IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI

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1 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis, L. Pasquariello, A. Burato, P. Ghio, R. Bellini, L. Parigi, M. Stefanetto, N. Luxardo, F. Debernardi, G. Giacoletti. Associazione Medici Algologi Piemontesi (AMAP) - Torino Il presente documento vuole essere uno strumento agile, in grado di fare chiarezza sulla prescrizione di oppioidi e di venire in aiuto a tutti i medici che utilizzano oppioidi nella loro pratica clinica sia per il controllo di dolori cronici non oncologici (DCNO) che nel caso di dolori cronici oncologici (DCO). Il documento è stato realizzato prendendo spunto dagli studi clinici di riferimento sull argomento, dall esperienza clinica di questo gruppo di studio ed in sintonia con quanto espresso dall OMS [1], EAPC [2], ESMO [3], FSMB [4], AHRQ [5], APS [6], EFNS [7], e della ASIPP[8]. Schema di valutazione dei livelli di evidenza Si è scelta una valutazione agile, su tre livelli come indicato in Tabella I. Come metodologia si è scelta quella del Consenso di Esperti, validata mediante Revisione tra Pari. Le fasi di elaborazione del documento sono state: analisi della letteratura disponibile, sintesi della letteratura, revisione sistematica, valutazione e consenso, revisione tra pari in cieco. amap_ indd 1 10/06/

2 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI A: Forti evidenze. Quando l evidenza si riferisce ad una sperimentazione randomizzata e controllata (RCT), a studi scientifici di alta qualità, a revisioni di meta analisi. B: Evidenze moderate. Quando l evidenza si riferisce a studi clinici ben condotti senza tuttavia avere a disposizione sperimentazioni cliniche RCT. C: Evidenze limitate. Quando l evidenza proviene da opinioni o da rapporti di comitati di esperti e/o dalle esperienze cliniche di autorità riconosciute. Indica la mancanza di studi clinici di qualità direttamente applicabili.. Tabella I: Classificazione dei livelli di evidenza 1. - Punti chiave 1. Le raccomandazioni per il trattamento del dolore non oncologico (DCNO) ed oncologico (DCO) sono state sviluppate al fine di migliorare la qualità e l appropriatezza delle cure, migliorare l accesso dei pazienti, migliorare la qualità di vita, migliorare l efficienza e l efficacia del trattamento, ridurre gli effetti indesiderati precoci e tardivi e contenere i costi sanitari. 2. Considerando l alta percentuale di dolore intenso non trattato si auspica un maggiore utilizzo degli oppioidi nella terapia del dolore cronico moderato e severo di origine non oncologica ed oncologica. 3. Si raccomanda che il clinico acquisisca conoscenze adeguate sulla farmacologia clinica degli oppioidi al fine di garantire ai propri pazienti un trattamento appropriato. 4. Si auspica che la somministrazione di oppioidi nel dolore non oncologico ed oncologico non venga utilizzata come unica alternativa nel trattamento del dolore severo ma che tale modalità terapeutica sia inserita in un programma terapeutico che preveda anche terapie riabilitative, psicologiche ed analgesiche di tipo interventistico. 2 amap_ indd 2 10/06/

3 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP 5. Si raccomanda che i pazienti in terapia con oppioidi siano controllati con regolarità sia dal punto di vista fisico che psicologico al fine di fare aggiustamenti dei dosaggi, di valutare i livelli di analgesia raggiunta, di valutare gli eventi avversi ed i comportamenti a rischio. 6. Si raccomanda di tenere un adeguata documentazione relativa ai pazienti in trattamento con oppioidi al fine di ottimizzarne la terapia Obiettivi del documento Tra gli obiettivi di questo documento vi è senz altro il desiderio di migliorare il clima di fiducia con il paziente al momento della prescrizione dell oppioide, di migliorare la gestione del paziente utilizzando farmaci appropriati all intensità del dolore, di somministrare oppioidi per la via più semplice in linea con quanto suggerito da eminenti società scientifiche, di contribuire a creare un clima di fiducia, di chiarezza e di comprensione tra il paziente ed il medico, di proteggere il paziente dagli eventi avversi connessi all assunzione del farmaco. E nostro convincimento che una terapia farmacologia antalgica adeguata sia un fattore capace di controllare non solo l intensità dell esperienza dolorosa ma anche di migliorare le aspettative, le prestazioni, la qualità di vita del paziente e di ridurre (qualora fosse presente) la somministrazione eccessiva di oppioidi. Siamo convinti che l adozione di queste raccomandazioni consentirà un effettivo controllo del dolore oncologico e non oncologico con metodiche di semplice applicazione nell 80-90% circa dei casi. Il corretto utilizzo degli oppioidi consentirà inoltre di migliorare la qualità di vita dei pazienti, contribuendo a ridurre allo stesso tempo i costi sanitari e sociali connessi al problema del controllo del dolore cronico severo. In una limitata percentuale di casi è probabile che si dovranno prendere in considerazione altre metodiche antalgiche, quali la somministrazione spinale (peridurale o subaracnoidea) di oppioidi, in associazione con anestetici locali, Baclofene o Clonidina. Malgrado le vaste esperienze ottenute con queste vie di somministrazione, 3 amap_ indd 3 10/06/

