acuità visiva (tavola ETDRS) e della raccolta di esami di stadiazione ematochimici e strumentali per la definizione dell estensione di malattia locale e a distanza, il paziente viene sottoposto ad intervento chirurgico di applicazione di clips di tantalio necessarie per la definizione dei margini tumorali, propedeutici all individuazione del volume bersaglio. Successivamente acquisita la TC di centratura con maschera di immobilizzazione personalizzata dotata di bite-block, su sedia dedicata, la posizione e i movimenti dell occhio da trattare vengono monitorati in modo automatico mediante un sistema di eye tracking. L eye tracker è connesso rigidamente alla sedia di trattamento mediante un braccio articolato passivo. Elaborato il piano di cura con sistema di treatment planning dedicato il trattamento viene effettuato in 4 frazioni. Tale trattamento da agosto 2016 è divenuto routine clinica e in nessuno dei 5 pazienti trattati si sono osservati effetti collaterali acuti di grado 3 o 4. Nel 2017 è previsto un incremento del numero dei pazienti a superare le 475 unità. Nei primi mesi del 2017 si è rimasti in attesa dell approvazione dei nuovi Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) e del riconoscimento di tariffe adeguate per i trattamenti con ioni carbonio e con protoni. Il riconoscimento delle tariffe, mediante l emanazione di uno specifico decreto, renderà operativi i nuovi LEA. La risoluzione di questi problemi permetterà al CNAO di pianificare una crescita dei pazienti e arrivare ad una capacità di auto-sostentamento grazie ai ricavi dei trattamenti. 18

19 Unità di Bioingegneria Nel quadro della Convenzione per la programmazione poliennale delle attività relative al periodo e del relativo Accordo Attuativo si descrivono le attività svolte nell anno 2016 comprendenti attività di Ricerca, Sviluppo e Trasferimento Clinico di nuovi device e/o metodi e attività di manutenzione e aggiornamento dei sistemi di posizionamento e verifica del set-up del paziente, già sviluppati e trasferiti nella pratica clinica. Le attività svolte nel 2016, si sono inserite nel progetto complessivo 4D-C.A.P.H. e hanno riguardato principalmente progressi verso l implementazione clinica della terapia con particelle a scansione attiva risolta in tempo (somministrazione della dose in 4D) per il trattamento di lesioni mobili (trattamento di lesioni polmonari ed epatiche). L obiettivo è stato il trasferimento e il consolidamento nella pratica clinica di tecniche di gating respiratorio e avanzamenti verso l implementazione del tumor tracking in linea, basato su modelli di correlazione interno/esterno e modelli globali di stima della configurazione del distretto irradiato, attraverso metodi di registrazione di immagini con deformazione. In entrambi i casi, le metodiche sono state basate sull integrazione tra inseguimento ottico di surrogati di superficie e imaging in-room. Ulteriori attività R&D hanno riguardato l applicazione clinica di un dispositivo innovativo di eye tracking per il trattamento del melanoma oculare con fasci di protoni; lo sviluppo e l applicazione clinica di tecniche di imaging avanzato (in particolare MRI) per la personalizzazione del trattamento di lesioni mobili (motion modelling); la verifica della risposta al trattamento tramite biomarker. A complemento delle attività di R&D sono state svolte attività di manutenzione e aggiornamento dei sistemi di posizionamento del paziente e verifica della posizione, che sono stati già sviluppati e trasferiti nella pratica clinica nel quadro di accordi precedenti tra Fondazione CNAO e Politecnico di Milano. Alle attività ha preso parte personale strutturato e non strutturato del Politecnico di Milano (Laboratorio CARTCAS) e lo staff dell Unità di Bioingegneria Clinica della Fondazione CNAO. Il progetto 4D-C.A.P.H. Attività di R&D Attività 1: Sviluppo e trasferimento clinico di strategie di irradiazione a particelle in 4D Le attività hanno perseguito gli obiettivi specifici relativi sia alla fase di pianificazione sia a quella di realizzazione del trattamento. Schema di interfaccia del sistema ottico con il sistema ANZAI già validato con studi su fantoccio e applicato per i casi clinici di 4D-CT. Attività 2.a 19

20 Per la fase di pianificazione del trattamento, le attività hanno riguardato l implementazione e applicazione clinica di una modalità combinata sincrona di acquisizione del segnale respiratorio da utilizzare per migliorare la qualità dell imaging 4D, con particolare riferimento agli artefatti di immagine comunemente presenti in studi CT-4D realizzati con tecniche convenzionali (cintura Anzai, sistema Varian RPM). Le attività già svolte nel periodo precedente ( ) hanno consentito di validare dal punto di vista tecnico e di interfaccia il sistema, garantendo la possibilità di acquisire simultaneamente i dati dal sistema ottico e dal sistema certificato Anzai. Nel corso del 2016, i primi casi clinici hanno consentito di evidenziare una sostanziale equivalenza tra i due sistemi in termini di ricostruzione della CT-4D aprendo dunque la strada ad un incremento della complessità dei punti di controllo utilizzabili per il rebinning delle immagini in presenza di irregolarità respiratorie. Questo accorgimento prevede di massimizzare la qualità dell imaging 4D attraverso l utilizzo di configurazioni di punti di controllo multipli, distribuiti sulla superficie toraco-addominale del paziente compatibilmente con la presenza di dispositivi di immobilizzazione, da replicare in fase di trattamento. L obiettivo finale è quello di ottenere la massima qualità nel trasferire la pianificazione risolta in tempo (in particolare, il trattamento con gating respiratorio) nella realtà della seduta di terapia, massimizzando la funzione del sistema CNAO-OTS già installato nelle sale di trattamento. Attività 2.b Per la fase di trattamento, si è lavorato per affiancare il sistema CNAO-OTS al sistema ANZAI, per consentire un controllo ridondante sulla sincronizzazione del pattern respiratorio, riducendo le incertezze legate all impiego di un segnale monodimensionale per l identificazione della finestra di gating e valorizzando la attesa migliore qualità della CT-4D ottenuta con configurazioni complesse di punti di controllo di superficie (Attività 2.a). Questo risultato è stato perseguito nel quadro di una collaborazione tecnica con i controllisti che si occupano del sistema CNAO-PIS ed è funzionale alla realizzazione di una modalità di irraggiamento con tumor-tracking. In fase di trattamento clinico con gating respiratorio, si sono acquisiti dati con il sistema CNAO- OTS durante la finestra di gating da utilizzare per l effettuazione del controllo di qualità a posteriori, focalizzato sulla stabilità dei punti di repere di superficie. Dati CNAO-OTS relativi alla stabilità dei punti fiduciali di superficie per 11 pazienti trattati con gating respiratorio. I dati si riferiscono alla finestra di gating in cui è stato erogato il fascio di trattamento. 20

21 Inoltre, attraverso l applicazione di modelli globali per la generazione di CT-4D sintetiche, basati su metodi di registrazione di immagini con deformazione pilotati da parametri relativi all attività respiratoria rilevati con surrogati di superficie, è stato possibile ottenere la stima della configurazione anatomo-patologica del paziente in corrispondenza della finestra di gating (movimento residuo). I risultati ottenuti sono stati divulgati in una pubblicazione recentemente accettata dalla rivista scientifica Physica Medica. Campo vettoriale di deformazione (sinistra) e relativo spostamento del CTV (destra) per un paziente trattato con gating respiratorio. Attività 3: Sviluppo, trasferimento e applicazione clinica di uno strumento di tracking ottico nell irradiazione del melanoma oculare Nel corso del 2016, si è lavorato per la realizzazione, il testing e il trasferimento e applicazione clinica di un sistema innovativo per il tracking ottico di pazienti irradiati per melanoma oculare, che consenta (dopo una fase di sperimentazione clinica) di valutare la possibilità di eliminare la necessità di impianto di clip radiopache per la localizzazione della lesione. Il dispositivo è stato progettato e realizzato nel periodo ed è stato oggetto di sperimentazione pre-clinica su pazienti presso il Centre Lacassagne di Nizza e il Paul Scherr Institute di Villingen, con buoni risultati. Le attività svolte per l applicazione del sistema in CNAO hanno riguardato la messa in opera di modifiche e adattamenti specifici HW e SW e la ideazione di un workflow clinico che prevede l impiego del sistema, sia in fase di imaging per la pianificazione, che in fase di trattamento come dispositivo di fissazione e di monitoring in tempo reale della posizione dell occhio. Con l inizio dell applicazione clinica del dispositivo sono state effettuate attività di refinement HW/SW del dispositivo, finalizzate a velocizzare le procedure di allineamento del dispositivo sia in sala di trattamento che durante le due acquisizioni CT di simulazione, riducendo i tempi richiesti per l allestimento e la realizzazione del trattamento. In particolare, ci si è attivati per l identificazione, acquisizione e installazione di dispositivi meccanici di supporto del sistema di eye-tracking capaci di essere manipolati in modo passivo e dotati di un livello sufficiente di automazione e programmazione, per poter memorizzare la configurazione specifica del sistema di tracking su base paziente specifica. Questo ha richiesto di affrontare tematiche relative alla 21

22 sicurezza per pazienti e operatori e attività di installazione di dispositivi robotici con caratteristiche geometriche e di payload adeguate alla specifica problematica. Set-up e feedback visivo del sistema di Eye-tracking sviluppato e sperimentato clinicamente. Attività 4: Allestimento e messa in opera degli spazi di preparazione del paziente (C.A.P.H. rooms) In assenza di unità di imaging in sala di preparazione del paziente, le attività si sono concentrate sulla valorizzazione del sistema di Cone Beam CT presente in sala 2. In particolare, si è lavorato su un modulo di registrazione di immagini con deformazione, che consenta di stimare le modificazioni anatomiche del distretto irradiato a tempo di trattamento per fornire al clinico un dato quantitativo sull accuratezza geometrica della specifica sessione, che tenga conto non solo di surrogati ossei, ma anche dell entità delle deformazioni che hanno interessato le strutture di interesse (CTV, Organi a rischio). Si è anche intrapresa la realizzazione di un algoritmo di contour propagation che consenta di aprire la strada verso un replanning dosimetrico a tempo di trattamento, valorizzando le collaborazioni con INFN già esistenti su questa specifica tematica (INFN Torino e Università La Sapienza) e finalizzata all attuazione clinica di protocolli di adaptive hadrontherapy. Le attività hanno anche riguardato la ricerca di strategie per migliorare la qualità dell immagine CBCT in distretto pelvico con particolare riferimento al trattamento del tumore prostatico. Attività 5: Strategie di imaging innovative per la terapia con particelle La terapia con particelle può contare su tecniche di imaging specifiche come metodi per la quality assurance del trattamento. Particolare è la possibilità di effettuare la dosimetria in vivo attraverso l imaging PET e/o la detezione delle radiazioni (fotoni ) e delle particelle secondarie generate dall interazione del fascio di protoni e ioni carbonio con la materia biologica. In questo ambito, è stata significativa la collaborazione tra CNAO e INFN Pisa nel progetto INSIDE, nella quale si possono inserire attività di implementazione e di trasferimento nella pratica clinica di metodi di dosimetria in-vivo, con particolare riferimento alla possibilità di effettuare imaging in 4D come metodo di quality assurance per i trattamenti risolti in tempo (gating respiratorio, tumor tracking). Nel corso del 2016 le attività hanno riguardato il supporto tecnico per l installazione del device INSIDE nelle sale di trattamento in modo compatibile con le attività cliniche e si è ora in attesa dei risultati delle acquisizioni preliminari su pazienti per valutare ulteriori sviluppi finalizzati ad un impiego sistematico del dispositivo. In questo ambito, le problematiche sono relative alla bassa statistica di conteggio su cui si può contare per la ricostruzione dell immagine. Questo impone il ricorso a metodi di ricostruzione robusti già studiati nel corso degli anni precedenti e dunque disponibili per una sperimentazione pre-clinica. Nel caso in cui l imaging PET riguardi distretti 22

23 mobili, la problematica della bassa statistica di conteggio assume particolare rilevanza e impone il ricorso ad algoritmi specifici risolti in tempo (4D-MLEM, Sinogram warping strategy), che consentano di massimizzare l informazione acquisita pur compensando gli effetti del movimento. Ulteriori attività legate ad imaging non convenzionale, svolte nel corso del 2016, sono relative agli studi attualmente in corso che si avvalgono di acquisizioni di Risonanza Magnetica per la detezione di biomarker legati agli effetti precoci e tardivi del trattamento. Queste attività sono svolte in collaborazione con l Unità di Radiodiagnostica di CNAO e si avvalgono delle esperienze maturate presso il Politecnico di Milano circa l ottimizzazione delle sequenze e metodi di radiomica da applicare per ottimizzare il contenuto informativo delle immagini RM acquisite sui pazienti in follow-up. Attività 6: Supporto tecnico-scientifico al progetto CNAOMed 3.0 Le attività hanno previsto il coinvolgimento nella definizione dei requisiti tecnici e funzionali dei sistemi di posizionamento e verifica della posizione del paziente nel quadro del progetto CNAOMed 3.0, che prevede la realizzazione di una soluzione complessiva per il trattamento con fasci di particelle cariche (protoni e ioni carbonio) da proporre a enti interessati a realizzare centri di trattamento con adroterapia. Le attività si sono concentrate nella valorizzazione delle lessons learned e dell esperienza maturata in seno al CNAO, per definire le caratteristiche tecniche di una soluzione up-to-date per il posizionamento e la verifica della posizione, che includa anche potenzialità di trattamenti correlati al movimento respiratorio (gating e tumor tracking ), attraverso l integrazione di tracking ottico e imaging in-room. Il progetto 4D-C.A.P.H. Attività di Manutenzione e Aggiornamento Le attività di manutenzione e aggiornamento svolte nel 2016 hanno interessato i sistemi già in uso clinico al CNAO, compresi i sistemi consegnati dalla Schaer Engineering e quelli sviluppati nel quadro di accordi precedenti tra Fondazione CNAO e Politecnico di Milano. Attività Manutenzione e Aggiornamento 1: Manutenzione, risoluzione dei problemi, immagazzinamento dei ricambi dei sistemi di posizionamento e verifica della posizione del paziente forniti dalla SEAG (PPS, PVS) a garanzia della continuità dell attività clinica Le attività hanno richiesto: il coordinamento degli interventi di manutenzione preventiva e straordinaria dei sistemi PPS e PVS da parte del costruttore (SEAG), anche attraverso l organizzazione e la supervisione delle risorse interne di CNAO; la supervisione delle procedure di interfaccia tra sistemi SEAG e sistema di imaging robotico in sala 2; la supervisione delle attività di aggiornamento del sistema di controllo dei sistemi PVS e PPS previsto dall aggiornamento della CNAO treatment consolle. Attività Manutenzione e Aggiornamento 2: Manutenzione, aggiornamento e nuove implementazioni dei sistemi OTS Le attività sono state: una continua manutenzione, risoluzione dei problemi e immagazzinamento dei ricambi per i sistemi OTS installati nelle sale di trattamento a garanzia della continuità delle attività cliniche; 23

24 un continuo aggiornamento delle applicazioni SW a supporto della funzionalità dei sistemi OTS sia come dispositivi di verifica e correzione della posizione con marcatori esterni, sia per assicurare la distribuzione dei dati di trattamento ai diversi sistemi coinvolti (funzione Service PC); l aggiornamento delle applicazioni SW dei sistemi OTS per assicurare la compatibilità con il trattamento dell occhio (interfaccia con il sistema di tracking ottico); l aggiornamento delle applicazioni SW dei sistemi OTS previste dalla nuova implementazione della CNAO treatment consolle; l estensione della verifica di posizione tramite marcatori ottici, con la rilevazione di patch di superficie in 3D, compatibile con l impiego delle maschere piene di immobilizzazione dei pazienti. Attività Manutenzione e Aggiornamento 3: Manutenzione, aggiornamento e sviluppo di nuove funzionalità per il sistema robotico di imaging in-room installato nella sala di trattamento centrale Le attività hanno previsto la manutenzione (HW e SW), il continuo aggiornamento in base alle richieste provenienti dagli utilizzatori e la risoluzione dei problemi del sistema di imaging robotico operante in sala di trattamento centrale. Le attività hanno riguardato sia la funzionalità di acquisizione di proiezioni multiple e di registrazione di immagini 2D-3D, sia la funzionalità di acquisizione e ricostruzione volumetrica e registrazione 3D-3D. Le attività sono state completate dalla supervisione della manutenzione preventiva e straordinaria dei dispositivi di imaging, che equipaggiano il sistema e dall acquisizione e immagazzinamento dei componenti di ricambio del sistema, a garanzia della continuità dell attività clinica. Unità di Fisica Medica Principali attività svolte nel Elaborazione dei piani di trattamento e loro discussione con i medici radioterapisti per tutti i pazienti trattati nel corso dell anno (protoni e ioni carbonio) e fornitura di assistenza specialistica al personale tecnico e medico del Dip. Medico nelle procedure di arruolamento, immobilizzazione, simulazione, verifica ed esecuzione del trattamento adroterapico per i pazienti medesimi, in particolare nei casi di trattamenti oculari e 4-D (pancreas, fegato, ecc.). 2. Esecuzione e analisi dei controlli di qualità periodici dei fasci. Esecuzione e/o supervisione dei controlli di qualità periodici delle apparecchiature (TC, RM, TC-PET, iniettore automatico FDG, TPS, monitor di refertazione). Effettuazione e analisi delle misure di verifica dosimetrica pre-trattamento dei piani di trattamento per ciascuno dei pazienti irradiati nel corso dell anno. 3. Conclusione delle attività tecnico-dosimetriche di messa a punto delle procedure relative ai trattamenti oculari (Figura seguente). Ciò ha reso possibile l avvio dell attività clinica nello scorso mese di agosto. Nel corso dell anno sono stati trattati 13 pazienti affetti da melanoma oculare. 24

25 Esempio di attività di dosimetria nell ambito delle procedure di ottimizzazione dei trattamenti oculari. La figura mostra l irraggiamento di un fantoccio antropomorfo, al quale è stato fissato un dosimetro a bolle per neutroni in corrispondenza dell occhio controlaterale per determinare la dose secondaria da neutroni. Sulla destra è visibile il collimatore personalizzato realizzato in ottone. 4. Proseguimento dello studio di conversione della dose biologica per trattamenti con ioni carbonio tra l approccio giapponese (NIRS) e quello CNAO (basato sul LEM I), in riferimento alla dose a carico degli organi a rischio. Tale studio viene condotto in collaborazione con il nostro Dipartimento Medico e con l Università di Bergen (Norvegia). 5. Proseguimento della stretta collaborazione con la Ditta Raysearch finalizzata (a) alla validazione dosimetrica del nuovo modulo di calcolo del TPS Raystation per fasci di ioni carbonio a scansione e (b) al commissioning dei fasci di protoni. 6. Proseguimento della collaborazione con HIT sulle attività di simulazione Monte Carlo (FLUKA), in particolare per lo studio di altri ioni (He-4). 7. Proseguimento dello studio di valutazione precoce della risposta al trattamento per pazienti affetti da ACC in corso di trattamento presso il nostro Centro, mediante tecniche avanzate di RM ad alto campo (DWI, DCE-MRI), in collaborazione con l Università di Bergen (Norvegia). 8. Test di caratterizzazione dosimetrica di rivelatori GEM, mediante irraggiamento con fasci di protoni e ioni carbonio e simulazioni Monte Carlo (codice GEANT4), in collaborazione con CERN e UniPV. 9. Proseguimento della collaborazione tecnico-dosimetrica finalizzata all effettuazione (a) dei test su pazienti del sistema di PET in-beam e (b) dei test su fantoccio del tracciatore di particelle, entrambi sviluppati dall INFN nell ambito del progetto INSIDE. 10. Collaborazione dosimetrica e fornitura di supporto nell ambito del progetto Ridos (INFN- TO), finalizzato allo sviluppo di un TPS rapido basato su GPU, per protoni e ioni carbonio. 25

26 11. Fornitura di collaborazione dosimetrica ai gruppi INFN di radiobiologia, nell ambito dei progetti ETHICS (Univ. Napoli), Radiostem (ISS, UniPV) e studio radiosensibilizzanti (UniMI). 12. Caratterizzazione dosimetrica del rivelatore 2-D a scintillazione Lynx (IBA Dosimetry) per controllo di qualità dei fasci. Tale attività ha portato alla stesura di un lavoro di prossima pubblicazione sulla rivista scientifica Physica Medica. 13. Effettuazione di test su fasci di protoni e ioni carbonio del rivelatore di tipo MLIC (multilayer ionization chamber) Cube (Ditta Detector, Torino). I risultati preliminari sono stati presentati al congresso PTCOG tenutosi nel mese di dicembre negli USA. 14. Caratterizzazione dosimetrica di impianti di stabilizzazione vertebrale in fibra di carbonio, mediante confronto con quelli tradizionali in titanio, in collaborazione con l Istituto Ortopedico Rizzoli di Bologna. Tale lavoro, basato su dosimetria in fantoccio e simulazioni Monte Carlo, verrà sottomesso per la pubblicazione sulla rivista scientifica Phys. Med. Biol. Esempi di confronti tra impianti di stabilizzazione vertebrale tradizionali in titanio e innovativi in fibra di carbonio, in termini di perturbazione dei fasci di protoni e ioni carbonio. I risultati del lavoro di caratterizzazione dosimetrica di tali impianti è in corso di pubblicazione. 15. Caratterizzazione dosimetrica del rivelatore a semiconduttore PTW con fasci di protoni e ioni carbonio, in collaborazione con il Policlinico di Catania e INFN-LNS. I risultati verranno presentati in due lavori attualmente in fase di stesura. 16. Produzione scientifica: nel corso dell anno sono stati pubblicati su riviste scientifiche internazionali, a cura dell Unità di Fisica Medica o in collaborazione con il Dipartimento Medico o altri Centri, 13 lavori. Principali obiettivi per il 2017 (in aggiunta alle attività di routine a supporto del trattamento dei pazienti, inclusi la pianificazione dei trattamenti, il controllo di qualità dei fasci e delle apparecchiature) 1. Re-commissioning della linea verticale di fascio in sala 2, una volta re-installato il dipolo a 90 riparato. 2. Conclusione del commissioning del sistema di treatment planning per adroterapia Raystation (Ditta Raysearch), per protoni e ioni carbonio. 3. Collaborazione nell ambito del progetto multicentrico AIRC-2 (IEO, INT-MI, CNAO) sul trattamento del carcinoma prostatico ad alto rischio mediante IMRT (fotoni) e boost anticipato con fasci di ioni carbonio. 26

27 4. Fornitura di supporto tecnico-dosimetrico specialistico alle attività di ricerca e sviluppo previste dall INFN (gruppi di radiobiologia, progetto INSIDE, studio di nuovi rivelatori a stato solido per misure di LET, ecc.) e da eventuali altri gruppi che ne faranno richiesta. 5. Partecipazione al progetto di ricerca multicentrico INOPHASE coordinato dal dr. Y. Saintigny (Francia) sulla radiobiologia applicata all adroterapia (valutazione della tossicità a carico dei tessuti sani a seguito dell esposizione a radiazioni ad alto LET). 3) DIPARTIMENTO TECNICO Nel corso dell anno 2016, oltre alle attività ordinarie di operazione e manutenzione dell acceleratore e degli impianti accessori, il Dipartimento Tecnico ha svolto alcune attività specifiche e/o straordinarie che sono qui di seguito elencate e brevemente descritte. Durante tutto il 2016 ci si è dedicati alla risoluzione del problema al dipolo a 90 gradi della linea verticale avvenuto il 17 ottobre Uno dei momenti salienti è consistito nell estrazione del magnete dalla Sala Trattamento 2, nel ribaltamento del magnete stesso e nella sua apertura, durante il fermo di aprile. Questo insieme di operazioni ha permesso di verificare con precisione posizione ed entità del danno alle bobine, nonché di fare ipotesi fondate sulle cause e quindi di progettare i rimedi da applicare in fase di riparazione. In dicembre sono state consegnate le nuove bobine che sono state reinstallate. Il magnete è stato rimesso in posizione nella linea verticale in occasione del fermo macchina del 14 gennaio 2017 e a metà febbraio è tornato in funzione dopo i test e le misure di calibrazione. Sono stati messi a punto e resi operativi specifici settaggi della macchina per il trattamento dell occhio con fasci di protoni. Il fascio che si ottiene è più intenso e la durata dei cicli macchina è circa dimezzata rispetto al normale, in modo da contenere il più possibile la durata del trattamento. I primi pazienti sono stati trattati alla fine di agosto. I buoni risultati ottenuti con i cicli per l occhio hanno promosso una campagna di ottimizzazione dei cicli macchina. In particolare si è valutata la possibilità di applicare la stessa strategia a tutte le energie del fascio di protoni (per l occhio servono solo poche energie della parte inferiore del range) e anche al fascio di carbonio. L applicazione dei nuovi settaggi, oltre ad uno studio di ottica del fascio, ha richiesto anche di identificare e risolvere le varie limitazioni hardware e software (in particolare per GFD, DCT, Low Level RF, BTrain) che inizialmente rendevano la configurazione della macchina non idonea all esecuzione di cicli più veloci. I cicli corti per carbonio sono stati messi in funzione con successo alla fine di dicembre e a fine gennaio lo stesso è avvenuto per i cicli di protoni. Si è lavorato sull accorciamento della fase di preparazione del trattamento, ottenuto con un upgrade delle GFD del sincrotrone e con la riscrittura dei cicli di timing. Nel corso dell anno è stato aggiornato il software del dose delivery passando alla nuova versione che è stata sviluppata per MedAustron. Questo upgrade ha permesso di mettere in funzione nelle sale controllo locale la nuova versione della treatment consolle. La nuova configurazione è più performante, più affidabile e ha ridotto il numero di blocchi software che affliggevano l esecuzione dei trattamenti. Sono stati implementati dei sistemi di monitoraggio e registrazione di alcuni parametri chiave del LINAC, allo scopo di: 1) avere uno storico automatico del comportamento su una base dei tempi dell ordine del secondo (prima si prendeva un punto al giorno); 2) rendere più 27