4 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI attualmente non esistono precise raccomandazioni a riguardo Il dolore cronico: l epidemia nascosta Nonostante gli sforzi effettuati negli ultimi decenni, ii dolore continua ad essere un epidemia nascosta a livello globale. Si tratta di un enorme fardello sia per i pazienti che per i familiari dei sofferenti, ma in larga misura potrebbe essere evitato. Un clima persistente di oppiofobia che ha dato ampio risalto ad alcuni rari problemi di dipendenza, sedazione e depressione respiratoria ha favorito l utilizzo di dosaggi inadeguati. Gestire con successo un caso di dolore severo utilizzando gli oppioidi significa realizzare un analgesia adeguata riducendo possibilmente a zero gli effetti indesiderati. A livello europeo una recente indagine condotta su oltre 45 mila soggetti ha evidenziato gli enormi costi sociali connessi al dolore cronico basti pensare che il 61% del campione esaminato lamentava una riduzione della capacità lavorativa ed il 19% ha addirittura dovuto lasciare il lavoro a causa della persistenza del dolore [9]. Per quanto riguarda il nostro Paese si stima che in Italia i pazienti affetti da dolore cronico siano il % della popolazione. La media dei soggetti facenti parte di questo gruppo soffriva per un periodo > 7 anni. Nel 46% dei casi i soggetti soffrivano da oltre 10 anni [9]. Se ci riferiamo invece al dolore oncologico la letteratura specialistica stima che il 28% dei pazienti ne soffra già in fase iniziale di malattia. Nelle fasi avanzate tale percentuale può arrivare fino all 80% [10]. Riferendoci sempre alla recente indagine europea (EFIC) risulta che in Italia i pazienti neoplastici continuano a soffrire di più rispetto alla media europea (95% versus 73%) mentre la percentuale di piena soddisfazione per i trattamenti ricevuti è solo del 16% [9] Gli oppioidi nel DCNO Oggi, sulla base di una crescente letteratura medica [8,11,7], si ritiene che la somministrazione protratta di oppioidi, nel caso di soggetti sofferenti per DCNO di tipo nocicettivo, sia efficace e sicura quando la procedura avvenga in un setting clinico controllato, su pazienti adeguatamente 4 amap_ indd 4 10/06/

5 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP selezionati e controllati regolarmente nel tempo Gli oppioidi nel dolore neuropatico Contrariamente a quanto molti pensano, all interno della classe degli oppioidi un narcotico (Ossicodone) si è dimostrato efficace in parecchi studi controllati di classe I aventi come oggetto il controllo di varie condizioni di dolore neuropatico (livello A). Il razionale della somministrazione dell Ossicodone, nel caso di quadri di dolore neuropatico quali PHN e plessopatie è che esso devono essere proposto in seconda linea e cioè quando la somministrazione di antiepilettici e/o di antidepressivi triciclici non abbiano dato risultati [7] Che cosa dicono coloro che sono contrari alla somministrazione cronica di oppioidi nel DCNO? Brena ha espresso la preoccupazione [12] che l atto medico si focalizzi esclusivamente sul controllo dell intensità del dolore e dello stato di malessere dei sofferenti senza puntare troppo sull aumento generale del livello di attività, sul miglioramento dello stile di vita, sulla riduzione dello stress ambientale, sulla sostituzione di un comportamento da malato con uno da sano, sul ritorno al lavoro. Tutte queste preoccupazioni vengono meno quando la somministrazione di oppioidi venga effettuata sotto stretto controllo medico ed all interno di in un programma di riabilitazione del paziente. A fianco della riduzione dell intensità del dolore, si dovrà ricercare, parallelamente, l aumento dell attività fisica, la capacità di intervenire su problemi correlati al dolore come quelli psicologici e sociali. Il ritorno al lavoro dovrà essere tra gli obiettivi primari concordati con il paziente. La scelta farmacologia nel DCNO deriva dal piano terapeutico che va concordato col paziente e dall obiettivo che si vuole raggiungere con questi. I problemi saranno diversi nel caso in cui il paziente stia ancora lavorando, oppure nel caso in cui questi sia stato dichiarato inabile al lavoro. Si dovrà discutere col paziente quali effetti collaterali potranno essere accettati, quali no e quale debba essere la rapidità nel raggiungere 5 amap_ indd 5 10/06/