28 razionale la strategia di modifica delle impostazioni per correggere i cali di carica che ogni tanto si verificano. Questi monitoraggi hanno permesso di affrontare e risolvere velocemente i cali di carica dovuti alle instabilità del LINAC. È stato messo in funzione un database delle misure di macchina, in cui le procedure scrivono automaticamente, eliminando la gestione manuale dei file con i risultati delle misure. È stato implementato un sistema automatico di prenotazione della sala che ha permesso di eliminare la telefonata che prima era necessaria dalla sala controllo locale alla sala controllo centrale. Oltre a rendere meno macchinosa e più affidabile la gestione del flusso dei trattamenti, questo sistema offre anche una migliore performance complessiva, perché l operatore è informato di quali saranno le prossime sala e particella necessarie e può far partire la procedura di cambio immediatamente dopo la fine del campo precedente. È stata realizzata e messa in funzione una prima parte del rifacimento dei quarti livelli della diagnostica MEBT. Oltre a non dover più dipendere da un fornitore esterno, questa modifica permette di poter inseguire più agevolmente l evoluzione dell hardware National Instruments utilizzato. È stata iniziata e portata termine con successo la commessa di ADAM per la fornitura di un Fiber Scanner Monitor completo di meccanica e della relativa elettronica di condizionamento del segnale. È stato messo in funzione il QBM, strumento diagnostico utile al processo di ottimizzazione della carica. Il software scritto per questo dispositivo sarà la base per il rifacimento dei quarti livelli degli SFH. È stato messo in funzione il PUB, uno strumento diagnostico posizionato nella MEBT, utile per risolvere casi di abbassamento di carica in sincrotrone. È stato debuggato e testato (con fascio, ma fuori linea) il channeltron, monitor in grado di misurare la carica nella HEBT in modo assoluto (utilizzabile quindi per gli studi di trasmissione). Il channeltron può essere utilizzato nel servospill per ridurre il ripple e migliorare quindi la qualità dei fasci. Il monitor potrebbe essere proposto ad altre facility. È proseguita la fase di progettazione, acquisti e installazione della linea sperimentale. Sono state lanciate diverse gare e altre commesse sono state aggiudicate con ordine a fornitore. È iniziato l assemblaggio dei due pezzi di linea che verranno installati in sincrotrone posizionando e pre-allineando i magneti. È anche iniziata la stesura dei cablaggi, sia lato AC che lato DC, per la sala power supply 2 e per gli impianti accessori (antincendio, building automation). Durante il 2016 sono stati realizzati e testati a fondo tre prototipi delle nuove GFD della HEBT. Originariamente pensate per equipaggiare le macchine che alimenteranno i magneti della linea sperimentale, verranno installate su tutte le macchine dell acceleratore che attualmente usano le cosiddette GFD OCEM. Gli scopi di questa scelta sono molteplici: 1) affrancarsi dalla dipendenza da un fornitore esterno; 2) risolvere il problema dell obsolescenza (i microcontrollori usati nelle attuali GFD sono usciti di produzione da anni e non si trovano più in commercio); 3) rendere le prestazioni ottimali (ora non lo sono, sia per velocità che per affidabilità); 4) creare le condizioni per implementare sistemi che accelerino il cambio particella e il cambio sala in maniera più affidabile e veloce. È stato progettato, realizzato, testato e installato su una linea HEBT un sistema di gestione chiamato ROBOVAC che ha due scopi: 1) automatizzare la procedura di accensione e spegnimento del sistema da vuoto delle linee di uscita, costituito da una pompa primaria 28

29 rotativa e da una pompa a turbina; 2) tramite l uso di un polmone la pompa primaria può essere accesa solo occasionalmente invece che in maniera continuativa, consentendo di ridurre di un fattore prossimo a 10 il numero di ore di funzionamento (con conseguente allungamento della periodicità della manutenzione). Nel corso dell anno l area elettrica del Dipartimento ha svolto la manutenzione correttiva dei compensatori di potenza reattiva installati in Stazione Elettrica e in Cabina 1. Si sono rimessi in funzione tutti i moduli non funzionanti tranne due: per il primo si è in attesa dei condensatori di ricambio, per il secondo attualmente non si riesce a far riprodurre il comportamento anomalo perché è innescato dalla temperatura ambiente estiva (attualmente sta funzionando correttamente). Sono stati eseguiti dei campionamenti a tappeto sullo stato di pulizia delle condutture di distribuzione dell aria in tutto l edificio; è stato inoltre eseguito un intervento di bonifica e disinfezione delle canalizzazioni relative a due delle sette macchine che distribuiscono aria nei vari locali. È stato reinstallato e rimesso in funzione il Trasformatore-B in Stazione Elettrica, dopo che è stato riparato a seguito del guasto subito nell ottobre Diverse persone hanno lavorato o collaborato alla definizione delle specifiche per l acceleratore di Dallas. Nella prima parte dell anno è continuato il supporto a MedAustron. Gli indicatori della bontà e della qualità della attività in corso e delle azioni di manutenzione e correzione sono riportati nella tavola successiva. Particolare rilevanza hanno i parametri di disponibilità (availability) e di affidabilità (reliability) del sistema e degno di nota è il miglioramento annuale che si sta osservando. Nel seguito sono elencate alcune attività previste per il Si intende completare l installazione della linea sperimentale. Il raggiungimento di questo obiettivo dipende anche da quando verranno emessi gli ultimi ordini da parte di INFN. Si metterà in funzione il MIS, Machine Interlock System, che ha lo scopo di intercettare situazioni pericolose per l esecuzione dei trattamenti (SFH inserito, valvole da vuoto in posizione errata, sestupoli del sincrotrone non in funzione) bloccando il fascio o impedendone preventivamente la generazione. 29

30 Inizierà una campagna di studio che avrà come obiettivo finale quello di migliorare il trasporto del fascio nella HEBT e le efficienze di iniezione, accelerazione ed estrazione, in modo da poter aumentare l intensità di carica disponibile per ogni ciclo macchina con conseguente ottimizzazione dell erogazione dei trattamenti. Si tratta di un lavoro lungo, complesso e invasivo (le modifiche all ottica della linea d uscita richiederanno che i fisici medici ricertifichino la dimensione dei fuochi, ad esempio) che quindi non è detto che si riesca a terminare entro l anno. Si continuerà a lavorare al rifacimento dei quarti livelli della diagnostica MEBT con l intenzione di sostituirli tutti con equivalenti fatti in casa. Verrà riscritta la procedura per l esecuzione della misura di emittanza nella LEBT in modo da renderla più veloce (quella attuale richiede quasi 20 minuti) così che possa davvero diventare uno strumento utile di diagnostica, ad esempio dopo le riaccensioni. Si indagherà il comportamento dei lavaggi della HEBT in modo da risolvere i problemi legati alla preparazione di sala 2H (con lo scopo di diminuire gli interlock durante i trattamenti). Si terminerà di testare e si metterà in funzione un nuovo sistema di gestione del cambio sala che durante l esecuzione della procedura piloterà direttamente gli alimentatori del dipolo di switching e del primo dipolo della verticale indipendentemente dal timing, allo scopo di velocizzare ulteriormente il cambio sala. Saranno potenziati i sistemi di monitoraggio automatico delle performance e delle funzionalità della macchina; in particolare: monitoraggio dello svolgimento dei trattamenti per controllare le performance; monitoraggio dei livelli di vuoto nelle varie parti della macchina in modo da identificare derive e prevenire i fault; monitoraggio dei parametri delle sorgenti per individuare più rapidamente la deriva di quale parametro ha causato un cambio di comportamento. Altri interventi riguarderanno il SADS2 e il sistema di monitoraggio delle correnti degli alimentatori HEBT, che verrà esteso anche a LEBT e MEBT (e possibilmente anche ai magneti speciali) in modo da rendere sempre più veloce l individuazione delle macchine che non si stanno comportando come atteso. Si implementerà un upgrade hardware sulle sorgenti, riguardante la regolazione del flusso di gas e la misura della frequenza di eccitazione, in modo da migliorarne stabilità e ripetibilità. Proseguirà l indagine sulle instabilità del LINAC, anche con l eventuale apporto di un ente esterno. Sarà inoltre eseguito un upgrade del sistema di controllo del LINAC stesso per migliorarne l affidabilità. Verrà installato e reso operativo il channeltron, che sarà posizionato all inizio della HEBT. In generale si cercherà di aumentare l automazione della macchina per lasciare sempre meno spazio all errore umano. Saranno eseguiti test con l RF Knock-out e test di fattibilità della ri-accelerazione del fascio dopo l estrazione. Nel corso dell anno, possibilmente nella prima parte, verrà completata l acquisizione (mediante gara) e la messa in funzione della nuova SAN, il sistema di storage di rete su cui si basa tutto il funzionamento del CNAO. Si tratta di un intervento di rilevante entità, sia economica che tecnica, ma necessario per dare affidabilità al sistema informatico. Verso la fine del 2017 (serve che la temperatura ambiente sia bassa) verrà installato il nuovo frigorifero ad alto rendimento che sostituirà l attuale Frigo5, parzialmente guasto. Durante l anno verrà bandita la gara per la fornitura. 30

31 Saranno eseguiti degli aggiornamenti sui dispositivi montati nei quadri elettrici che comandano le pompe e che si interfacciano con il sistema di building automation (DESIGO): lo scopo è sostituire dell hardware obsoleto e ormai fuori catalogo con i nuovi dispositivi. Questo intervento si inserisce in un operazione iniziata nel 2015 di aggiornamento dell intero sistema DESIGO all ultima versione disponibile. Si punterà a completare gli interventi di pulizia e disinfezione delle canalizzazioni dell aria dell edificio iniziati nel 2016, puntando a trattare cinque macchine. Si intende far partire uno studio, probabilmente in collaborazione con Siemens, per valutare interventi volti ad aumentare l efficienza energetica dell edificio e dell impianto. 4) DIPARTIMENTO FINANZIARIO AMMINISTRATIVO Nel corso del 2016 il dipartimento amministrativo, oltre ai normali adempimenti e alle normali attività in ambito contabile, fiscale, di bilancio e controllo gestione, ha elaborato un sistema di monitoraggio statistico su più fronti dell attività clinica, a servizio del Dipartimento Medico e della Direzione e ha completato il progetto di redazione del primo bilancio sociale della Fondazione CNAO, in collaborazione con il reparto comunicazione della Fondazione e con il CERGAS Università Bocconi di Milano. Controllo gestione a supporto attività clinica E stato parametrato il gestionale clinico in uso al fine di consentire un ottimale organizzazione dell agenda e monitorare la programmazione. Sono stati classificati i pazienti in funzione dei volumi tumorali da trattare, dei distretti corporei, dell impiego del sistema di gating e della necessità di effettuare un re-planning, al fine di valorizzare correttamente i costi associati a ciascun tipo di trattamento. A partire dalla registrazione delle operazioni in sala controllo locale, è stato avviato il monitoraggio dei minuti delle operazioni che intervengono in ogni seduta di trattamento, al fine di individuare eventuali tempi morti, operazioni critiche e possibilità di ottimizzazione. Questa rilevazione, unita ai dati soggettivi legati al paziente in trattamento e al volume tumorale, ha permesso di associare e ipotizzare una relazione tra complessità, distretto, impiego di sistemi aggiuntivi e tempi della seduta. E stato inoltre concepito internamente uno strumento informatico Simulatore di trattamenti, chiamato FCS, a servizio della programmazione. Il software prevede l elaborazione di diversi scenari in funzione dei parametri di base inseriti. Permette inoltre l inserimento di dati di consuntivo a partire dai quali restituire le previsioni di attività del totale anno. Le variabili che intervengono nelle previsioni riguardano anzitutto il calendario puntuale del periodo da analizzare, considerando giornate di shutdown per manutenzione, di inattività per festività, giornate dedicate ai trattamenti erogati con un solo tipo di particella, e il parametro Ore/Giorno che rappresenta il tempo di funzionamento della macchina dedicato all esecuzione dei trattamenti. In secondo luogo le variabili riguardano il tipo di trattamento, in base a particella utilizzata e livello di complessità. Il livello di complessità è definito dai seguenti fattori: il volume della massa tumorale definito nel piano di trattamento come PTV (in cc); l utilizzo delle tecniche di gating respiratorio per i pazienti affetti da patologie dell addome; 31

32 la necessità di fare più di una pianificazione del trattamento ripetendo tutte le operazioni di imaging diagnostico, di acquisizione e fusione delle immagini all interno del TPS, di calcolo, approvazione e misurazione del nuovo piano; i pazienti in ri-trattamento, che avendo già assunto dosi di radiazioni in passato impongono limiti più stringenti alla preparazione del nuovo piano di trattamento. Di questi quattro fattori sopraelencati, solo i primi due hanno un impatto diretto sulla tempistica della seduta e del tempo di erogazione fascio ad essa associata. Vi è poi una maschera di configurazioni, dove parametrare i tipi di trattamento in termini di: N Minuti Base : durata del tempo di erogazione fascio per singola seduta. N Campi : numero di campi con cui viene operativamente erogata la dose di particelle. Nel sistema si è semplificato questo aspetto ipotizzando sempre che l erogazione avvenga con un solo campo. N Sessioni : numero di sedute previste mediamente per un ciascun tipo di trattamento. Tariffa ( ) : valore del trattamento, come da Tariffario Regionale in vigore o secondo possibili ipotesi di evoluzione della tariffazione. Dopo aver parametrato tutte le variabili precedentemente illustrate, dalla diversa combinazione di calendario, configurazione dei trattamenti e dalla percentuale di utilizzo della macchina, intesa come tempo di erogazione fascio sul totale delle ore lavorate nella giornata di attività clinica, è possibile ottenere gli scenari determinati. Al termine dell elaborazione, appare il risultato in termini di numero trattamenti eseguibili, numero delle possibili sessioni in cui suddividere il tempo macchina dedicato all attività clinica e il fatturato generato dai trattamenti simulati. I dati sono estrapolabili in Excel ed è possibile analizzarli anche a livello di singolo mese. Il calcolo eseguibile può essere applicato ad un intero anno da simulare oppure, arrivati a un dato momento dell anno, ai soli mesi rimanenti, inserendo i trattamenti consuntivati sino a quel momento. La maschera propone anche due campi facoltativi che permettono di testare il raggiungimento di un target che può essere in termini di trattamenti annui e/o di fatturato. Redazione primo bilancio sociale Ad inizio anno 2016 CNAO ha avviato il progetto di redazione del primo bilancio sociale, ad opera di un team costituito da membri del Centro di Pavia e del CERGAS, il Centro di Ricerche sulla Gestione dell Assistenza Sanitaria e Sociale dell Università Commerciale Luigi Bocconi di Milano. Il team ha visto impegnata sia la Direzione Amministrativa del CNAO che l Ufficio Comunicazione. Il lavoro si è svolto da Dicembre 2015 ad Agosto Come prima edizione, porta con sè la storia del CNAO e costituisce una sintesi del suo operato che ben si presta alla divulgazione e all agevole fruizione da parte dell intera platea dei portatori di interesse. Obiettivo del bilancio sociale è far conoscere l unicità del CNAO nel contesto italiano delle cure oncologiche e sottolineare la centralità del paziente e la volontà di poter contribuire concretamente alla lotta contro il cancro. Inoltre, come sottolineato nella nota metodologica l elevata professionalità delle risorse umane e l alta tecnologia che hanno reso noto il Centro di Pavia nello scenario nazionale e internazionale ricevono dalla trasparenza un nuovo e forte input che consentirà di farsi ulteriormente conoscere e apprezzare. La redazione e l adozione di documenti di rendicontazione sociale rappresentano scelte compiute nella più completa autonomia e volontarietà 32

33 e non rispondono a meri adempimenti di legge, data l assenza di norme specifiche. Il progetto del Bilancio Sociale soddisfa un fabbisogno crescente di responsabilità verso l interno e l esterno, nella rete di relazioni creata su tutto il territorio nazionale e internazionale. In conformità con i nuovi standard 2013 dettati dal Gruppo di Studio per il Bilancio Sociale (GBS), in particolare il documento n 9 per la Rendicontazione Sociale delle Aziende Sanitarie, il documento si articola in tre sezioni: la prima è dedicata all identità della Fondazione e al contesto di riferimento, la seconda alla relazione sociale, in cui non solo vengono esposti i risultati ottenuti rispetto agli impegni presi nei confronti dei vari portatori di interesse ma anche quelli della ricerca e delle politiche di comunicazione e l ultima riservata, invece, alla riclassificazione dei dati contabili e alla determinazione e distribuzione del valore aggiunto. Le fonti sono principalmente rappresentate dai dati forniti dal controllo di gestione della Fondazione, dalle interviste rilasciate dai professionisti del Centro, dall AIRC, dall AIRO e dall AIRTUM per i dati epidemiologici e statistici sulla diffusione del cancro in Italia e nel mondo e sulle possibili cure. Nell immagine seguente è riportata la copertina del bilancio sociale pubblicato e presentato ad una platea di ospiti in occasione di un evento organizzato in data 17 novembre 2016 al CNAO di Pavia. Verifica Nucleo Operativo Controllo (NOC) ATS Pavia Il 26 Ottobre 2016 si è svolto l accertamento da parte del Servizio Controllo Prestazioni della ATS di Pavia. Come riportato nello stralcio del verbale qui di seguito riprodotto, il controllo ha mostrato una sostanziale corrispondenza tra quanto effettuato e quanto rendicontato. 33

34 5) RICERCA E SVILUPPO Nel 2016, come nel 2015, il CNAO ha offerto la possibilità a vari gruppi di ricerca nazionali e internazionali di utilizzare il fascio per svolgere attività di ricerca. L immagine seguente riassume le attività principali che si sono svolte nel corso dell anno e mostra che ben 137 ore sono state dedicate a queste attività. E importante sottolineare che le richieste di tempo macchina che giungono al CNAO sono anche superiori a quanto effettuato, ma che la mancanza di fondi per sostenere i costi della macchina e del personale dedicato, obbligano necessariamente a limitare i tempi e le disponibilità. I progetti esteri di adroterapia 34

35 L art. 3, comma e), dello Statuto della Fondazione recita che La Fondazione per il raggiungimento dei suoi scopi può costituire ovvero concorrere alla costituzione, sempre in via accessoria e strumentale al perseguimento dello scopo istituzionale, di società di capitali, nonché partecipare a società del medesimo tipo, purché finalizzate al raggiungimento degli scopi statutari favorendo lo sviluppo dell adroterapia a livello nazionale e internazionale. In questo spirito il Consiglio del 23 febbraio 2016 ha deciso che è opportuno istituire una Società di Scopo (NewCo) per rispondere alle sollecitazioni che provengono da vari progetti nel mondo. Infatti, molti enti stranieri chiedono collaborazione e supporto alle loro iniziative. Si sta discutendo con vari progetti stranieri (in Georgia, Iran, Corea del Sud, Australia, Emirati Arabi e USA), che sono interessati alla realizzazione di centri di adroterapia e queste attività. Queste iniziative hanno il vantaggio di dare lustro e ritorno di immagine alla sanità pubblica italiana, di valorizzare il know-how maturato dal CNAO e al contempo portano risorse che sono destinate a integrare i ricavi dei trattamenti dei pazienti e a favorire il perseguimento degli obiettivi della Fondazione CNAO. Il primo esempio in tal senso è rappresentato proprio dagli accordi raggiunti in passato con il centro austriaco MedAustron. Sin dal 2008 l ente con sede a una cinquantina di chilometri a sud di Vienna ha acquisito i progetti e le specifiche del CNAO e ha iniziato la costruzione di un centro molto simile al CNAO. La Fondazione CNAO ha inoltre costruito per gli austriaci alcune parti del centro e ha fornito personale esperto per sostenere le attività di MedAustron (il valore di quanto contrattualizzato finora con MedAustron ammonta a circa 7.5 milioni di Euro).Nel corso del 2016 è stato completato e certificato il sistema di distribuzione della dose (Dose Delivary System) e recentemene è stato firmato il relativo contratto di manutenzione. Dallas (Texas - USA) L università americana UTSW di Dallas ha ricevuto fondi dallo stato del Texas per realizzare il progetto TCAPTR: Texas Centre for Advanced Particle Therapy and Research. Il centro, che nelle intenzioni è molto simile al CNAO, dovrebbe entrare in funzione nel Il 25 gennaio 2016 è stato pubblicato il bando per la cosiddetta Request For Proposal, una richiesta di offerta rivolta ai possibili fornitori di un apparato di adroterapia con protoni e ioni carbonio. Il CNAO, di concerto con MedAustron, CERN e INFN ha avanzato una proposta di collaborazione per la costruzione del cosiddetto CNAOMed3.0, vale a dire il terzo esemplare di centro di adroterapia che vede le sue prime due realizzazioni a Pavia e a Vienna. La proposta di CNAO non è stata selezionata, ma ha determinato una collaborazione con UTSW per fornire al progetto texano un supporto menageriale e scientifico. La collaborazione è in corso e si è in attesa della definitiva approvazione del progetto da parte delle autorità dello stato del Texas. Tbilisi (Georgia) Il 9 Ottobre 2015 la Fondazione CNAO, insieme a INFN e CERN ha firmato una lettera di intenti con il Governo della Georgia per collaborare alla realizzazione di un Istituto Tecnologico in Georgia con la finalità di costruire un centro di ricerca ed educazione simile al CNAO. A Dicembre 2015 il Governo georgiano ha approvato un disegno di legge per la costituzione dell Istituto Tecnologico. A fine dicembre 2015 è stato nominato il Direttore Esecutivo. Il programma dell Istituto prevede che nell arco di un quinquennio si arrivi alla realizzazione di un centro con fasci di adroni, dedicato alla cura dei pazienti e alla ricerca, grazie alla collaborazione e al supporto di CNAO, INFN e CERN, sia per le opere di progettazione e costruzione sia per la formazione di personale georgiano presso le nostre strutture. Nel corso del 2016 a maggio si è tenuta la prima riunione dell International Advisory Committee a cui sono stati invitati i vertici di CNAO e INFN. Nei mesi successivi si sono svolti incontri tecnici e di definizione degli obiettivi di progetto. Allo stato attuale si stanno discutendo gli accordi tra 35

36 Istituto Tecnologico Georgiano, CNAO e INFN per avviare la fase di progettazione del centro (della durata di 1 anno), seguita dalla fase di costruzione e messa in funzione del centro. Il progetto ha la duplice finalità di ricerca e di cura e anche lo scopo di formare le nuove leve del panorama scientifico georgiano. Altri progetti sono a diversi stadi di collaborazione con il CNAO. In particolare ci sono contatti con la Corea del Sud e l università di Yonsei, alla quale è stata inoltrata a fine dicembre 2016 una proposta analoga a quella di Dallas. Inoltre sono in corso contatti con l Iran, dove il Ministero della Salute ha intenzione di favorire la nascita di un centro di adroterapia. Analogamente contatti sono intercorsi con l Arabia Saudita ed Emirati Arabi uniti. Per finire, recentemente, è ritornato l interesse da parte delle autorità australiane per il tramite dei Ministeri degli Esteri dei due paesi. A maggio 2017 si svolgerà a Canberra un Meeting per discutere di collaborazioni e prospettive. Progetti di ricerca già operativi Già a partire da Aprile 2015 è in corso il progetto MEDICIS-produced radioisotope beams for medicine (MEDICIS-PROMED), H2020-MSCA-ITN-2014, Grant agreement numero: , coordinato dal CERN. CNAO è uno dei partner beneficiari di questo progetto, il cui obiettivo è formare una nuova generazione di ricercatori al fine di sviluppare sistemi per medicina personalizzata, combinando imaging funzionale e trattamenti basati su uno studio personalizzato dell uso di fasci di radioisotopi. In particolare si considera il trattamento del tumore alle ovaie, unitamente allo studio sull impiego di fasci di ioni di 11 C per trattamenti di adroterapia guidati mediante PET-on line. CNAO è leader del Work Package 2 (PET aided 11 Carbon hadrontherapy) e organizzerà e ospiterà nel Giugno del 2017 la Summer School, che prevede la partecipazione congiunta dei giovani ricercatori del progetto Europeo OMA. Il giovane ricercatore selezionato da CNAO nel Novembre 2015 sta svolgendo la propria ricerca (della durata di 3 anni) nell ambito di distribuzione di dose fisica e biologica con fasci di 11 C. Inoltre, il giovane ricercatore sta sviluppando un tool GPU per ricalcoli di dose fisica e biologica sia per fasci di 11 C che per protoni e 12 C. Lo studente, da Ottobre 2016, è stato incluso nel 32 Ciclo di Dottorato in Fisica presso l Università di Pavia. Nel Febbraio 2016 è stato avviato il progetto Optimization of Medical Accelerators (OMA), H2020-MSCA-ITN-2015, Grant agreement numero: , coordinato dall Università di Liverpool. CNAO è uno dei 14 beneficiari del progetto, che ha come obiettivo la formazione di 15 giovani ricercatori nell ambito delle maggiori sfide riguardanti i centri di trattamento con fasci di particelle, in riferimento sia allo sviluppo di tecnologie avanzate sia all applicazione di tecniche innovative di imaging. Da Ottobre 2016 e per i prossimi 3 anni, due studenti svlgeranno le loro attività di ricerca presso CNAO, in particolare per il tracciamento del tumore in 4D e per lo sviluppo di un sistema di scambio dati in un acceleratore di ioni per uso medico. Nell anno 2016 sono stati presentati 7 progetti di ricerca presso enti di finanziamento nazionali, in collaborazione con istituti di ricerca, università e piccole medie imprese. Di questi, il progetto presentato nell ambito del Bando Linea R&S per Aggregazione emesso da Regione Lombardia è stato ammesso al finanziamento con decreto del 6 Dicembre Si tratta di un progetto della durata di 18 mesi che coinvolge due organismi di Ricerca, CNAO e la sezione INFN di Milano, e tre piccole medie imprese lombarde (HiFuture, Elesolutions e Mindway). Obiettivo del progetto è la realizzazione di un prototipo di sequenziatore, che verrà realizzato, testato a banco, installato e verificato sulla linea di fascio sperimentale e consentirà di ridurre i tempi di erogazione del fascio adroterapico e della dose fisica. Contestualmente la sincronizzazione della trasmissione di informazioni ridurrà i tempi morti tra un trattamento e il successivo e, altresì, garantirà la possibilità di erogare fascio nella sala sperimentale (attraverso la linea di fascio dedicata). La disponibilità di una linea di fascio per la ricerca, implementata del 36

37 nuovo sequenziatore, consentirà ai ricercatori italiani e stranieri di poter irraggiare campioni cellulari, tessuti, piccoli animali, schede di elettronica, nuovi tipi di rivelatori per la fisica delle particelle, per l adroterapia, per il monitoraggio on line della distribuzione di dose, per i dispositivi di misura per l imaging con adroni. Nell ambito di Horizon2020, nel 2016 sono stati presentati 3 progetti, di cui uno avente CNAO come coordinatore di progetto. Un progetto di ricerca è stato sottomesso all analisi dei Baxalta Grants, nel panorama dei fondi di finanziamento americani. Infine, a Gennaio 2017 sono stati presentati 2 progetti H2020, nella fattispecie un FETOPEN e un H2020-MSCA- ITN Nelle Tabelle seguenti vengono elencati i progetti presentati nell anno 2016, suddivisi per tipologia di finanziamento e con il dettaglio della durata della ricerca e del personale coinvolto. 37

38 Progetti di espansione del CNAO L investimento in attività di ricerca è fondamentale per mantenere il CNAO all avanguardia e disporre degli strumenti terapeutici più avanzati. Uno dei progetti chiave è rappresentato dalla realizzazione della linea sperimentale in collaborazione con l INFN, in quanto assicurerà la possibilità di effettuare ricerca in molti settori, in aree completamente dedicate, con laboratori attrezzati e tempo macchina a disposizione. La costruzione della linea, schematizzata nella figura seguente, è iniziata nell estate 2014 e proseguirà fino alla fine del

39 Layout della linea sperimentale in costruzione al CNAO in collaborazione con INFN. Nella prima fase le caratteristiche dei fasci in sala sperimentale saranno molto simili a quelle dei fasci terapeutici. L isocentro in sala sperimentale sarà mobile in modo da consentire maggiore flessibilità nel poter allestire gli apparati sperimentali. Successivamente la linea sperimentale sarà migliorata con l aggiunta di una terza sorgente che consentirà l utilizzo di altre specie ioniche e quindi l effettuazione di programmi sperimentali alternativi. Nella Figura seguente è mostrato il layout della terza sorgente e per confronto quello attuale. Present Layout Future Layout Source H 3 + Source 3 Source H 3 + Source C 4+ Source C 4+ Confronto tra la situazione attuale con due sorgenti e quella futura che prevede l aggiunta di una terza sorgente per le attività di ricerca. 39

40 Vista dell area occupata dal CNAO. In primo piano l edificio ospedaliero e sullo sfondo la cabina elettrica di trasformazione. Nella foto sono anche visibili le aree di espansione della struttura. L intera area del CNAO occupa una superficie complessiva di metri quadrati. Nell area sono incluse due zone che nel progetto iniziale sono state lasciate per le future espansioni del centro, rispettivamente di 5400 e 3100 metri quadrati. All origine il progetto, come approvato dalla Conferenza dei Servizi nella seduta del 22 luglio 2004 (rif. Verbale ASL Pavia del 22/7/2004), prevedeva l allestimento di cinque sale di trattamento per poter garantire la completa funzionalità e operatività del centro. Una precisa scelta del Consiglio di Indirizzo della Fondazione CNAO (rif. Verbale n. 27 del Consiglio di Indirizzo del 8 Aprile 2004) aveva però optato per un contenimento dell investimento iniziale e conseguentemente un ridimensionamento delle potenzialità terapeutiche del CNAO per poter rimanere all interno del budget di spesa previsto. Al tempo era inoltre stata valutata come tecnologicamente prematura l introduzione di alcuni strumenti particolarmente avanzati per le cure dei pazienti, noti come testate isocentriche (gantry) per far ruotare i fasci di adroni attorno ai pazienti. Recentemente, il Consiglio di Indirizzo (rif. Verbale n. 131 del Consiglio di Indirizzo del 10 Marzo 2015) ha riesaminato la situazione e ha deciso di approvare la progettazione dell espansione del CNAO che riqualificherebbe l intero progetto. Questa decisione ha portato alla firma di un accordo di collaborazione con Fondazione TERA per l elaborazione del progetto preliminare dell espansione del CNAO. In tal modo si intende completare le potenzialità terapeutica e di ricerca del CNAO così da aumentare le capacità del centro e migliorare la risposta dell adroterapia ai bisogni dei malati italiani affetti da tumori altrimenti incurabili. Il progetto elaborato dalla Fondazione TERA è stato completato a settembre del I dettagli del progetto non sono qui richiamati se non nelle motivazioni che ne hanno determinato la genesi. Inoltre a fine 2016 è stato conferito un prolungamento di contratto alla Fondazione TERA per predisporre i documenti necessari a lanciare la gara per la realizzazione di due facility a testata mobile per protonterapia. 40

41 A B Aree a disposizione del CNAO per i progetti di espansione. A = 5400 mq, B=3100 mq. La decisione iniziale di puntare soprattutto sull utilizzo degli ioni carbonio ha fatto optare per l adozione di fasci fissi, orizzontali e verticali. In effetti gli ioni carbonio oltre alla precisione vantano un accresciuta efficacia radiobiologica che consente una distribuzione quasi ottimale con il solo uso di fasci fissi. Nel caso dei protoni invece l indisponibilità di una testate rotante (gantry) rappresenta una limitazione, che il CNAO ha deciso inizialmente di accettare. Negli ultimi anni però l evoluzione tecnologica ha messo a disposizione soluzioni interessanti, compatte e relativamente poco costose che aprono alla possibilità di disporre di fasci rotanti per protoni. Soluzioni che sono diventate commerciali. Queste soluzioni, richieste dalla crescente domanda di molti ospedali che vorrebbero disporre di macchine per protonterapia a costi ragionevoli e in spazi ridotti, sono ora disponibili e ben si adattano alle possibilità di espansione del CNAO. Le dimensioni sono compatibili con le aree disponibili e queste nuove macchine da un lato garantiscono una produttività indipendente in termini di trattamento pazienti, dall altro costituiscono una soluzione di ripiego e ridondanza per sostituire il sincrotrone nei periodi di manutenzione e di fermo macchina. La realizzazione al CNAO di una o due single room facilities, con acceleratore e gantry per protoni, rappresenterebbe un notevole potenziamento della capacità produttiva del CNAO e lo renderebbe il centro di adroterapia più avanzato al mondo. A questo proposito in data 10 Febbraio 2017 Fondazione CNAO ha pubblicato un avviso pubblico concernente l invito a presentare proposte finalizzate alla progettazione e realizzazione di due impianti a sala unica per l adroterapia con protoni presso la Fondazione CNAO. L avviso è aperto a tutti i soggetti interessati a presentare la propria proposta progettuale e di investimento per la realizzazione delle due sale di protoni. Il termine per la candidatura è fissato a fine Maggio All inizio della costruzione del CNAO fu deciso di non introdurre un gantry per ioni, sia per ragioni economiche, sia perché la tecnologia non era allora matura. A oltre dieci anni di distanza la situazione è mutata e pare opportuno rivedere questa posizione a fronte dei progetti di gantry 41

42 esistenti al momento e ovviamente di possibili disponibilità economiche per affrontare la realizzazione. Nell ambito delle terapie di precisione e in particolare dell adroterapia, la diagnostica per immagini rappresenta uno strumento fondamentale per la migliore identificazione del tumore e degli organi a rischio da risparmiare. A questo scopo il CNAO è già attrezzato con una CT, una RM3T e una CT- PET, che permettono la delineazione dei volumi con precisioni millimetriche grazie anche a sofisticatissimi programmi software di fusione di immagini. Nell ambito dell imaging, la CT-PET ha il vantaggio di fornire, oltre alla conformazione morfologica, informazioni funzionali sugli organi in esame, evidenziando le cellule che assumono il tracciante e fornendo quindi preziose informazione sul loro metabolismo. Diverse situazioni patologiche sono sensibili a diversi tipologie di traccianti e quindi diventa molto importante poter disporre in loco di sistemi di produzione di radioisotopi (ciclotrone) e di sistemi di sintesi di radiofarmaci (radiofarmacia) per generare e conseguentemente utilizzare sui pazienti traccianti anche a vita breve, indicati per la specifica patologia. La disponibilità al CNAO di un ciclotrone per la produzione di radioisotopi potrebbe essere garantita dalla collaborazione con l Università di Pavia, che dispone di una macchina con queste caratteristiche. L installazione del ciclotrone e di una radiofarmacia al CNAO consentirebbe la produzione e l uso dei radiofarmaci non solo a vantaggio del centro di adroterapia, ma anche dei vicini ospedali pavesi grazie all introduzione di innovativi e sicuri sistemi di distribuzione dei prodotti. L area disponibile al CNAO si adatta anche all introduzione di un altra macchina interessante per attività di ricerca clinica avanzata nella BNCT (Boron Neutron Capture Therapy). La macchina in questione è un quadrupolo a radiofrequenza (RFQ = Radio Frequency Quadrupole) costruito da INFN. La relativamente bassa energia dei fasci di protoni (5 MeV) e l alta corrente (30 ma) sono combinazioni favorevoli per la produzione di radioisotopi e anche di neutroni, se il fascio primario di protoni è diretto su una targhetta di Berillio. Lo RFQ costruito ai laboratori di Legnaro dell INFN è lungo 2.4 m. I neutroni prodotti in grande quantità dall urto dei protoni sulla targhetta possono essere opportunamente moderati e conformati per irraggiare un paziente precedentemente iniettato con una soluzione ricca di Boro. La collisione tra neutrone e nucleo di Boro genera una rottura di quest ultimo e una grande cessione locale di energia che distrugge la cellula che lo contiene. 42

43 Questa tecnica è potenzialmente molto interessante per distruggere cellule single o gruppi di cellule anche non visibili ai normali strumenti di diagnostica medica. In questo modo si possono potenzialmente curare i tumori metastatizzati o quei tumori che non sono chiaramente contornabili per le infiltrazioni nei vicini tessuti sani. 43

44 Layout del progetto di espansione del CNAO elaborato dalla Fondazione TERA. La BNCT non è una tecnica nuova, ma ha dovuto sempre fronteggiare due difficoltà fondamentali per emergere e diventare una pratica clinica: in primo luogo è stata limitata dalla scelta di una sostanza che sia capace di veicolare il Boro in maniera selettiva nelle sole cellule tumorali senza invadere e quindi arrivare a distruggere le cellule sane, in secondo luogo la difficoltà di affermarsi in ambito clinico dove sono disponibili le necessarie competenze clinico-scientifiche per investigare in maniera professionale e completa i vantaggi e gli svantaggi di questa tecnica. A questo proposito il CNAO rappresenta un contesto ideale nel quale avviare la sperimentazione sulla BNCT, in collaborazione con l Università di Pavia, l Ospedale San Matteo e l INFN. Pavia (San Matteo e Università) ha una grande tradizione ed esperienza nel campo della BNCT, qui infatti nel passato sono stati trattati due pazienti per tumori al fegato con una tecnica di espianto, infusione di Boro e irraggiamento con fasci di neutroni dal vicino reattore LENA, e successivo reimpianto dell organo trattato. Pertanto queste competenze andrebbero ad integrare le professionalità cliniche del CNAO componendo un team di assoluto livello per svolgere la sperimentazione. INFN da parte sua porta una competenza unica e la disponibilità dell acceleratore RFQ in grado di produrre fasci di neutroni di sufficiente intensità. La ricerca clinica in BNCT include sperimentazione sui glioblastomi, i meningiomi, le metastasi dei melanomi, i tumori della testa-collo, le metastasi del fegato e del carcinoma del colon-retto, l osteosarcoma delle estremità e il mesotelioma. Nella Figura sopra riportata è evidenziato una configurazione di espansione che ingloba i progetti sopra illustrati. Il progetto preliminare elaborato in collaborazione con la Fondazione TERA si è concluso nel 2016 e servirà da supporto per la richiesta di autorizzazioni e per la ricerca dei fondi necessari alla costruzione. Progetto INSIDE La collaborazione INSIDE- INnovativeSolutIons for DosimEtry in hadrontherpy- (Università di Pisa, Università di Torino, Università di Roma La Sapienza, Politecnico di Bari e INFN) è nata nel 2013 con lo scopo di realizzare un sistema per il monitoraggio on-line del range di fasci in adroterapia, che sfrutta la rivelazione di radiazione secondaria prodotta all interazione del fascio con i nuclei dei tessuti del paziente trattato. Il MIUR ha finanziato nel triennio (programma PRIN ) il progetto INSIDE volto alla costruzione di uno scanner in-beam PET innovativo e di un tracciatore di particelle cariche in grado di funzionare durante l erogazione del fascio di trattamento di tumori del distretto testa-collo. In caso di fasci terapeutici con ioni 12 C, le informazioni fornite dal sistema di PET possono essere migliorate con la conoscenza del profilo del fascio all interno del paziente, misurato tracciando con un opportuno rivelatore particelle secondarie (principalmente protoni) emesse dalla frammentazione del 12 C nelle interazioni con i nuclei del tessuto attraversato. Il tracciatore di particelle cariche (detto anche dose profiler) è costituito da sei piani di fibre scintillanti che forniscono le coordinate X-Y del punto di impatto del protone secondario che attraversa i piani di fibre. INSIDE rappresenta quindi un innovativo sistema di imaging bimodale in cui la rilevazione simultanea di fotoni di annichilazione (con la in-beam PET) e particelle cariche (con il dose profiler) fornisce un robusto metodo di verifica del range nel trattamento dei tumori del testa-collo con protoni e ioni carbonio. Parte integrante del progetto consiste nella messa a punto di una procedura di controllo del range basato sul confronto tra il segnale previsto e il segnale misurato dai due sistemi di rilevazione. Questo obiettivo viene perseguito attraverso lo sviluppo di 44

45 simulazioni Monte Carlo per la previsione della attivazione beta+ indotta e della produzione di particelle cariche. Una parte integrante della procedura è lo sviluppo e l applicazione di algoritmi di ricostruzione e analisi automatica delle immagini PET e delle tracce delle particelle cariche. I due rivelatori sono progettati per essere integrati in una struttura mobile la cui geometria è stata ottimizzata per adattarsi al nozzle della sala di trattamento CNAO. Modello solido del sistema INSIDE in posizione di misura in una sala di trattamento del CNAO. È visibile la struttura mobile che sorregge il sistema PET e il dose profiler. Installazione e commissioning del Sistema INSIDE PET al CNAO Il rivelatore PET al CNAO, febbraio Il progetto INSIDE è stato portato a termine per la parte PET, mentre il dose profiler è in fase di completamento e sarà ultimato entro il Il sistema PET, installato presso il CNAO nel febbraio del 2016, è stato testato con fasci di protoni in fantocci di PMMA e antropomorfi. A dicembre 2016 è stato inoltre eseguito il primo test su paziente. I test preliminari hanno avuto luogo in diverse sessioni, volte a valutare: le prestazioni di funzionamento del sistema PET (velocità di acquisizione del DAQ, risoluzione temporale); 45

46 capacità di discriminazione in energia; uniformità della risposta; riproducibilità. Prestazioni del sistema Il sistema INSIDE PET è stato calibrato in energia e in tempo con sorgenti di 18F-FDG in una delle sale PET del CNAO. È stato quindi trasferito in sala di trattamento 3 per il primo test su fascio, che ha avuto luogo il 7 febbraio La Figura seguente mostra le proiezioni 2D (riga in alto) e i profili 1D ( riga in basso) delle immagini PET ricostruite in 3D, associate all attività indotta in PMMA da fasci monoenergetici (sinistra, centro) e da un piano di trattamento (destra), con il fascio in ingresso dal lato destro. Nei grafici dei profili 1D sono riportate anche le simulazioni (in rosso). Dati e simulazioni presentano un discreto accordo, non solo per le energie fisse, dove la caduta distale è ripida, ma anche per il piano di trattamento, in cui la caduta distale è il risultato della convoluzione di diverse posizioni del picco di Bragg. Proiezioni 2D (sopra) e 1D (sotto) delle immagini PET ricostruite in 3D, associate all attività indotta in PMMA da fasci monoenergetici (sinistra, centro) e da un piano di trattamento (destra), con il fascio in ingresso dal lato destro. Discriminazione in energia La capacità di discriminazione in energia è stata testata fornendo fasci di protoni ad energie vicine (68 e 72 MeV) su diversi fantocci in PMMA e poi misurando la differenza tra le rispettive cadute distali (Figura). Il risultato (3,6 +/- 0,3) mm mostra un notevole accordo con il valore teorico previsto di 3,7 mm, dimostrando che la capacità di discriminazione in energia è eccellente e può facilmente ottenere sensibilità inferiori a 1 mm. 46

47 beam input Test su paziente Profili 1D corispondenti all attività indotta da fasci di protoni da 68 e 72 MeV. I risultati ottenuti con fantocci mostrano che l obiettivo di uno strumento semi-automatizzato per il confronto tra la mappa di attività misurata e di riferimento (simulata o misurata in sessioni precedenti) è ora fattibile. La capacità di ricostruzione in tempo reale di INSIDE fornisce on-the-fly immagini della mappa attività durante la delivery del fascio, permettendo così la verifica del range quasi in tempo reale. Ciò consentirebbe ad esempio di fornire un feedback al sistema di erogazione del fascio (ad esempio un arresto di emergenza). Posizionamento di INSIDE come durante la presa dati su paziente (sinistra). I dati dei campi utilizzati nel trattamento del paziente (destra alto) e CT (proiezione sagittale destra basso) con mappe isodose calcolate dal TPS del CNAO. 47

48 Nel dicembre 2016 il sistema in-beam PET è stato testato per la prima volta durante il trattamento di un paziente affetto da un tumore alle ghiandole lacrimali. Nella figura sopra riportata sono mostrati i dati dei campi utilizzati per il trattamento del paziente (destra alto) e CT (proiezione sagittale) con mappe isodose calcolate dal TPS del CNAO (destra basso). La CT del paziente e il piano di trattamento sono stati utilizzati come input della simulazione Monte Carlo che ha preventivamente calcolato la distribuzione dell attività indotta nel paziente. Durante il trattamento, il sistema INSIDE è stato posizionato come nella foto della figura sopra riportata e ha acquisito durante l erogazione del fascio e per circa 1 minuto post-trattamento. La procedura seguita è stata la seguente: prima è stato posizionato il sistema INSIDE, poi è stato posizionato il paziente, precedentemente disteso sul lettino e con la testa immobilizzata tramite una maschera fissata al lettino. Il lettino è montato su un pantografo controllato in remoto, la cui traiettoria e posizionamento nella zona di trattamento erano stati impostati precedentemente. La Figura seguente mostra l immagine PET (proiezione assiale, piano passante per l isocentro) dell attività ricostruita (a sinistra) confrontata con l immagine simulata (al centro). A sinistra è possibile vedere i contorni delle regioni di interesse individuate dall algoritmo che analizza automaticamente le immagini per estrarre le differenze di range tra l immagine sperimentale (linea bianca) e la simulazione (linea verde). In basso mostriamo la distribuzione delle differenze di range (in nero i dati, in rosso il fit gaussiano): il valor medio della distribuzione mostra uno scostamento di circa 1.4 mm tra simulazione e dati sperimentali, che può essere dovuto a incertezze nel posizionamento del sistema. Immagine PET (proiezione assiale, piano passante per l isocentro) dell attività ricostruita (in alto a sinistra); immagine simulata (in alto al centro). In alto a sinistra contorni delle regioni di interesse per l analisi delle differenze di range tra l immagine sperimentale (linea bianca) e la simulazione (linea verde). In basso mostriamo la distribuzione delle differenze di range (in nero i dati, in rosso il fit gaussiano). 48

49 La misura è stata ripetuta per due giorni consecutivi seguendo lo stesso protocollo. I risultati sono confrontabili tra loro entro gli errori dovuti principalmente alle incertezze della riproducibilità del posizionamento manuale di INSIDE in posizione di misura. Attività prevista nel 2017 Per il 2017 sono previsti interventi di upgrade della meccanica del Sistema INSIDE PET, che consentano di aumentare il numero di pazienti su cui effettuare la validazione clinica del sistema. Inoltre è previsto il completamento e l istallazione del dose profiler. 6) ALTRE ATTIVITA DIREZIONE SCIENTIFICA Le attività della Direzione Scientifica si sono incentrate sulla marcatura CE del dispositivo medico CNAO e sulle ripercussioni di questo importante passaggio autorizzativo sulle attività cliniche del Centro, nonché sull introduzione dell adroterapia tra i Livelli Essenziali di Assistenza (LEA), processo ancora non concluso. Le attività che si sono rese necessarie nell ambito delle due tematiche si sono parzialmente sovrapposte da un punto di vista temporale e sono state il coronamento di numerosi contatti e incontri a livello ministeriale e soprattutto occasione per la stesura di diverse relazioni scientifiche. Un importante obiettivo raggiunto nel 2016 dal CNAO è stata la marcatura CE del dispositivo medico, datata 13 settembre. La svolta determinante è stato il riconoscimento della destinazione d uso per adroterapia svincolando così l utilizzo del sincrotrone dalle situazioni cliniche indicate nei protocolli clinici sperimentali in uso dal La Direzione Scientifica, anche nel 2016, ha prodotto documenti destinati sia all ISS che al Ministero della Salute. A luglio, nell ambito della procedura MEDDEV, è stato prodotto il documento Allegato 6 - Evidenze cliniche di efficacia dell adroterapia. In esso viene analizzata la letteratura sull adroterapia e sul suo utilizzo nelle diverse patologie. Analizzando i vari articoli scientifici più recenti sul tema, circa 150, si porta l esperienza clinica corrente di CNAO a confronto con quella degli altri centri di adroterapia attivi nel mondo, dimostrata da una considerevole mole di dati. La numerosità dei casi per patologia e per particella, la tossicità dei trattamenti, la stabilità di malattia dopo il trattamento, le dosi prescritte vengono così utilizzate per dimostrare l efficacia della radioterapia con particelle pesanti. Questo ha portato l ISS a considerare la possibilità per il sistema CNAO di effettuare trattamenti di adroterapia per tutte le patologie tumorali. La possibilità di utilizzare il dispositivo CNAO per tutte le neoplasie suscettibili a trattamento con adroni ha ampliato la possibilità di cura di situazioni cliniche sino ad allora non affrontate perché non incluse nella destinazione d uso del dispositivo, se non come usi terapeutici individuali del D.M.. Allo stesso modo, studi come lo CNAO C Studio clinico di fase II su uno schema di trattamento boost con ioni carbonio seguito da IG-IMRT per il tumore prostatico ad alto rischio nato dal Progetto AIRC IG N di cui il Direttore Scientifico CNAO è sperimentatore principale e coordinatore del progetto, possono ora cominciare l arruolamento dei pazienti. In data 21 settembre si è provveduto a comunicare il nulla osta all avvio dello studio agli altri due centri partecipanti, IEO e INT Milano. In dicembre si è proceduto con l attivazione dello studio CNAO S7/2012/P Studio clinico di fase II su radioterapia mediante protoni (adroterapia) dei glioblastomi, studio che, nella versione attuale, emendata dopo il certificato CE parziale del 2013, 49

50 non aveva potuto essere messo in atto. Durante l anno, i contatti con il Comitato Etico referente Area di Pavia sono stati numerosi. Nel primo trimestre le richieste di espressione di parere hanno riguardato casi di usi terapeutici individuali del dispositivo medico. Con il 2016 è stata concretizzata l attività di collaborazione scientifica con diversi centri clinici esteri. Questo passaggio è fondamentale per rafforzare la presenza di CNAO nel panorama mondiale dell adroterapia. Il primo studio internazionale che sarà attivato è CNAO C SAcral Chordoma: studio randomizzato e osservazionale sulla chirurgia in confronto alla radioterapia nella malattia primitiva localizzata (SACRO). Valutato favorevolmente nella seduta di novembre del Comitato Etico, lo studio clinico internazionale multicentrico di confronto, in aperto, a gruppi paralleli, è promosso dalla società scientifica Italian Sarcoma Group e coordinato dal CNAO per la parte di radioterapia e da INT di Milano per la parte di chirurgia. L oggetto dello studio è il trattamento del cordoma primitivo localizzato del sacro. Allo studio partecipano i maggiori centri europei di radioterapia convenzionale e con particelle. Altro studio internazionale, in attesa di valutazione da parte del Comitato Etico (attesa per i primi mesi del 2017), è lo CNAO C CIPHER A Prospective, Multi-Center Randomized Phase 3 Trial of Carbon Ion versus Conventional Photon Radiation Therapy for Locally Advanced, Unresectable Pancreatic Cancer. Promosso da UTSW University of Texas Southwestern Medical Center, si propone di confrontare l efficacia della chemioradioterapia con ioni carbonio alla chemioradioterapia con raggi X nel trattamento di adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato. Nell ambito di questa sperimentazione, CNAO, insieme al NIRS di Tokyo, fornirà i trattamenti con ioni carbonio. Dopo il passaggio al Comitato Etico, per la richiesta del primo emendamento, potrà iniziare l arruolamento dei pazienti francesi nell ambito dello studio transnazionale promosso dal consorzio francese ETOILE CNAO C v2 Etude randomisée comparant l hadronthérapie par ions carbone à la radiothérapie conventionnelle - y compris protonthérapie - pour le traitement de tumeurs radiorésistantes PHRC ETOILE. Promotore è Hospices Civils de Lyon. Contestualmente all avvio dello studio, si perfezionerà la collaborazione tra CNAO e l Ente francese in merito all accoglienza dei pazienti francesi. Con la proposta della legge di stabilità 2016, il Ministro della Salute aveva manifestato la volontà di aggiornare i LEA inserendo nuove prestazioni quali l adroterapia, indicando precise condizioni di erogabilità e di appropriatezza della terapia che sono state oggetto di discussione scientifica da parte dei Componenti del Comitato Tecnico Scientifico, soprattutto con competenze di radioterapia, nella seduta indetta il 16 marzo. Basandosi sulla letteratura esistente, si è cercato di proporre un elenco di situazioni cliniche idonee all applicazione dell adroterapia, elenco ampio tanto da poter includere tutti i tumori radioresistenti, quelli non operabili oppure siti in posizioni difficilmente raggiungibili con radioterapia convenzionale. L elenco creato rispecchiava le indicazioni condivise all uso della radioterapia con protoni piuttosto che con ioni carbonio, individuando criteri tecnico scientifici oggettivi per definire l appropriatezza dell adroterapia come cura delle neoplasie e, nello stesso ambito, avere la possibilità di differenziare la scelta terapeutica verso la protonterapia piuttosto che verso la radioterapia con ioni carbonio. Il criterio trasversale che può giustificare l utilizzo dell adroterapia in senso lato è sicuramente l applicazione dei piani di cura comparativi che dimostrano quanto sia efficace la distribuzione di dose radioterapica sui tessuti tumorali erogata con scanning attivo e con intensità modulata, come avviene presso il Centro. L elenco di patologie sottoposto agli Uffici ministeriali ha subito diverse revisioni e, ad oggi, non è ancora disponibile la versione definitiva. È stato però di fondamentale importanza porre CNAO come principale interlocutore del Ministero in materia di adroterapia. 50

51 La successiva seduta del CTS è stata il giorno 12 ottobre. Punto principale di discussione è stato il passaggio all attività clinica dopo cinque anni di trattamenti svolti nell ambito di protocolli clinici certificativi. L importante traguardo dell ottenimento della marcatura CE del dispositivo CNAO ha permesso di avviare una vera e propria attività clinica e di trattare non solo le patologie oggetto di studio dei protocolli clinici certificativi ma di ampliare l attività a quelle che possono beneficiare dell adroterapia. Sono così stati sottoposti ai Componenti del CTS il Percorso Terapeutico Assistenziale PTA, redatti dall Unità di Radioterapia, per i tumori cerebrali, il melanoma oculare, i tumori del distretto cervico-cefalico, i tumori del distretto toraco-addominale, i tumori della pelvi, i tumori degli arti e i tumori pediatrici. L indicazione per la stesura dei PTA è stata quella di trasferire l esperienza della terapia con radiazioni ionizzanti, traslata alla tecnica con protoni e ioni carbonio. l PTA sono da considerarsi riferimenti per i trattamenti erogabili in CNAO, infatti indicano quali patologie possano essere trattate, le dosi da applicare, la gestione del paziente prima e dopo il trattamento. Dopo la valutazione del contenuto e la relativa approvazione da parte del CTS, i PTA sono inviati all ufficio Qualità per la verifica formale e in seguito alla Direzione Sanitaria per approvazione dal punto di vista assistenziale. La procedura verrà seguita anche per le revisioni che si rendessero necessarie in base a richieste dei medici radioterapisti alla luce dei risultati clinici che si consolideranno nel tempo e in base a evidenze dimostrate da studi clinici sperimentali che continueranno a svolgersi e ad essere promossi da CNAO. Nel corso del 2016, tramite l ufficio Grants, la Direzione Scientifica ha partecipato alla stesura dei progetti: AIRC Cordoma del Clivus Clinical, imaging and biological evaluation in the treatment of skull base chordomas (con Mondino, Besta, San Raffaele). Ricerca finalizzata Skull base tumors and particle therapy: clinical and imaging follow up (con Mondino). Nel corso del 2016, la Direzione Scientifica ha partecipato alla organizzazione degli eventi formativi e congressuali: presentazione dati clinici CNAO, 18 aprile; Summer meeting (sulla gestione dei sarcomi), 14 luglio; Hadrontherapy School, 22 e 23 settembre in collaborazione con France HADRON e PRIMES; ISIT, 3 e 4 novembre 2016, in collaborazione con IEO e UTSW; Partecipazione su invito ad eventi/comitati fuori sede Scientific Advisory Board France Hadron CERN Medical Application International Scientific Committee ENLIGHT External Advisory Board - Heavy Ion Radiotherapy Center, MD Anderson Cancer Center Examiner in the Advisory Seminar PhD program Program for Leading Graduate Schools of Educational Affairs Office ESTRO WP1 particle Therapy Network EORTC Facility questionnaire particle center ICTR-PHE 51

52 EUCARD ion beam therapy meeting Birmingham Central European Symposium on Radiation Oncology CESORO NIRS 2nd International Symposium on Heavy-Ion Radiotherapy Raccolta pubblicazioni/lavori scientifici. Nell anno 2016 sono state raccolti 108 tra articoli scientifici e abstract accettati a congressi nazionali ed internazionali, sulla tematica dell adroterapia e aventi per autori personale CNAO, sia del dipartimento clinico che del dipartimento tecnico. Accoglienza visitatori. Nell anno 2016, sono stati accettati 35 visitatori, tra cui medici specialisti in radioterapia e in oncologia, medici in formazione specialistica, fisici medici, tecnici di radiologia, per brevi e per lunghi periodi. La Direzione è stata contattata dalla Fondazione britannica Cyclotron Trust per l invio di medici radioterapisti e fisici medici presso centri di adroterapia. Nell anno 2016 non vi sono stati invece contatti da parte di IAEA. Attività future In collaborazione con l Unità di Radioterapia, verranno redatti nuovi studi clinici finalizzati all applicazione dell ipofrazionamento nei trattamenti, in particolare per alcune patologie. Nuovi studi clinici saranno proposti, preferibilmente in collaborazione con altri Centri di radioterapia o comunque centri oncologici di riferimento, italiani ed esteri, accogliendo le offerte di collaborazione interessanti. Dovrà essere incoraggiata l attività di scrittura e pubblicazione di articoli scientifici al fine di rendere noti all esterno i risultati della attività, clinica e non, promuovendo quindi il Centro soprattutto tra gli specialisti di riferimento. Nel corso del 2017, dovrebbe concretizzarsi la collaborazione con Università di Pavia per la creazione di una Scuola di Dottorato in adroterapia come del resto l avvio, almeno formale, del Cancer Research Center di Pavia con l Università e gli IRCCS pavesi. La Direzione Scientifica supporterà tutte le Unità che proporranno progetti sperimentali e collaborazioni utili a rafforzare l attività di ricerca del CNAO. DIREZIONE SANITARIA Rapporti con gli enti La Direzione Sanitaria, oltre agli adempimenti periodici obbligatori verso ATS Pavia relativi alla comunicazione dei dati relativi al personale sanitario tramite la compilazione del modello EP (Elenco Personale), ha condotto nel corso del 2016, insieme ai reparti di Radioprotezione e Amministrativo, le verifiche sul mantenimento dei requisiti di accreditamento oltre all annuale controllo dei NOC sui tracciati di rendicontazione 28 SAN. Entrambi hanno avuto esito positivo. Oltre a ciò è proseguita l attività di gestione delle autorizzazioni ATS per i pazienti candidati all adroterapia e non provenienti dalla Regione Lombardia La Direzione Sanitaria ha seguito durante il 2016 il percorso del Decreto relativo all aggiornamento dei Livelli Essenziali di Assistenza. Durante il 2016 (come per gli anni precedenti), per i pazienti non provenienti dalla regione Lombardia (e dalla Emilia Romagna) è stato necessario ottenere una autorizzazione preventiva all effettuazione della terapia da parte della ATS di appartenenza dei pazienti stessi. La Direzione Sanitaria ha seguito l iter autorizzativo di ogni paziente, mantenendo costanti rapporti con i i referenti delle varie ATS, con le Direzioni Generali e Sanitarie e con gli Assessorati alla Salute delle Regioni. Per alcune regioni (Lazio, 52

53 Marche, Liguria, Piemonte) si è potuta definire e concordare una procedura che ha facilitato l ottenimento delle autorizzazioni. La Direzione Sanitaria ha fatto da punto di riferimento per i pazienti e per il personale delle ATS. Verifiche e controlli su corretta applicazione procedure interne Nel 2016 la direzione sanitaria ha inoltre effettuato verifiche relative alla corretta applicazione delle procedure interne relative a: gestione farmaci; gestione rifiuti; gestione documentazione clinica; gestione radiofarmaci; analisi indicatori della qualità. Le verifiche di tali procedure rivestono un ruolo importante per le attività di monitoraggio e di miglioramento continuo. La gestione dei farmaci e dell armadio farmaceutico è stata effettuata 4 volte nel 2016, in quanto il mancato controllo e la scorretta gestione dei farmaci potrebbe essere fonte di rischio per il paziente. I risultati delle verifiche sono stati positivi. Aggiornamenti procedure interne Nell ottica del miglioramento continuo, nel 2016 la Direzione Sanitaria ha controllato e revisionato, ove necessario, tutte le procedure emesse. Ha inoltre collaborato nella predisposizione di procedure relative ai processi di sanificazione di particolari dispositivi medici essenziali per alcuni tipi di trattamenti e per le visite e i controlli di pazienti in terapia e in follow up. Controllo e archiviazione della documentazione clinica La Direzione Sanitaria è responsabile della corretta gestione dell archivio clinico e della archiviazione della documentazione clinica relativa alle prestazioni effettuate in CNAO. La documentazione clinica viene consegnata alla Direzione Sanitaria dalla segreteria del Dipartimento Clinico; viene ricontrollata dal personale della direzione sanitaria e archiviata. Nell anno 2016 la direzione sanitaria è intervenuta su alcuni aspetti della documentazione clinica (consensi informati delle prestazioni di diagnostica), ottenendo un buon miglioramento nella produzione e nel controllo di tali documenti. Collaborazione nella predisposizione delle copie della documentazione clinica richieste dai pazienti La Direzione Sanitaria predispone le copie delle cartelle cliniche di radioterapia richieste dai pazienti a seguito di compilazione di un apposito modulo. Nell anno 2016 sono state richieste n. 32 copie di cartelle e n. 114 copie di referti e immagini di esami di diagnostica. Verifica e approvazione PTA (Percorsi Terapeutico Assistenziali, in parte terminato all inizio del 2017) e Verifica e approvazione consensi informati A seguito della modifica del certificato di marcatura CE del dispositivo CNAO (settembre 2016), la Direzione Sanitaria ha collaborato con il Dipartimento Clinico, la Direzione Generale e l Ufficio Qualità nel definire una procedura di produzione, di revisione e di verifica dei PTA. 53

54 La ATS di Pavia ha fatto richiesta di avere copia di tali documenti, che descrivono quale percorso il paziente (con una determinata patologia) deve seguire al CNAO, dettagliando le procedure di simulazione (TC, RM, PET, maschere e sistemi di immobilizzazione), gli esami di baseline da effettuare, la dose e il tipo di particella, la frequenza dei follow up. Per ogni PTA è stato prodotto il relativo consenso informato che la direzione sanitaria ha formalmente approvato il 6 dicembre I nuovi consensi informati sono ufficialmente in uso dal 7 dicembre Verifica ispettiva dell ente certificatore ISO 9001 e ISO Nel mese di giungo 2016 la Direzione Sanitaria ha collaborato con l Ufficio Qualità nel corso della visita ispettiva dell ente certificatore TUV. A tal scopo sono state aggiornate le procedure e le istruzioni operative in vigore al CNAO. L esito della visita è stato positivo e la Direzione Sanitaria ha in seguito collaborato con l Ufficio Qualità per rispondere e chiudere alcune osservazioni poste dagli ispettori. Attività 2017 Nei primi mesi del 2017 ha continuato l attività di assistenza ai pazienti per l ottenimento delle autorizzazioni ATS al trattamento. Tale attività dovrebbe concludersi con la definitiva pubblicazione del nomenclatore tariffario della specialistica ambulatoriale, ad integrazione del Decreto LEA di recente emanazione. Di seguito gli obiettivi primari per la Direzione Sanitaria nel 2017: 1. informatizzazione della cartella clinica, in collaborazione con il Dipartimento Clinico e i Sistemi Informativi. Il processo di informatizzazione della cartella clinica è iniziato già da tempo e la Direzione Sanitaria ha espresso la necessità di essere sempre più coinvolta su quanto concerne tale aspetto; 2. analisi di rischio: con l entrata in vigore della nuova norma ISO 9001, è necessario predisporre e revisionare periodicamente l analisi del rischio del CNAO; questa analisi abbraccia sia gli aspetti tecnologici, sia quelli clinici, sia quelli organizzativi; Nel 2017 l adeguamento del sistema di gestione della qualità alla nuova norma, sarà occasione per aggiornare l analisi del rischio clinico e integrarla con quanto ricavato dalle varie verifiche interne di gestione dei processi effettuate dalla Direzione Sanitaria. 3. nel 2017 saranno effettuate verifiche a campione per controllare l efficacia del processo di pulizia e sanificazione ambientale. Verranno definite le aree interessate e verranno prelevati con appositi tamponi alcuni campioni che verranno analizzati presso il laboratorio di radiobiologia del CNAO. 4. verifica e aggiornamento delle procedure relative ai vari processi (sanificazione, sorveglianza sanitaria del personale D. Lgs 81/2008 controllo farmaci, documentazione clinica, etc ). EVENTI E COMUNICAZIONE Nel corso del 2016 oltre 2200 persone hanno visitato il CNAO in occasione delle visite organizzate nelle giornate corrispondenti ai fermi di manutenzione dell impianto. Queste occasioni rappresentano momenti importanti per far conoscere e apprezzare le attività svolte dal CNAO ad una platea sempre più vasta. Numerose sono soprattutto le scolaresche delle scuole superiori e universitarie che visitano il centro e approfittano delle spiegazioni per apprendere le nozioni di base dell adroterapia. 54

55 Il 9 Aprile i Comuni di Aulla e Tresana hanno organizzato un evento per introdurre l adroterapia, a cui hanno partecipato il Presidente della Fondazione CNAO e il Direttore Medico. L occasione è stata utile per sensibilizzare l opinione pubblica sulle esperienze del CNAO e contribuire a far conoscere l adroterapia ad una platea sempre più vasta di persone. Il giorno 18 Aprile è stato organizzato il primo CNAO Day con la presentazione dei dati clinici dei trattamenti effettuati al CNAO e una platea di 70 professionisti esterni invitati per l occasione. Il 1 Luglio 2016 è stato organizzato al CNAO un incontro monotematico multidisciplinare dedicato al trattamento delle patologie del basicranio. Una sessantina di partecipanti ha preso parte all incontro in cui sono stati presentati in particolare i risultati dei trattamenti effettuati presso il centro di Pavia. 55

56 Il giorno 1 Ottobre si è svolto l Open Day in concomitanza con la Notte dei Ricercatori All evento hanno partecipato circa 300 persone che hanno avuto la possibilità di visitare il centro, la sala del sincrotrone e una sala trattamento con spiegazioni e dimostrazioni curate dal personale medico e tecnico del CNAO. Il CNAO ha partecipato con contributi scientifici alla conferenza internazionale sugli acceleratori di particelle che si è tenuta a Busan in Korea. L occasione è stata utile per organizzare una riunione degli esperti di macchina acceleratrici dei centri duali di adroterapia operanti nel mondo. A Settembre il CNAO, in collaborazione con il progetto France Hadrone e l Università di Lione, ha organizzato a Pavia una scuola di adroterapia strutturata su due gorni di lavori. I temi trattati andavano dalla radiobiologia, alla modellistica e pianificazione dei trattamenti, alla fisica degli acceleratori. All evento hanno partecipato 60 persone (dottorandi in fisica, specializzandi in fisica medica e radioterapia) provenienti da Italia, Francia e Polonia. 56

57 A inizio Novembre 2016 il CNAO, in collaborazione con IEO e Università SouthWestern di Dallas (Texas), ha organizzato a Milano la terza edizione dell International Symposium on Ion Therapy (ISIT). Il simposio ha visto la partecipazione di un centinaio di esperti provenienti da tutto il mondo che si sono aggiornati e confrontati sui temi dell adroterapia secondo il programma qui di seguito allegato. La serata del primo giorno dei lavori si è svolta presso il CNAO dove i partecipanti hanno potuto visitare il sincrotrone e le sale di trattamento dei pazienti.. 57

58 L attività dell Ufficio Comunicazione La Comunicazione è un attività strategica e si sviluppa in strumenti e servizi integrati, con l obiettivo di accrescere la notorietà del centro diffondendo un immagine chiara del CNAO. Lo stile della comunicazione tiene sempre conto del contesto delicato in cui opera il nostro centro mantenendo un tono serio e attendibile, poco propenso alla spettacolarizzazione, ma favorendo l autorevolezza del messaggio. Il tono scientifico con cui si comunicano i risultati si affianca ad uno storytelling più coinvolgente, grazie alle storie dei pazienti. Articolo CNAO sulla rivista OK Salute del 01 settembre Nel corso del 2016 il lavoro di media relation è proseguito (con proposte di servizi, interviste e approfondimenti) per l accreditamento e la presentazione del CNAO ai giornalisti di attualità delle principali testate nazionali. 58

59 Testate Articoli, servizi Quotidiani nazionali 3 Periodici nazionali 8 Periodici specializzati: Salute, sanità 2 Tv nazionali 3 Web 84 Quotidiani e periodici locali 30 Tv locali 2 Agenzie di stampa 2 Totale 134 Servizio CNAO su Rai News il 25 marzo I profili social di Facebook e Twitter, operativi dal 2015, hanno consentito di aprire un canale diretto con le persone, conoscere le loro opinioni sul Centro, rispondere in modo tempestivo alle loro richieste di informazioni. Sono state oltre le visualizzazioni dei post di CNAO su Facebook. Sono più di i clic sui post, le condivisioni e i like. Le persone che hanno messo like sulla pagina di CNAO e che seguono regolarmente i post della Fondazione sono Il profilo della Fondazione su Twitter ha ottenuto più di 4352 visite. I tweet di CNAO sono stati visualizzati ad oggi più di volte. I follower sono 321. Spesso anche il personale interno è protagonista di post con l obiettivo di dare un volto alle persone che quotidianamente si impegnano per garantire un servizio di alta qualità. Il sito CNAO, operativo dal 2011, è un mezzo essenziale di comunicazione al pubblico e alla comunità scientifica. Ad Aprile 2016 è stato tradotto in lingua francese e a Luglio 2016 in spagnolo. 59

60 Sito Fondazione CNAO in lingua spagnola. La strategia per i prossimi anni intende individuare un percorso integrato che favorisca l informazione diretta ai potenziali fruitori e al mondo scientifico e associativo. L obiettivo è far sì che CNAO venga riconosciuto come eccellenza italiana per l unicità della cura che mette a disposizione per il trattamento di tumori difficili. I target della Comunicazione saranno sia le associazioni dei pazienti, che possono dare un contributo essenziale e imparziale nella diffusione delle potenzialità della terapia, sia la comunità scientifica attraverso un lavoro sinergico con la nostra Direzione Scientifica e Medica. Fondamentale sarà raggiungere in modo capillare e continuativo i clinici e i decisori istituzionali valorizzando il lavoro fatto, i progressi clinico-scientifici, la ricerca e i progetti di sviluppo internazionali. Anche il lavoro svolto su Facebook, dove si è creata una vera e propria community di persone che interagisce in maniera proattiva alle proposte fatte da CNAO facendosi promotrice di iniziative a favore della Fondazione, verrà ulteriormente potenziato. Sarà inoltre importante mettere in luce la capacità imprenditoriale e creativa della Fondazione, che ha fatto diventare il centro modello per altre realtà all estero. 60

61 FORMAZIONE E PUBBLICAZIONI Nel corso del 2016 sono stati svolti corsi di formazione secondo quanto riportato nella Tabella seguente FORMAZIONE 2016 corso ore # Part. Totale Ufficio Risorse Umane ed Affari Legali 532 Corsi anticorruzione per RPC Corso anticorruzione per esposti a rischi (FAD) Nuovo codice appalti Corso 231 per dipendenti Corso privacy incaricati Ufficio Qualità & Regulatory Affair 64 Sistema di gestione per la Qualità - ISO 9001: Vigilanza dispositivi medici Servizio Radioprotezione 424 Informazione e Formazione in Radioprotezione Protezione dalle radiazioni ionizzanti Medicina Mucleare Corso radioprotezione D.Lgs , Dip. Sicurezza 594 Aggiornamento RLS Corso rischi elettrici base Corso rischi elettrici agg Corso Videoterminali Corsi antincendio base Corsi antincendio agg corsi aggiornamento RSPP Corsi movimentazione manuale pazienti Corso rischi base Corso rischi avanzato basso rischio Dipartimento Tecnico 358 Sicurezza elettrica Corsi Labview Ufficio IT Dipartimento Clinico 4599 Corso di formazione COMUNICARE IN ONCOLOGIA Discussione casi clinici Formazione TSRM Formazione TSRM per RM Formazione TSRM per TC Sperimentazione clinica TOTALE

62 L attività scientifica del 2016 della Fondazione CNAO è stata documentata in ben 78 pubblicazioni riportate nella Tabella seguente. 62

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65 UFFICIO QUALITA & REGULATORY AFFAIRS Nel 2015 è terminato l accordo di collaborazione con EBG Med-Austron per la realizzazione, da parte di CNAO, del sistema di distribuzione della dose per equipaggiare le linee di fascio del progetto austriaco in fase di avviamento a sud di Vienna. A Febbraio 2016 è stata ottenuta la marcatura CE qui di seguito riportata. 65

66 L accordo prevedeva la realizzazione di 5 lotti del sistema di dose delivery, in grado di servire 4 linee a fascio fisso di protoni e ioni carbonio e una linea a testata rotante per protoni. Il prodotto certificato è sviluppato interamente dal CNAO e frutto del know-how nato nel quadro della collaborazione tra CNAO e INFN. Inoltre la realizzazione ha coinvolto e qualificato due ditte italiane che sono impiegate nella realizzazione dei componenti hardware e software del sistema. In data Giugno 2016 si è svolta la sessione di audit da parte dell organismo notificato per la valutazione dei requisiti necessari al mantenimento delle certificazioni ISO9001 e ISO13485 della Fondazione. La validità della certificazione è triennale, con verifica ispettiva annuale. 66

67 Il risultato dell audit è stato positivo e ha confermato la validità delle certificazioni in essere. Di seguito l estratto del verbale dell ente notificato. 67