6 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI il sollievo dal dolore. E chiaro che, per quanto riguarda la somministrazione di oppioidi nel DCNO, non si hanno ancora a disposizione tutte le esperienze che si sono raccolte nella somministrazione cronica di oppioidi nel dolore oncologico. In particolare ci pare corretto segnalare che ulteriori studi si rendono necessari nei seguenti settori: effetti a lungo termine sul sistema immunitario, rapporti tra somministrazione cronica di oppioidi e facilitazione algica, disturbi cognitivi, capacità di prendere decisioni. Un capitolo a sé merita poi la somministrazione di oppioidi nelle popolazioni fragili, bambini, grandi anziani, soggetti affetti da pluripatologie, sofferenti con storie passate di abusi di sostanze stupefacenti Oppiaceo ed oppioide I termini vengono spesso usati indistintamente tuttavia ciò costituisce un inesattezza. Oppiaceo: termine che si riferisce agli alcaloidi presenti nell oppio (estratti naturali del Papaver somniferum) ma tradizionalmente anche ai derivati naturali e semi sintetici della morfina. Si tratta di sostanze ad azione analgesica ed effetto sedativo in quanto si legano agli stessi od alcuni degli stessi recettori interessati dalla morfina. Il termine è spesso usato, in modo improprio, in riferimento a tutti i farmaci provvisti di azione farmacologia morfinosimile non derivati dagli alcaloidi dell oppio che vanno classificati, più propriamente, sotto il termine più ampio di oppioidi. Oppioide: termine che contraddistingue sia i farmaci analgesici maggiori naturali (codeina, morfina) che quelli di sintesi (Metadone, Fentanyl) e di semi sintesi (Ossicodone). Il termine oppioide indica qualsiasi agente che si leghi ai recettori oppiacei presenti nel SNC e nel tratto gastrointestinale. Il termine oppioide sta ad indicare sia i narcotici di sintesi dotati di attività oppiacea, che però non sono derivati dall oppio, che qualsiasi gruppo di peptidi naturali in grado di legarsi ai recettori oppiacei delle membrane cellulari con azione agonista od antagonista. Questi ultimi includono le dinorfine, le endorfine e le enkefaline. 6 amap_ indd 6 10/06/

7 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP Gli oppioidi si possono dividere in quattro grosse categorie farmacologiche: a) b) c) d) peptidi oppioidi endogeni: sono per l appunto prodotti nell organismo dall organismo; alcaloidi oppioidi: sono rappresentati dalla morfina (l oppioide per definizione) e dalla codeina; oppioidi semisintetici: sono rappresentati dall Ossicodone e dall Idromorfone; completamente sintetici: petidina, Metadone e Fentanyl che hanno strutture chimiche non correlate a quelle degli alcaloidi oppioidi Raccomandazioni terapeutiche nel dolore cronico non oncologico (DCNO) Negli ultimi dieci anni c è stato un ampio dibattito sull utilizzo degli oppioidi nel dolore cronico non oncologico. Tuttavia la presenza di scarse conoscenze sugli oppioidi, errati convincimenti radicati nella classe medica, falsi miti presenti nella società, sono stati tutti fattori che hanno contribuito a mantenere un clima di oppiofobia. Oggi il sentimento prevalente nella classe medica è che la terapia con oppioidi giochi un ruolo fondamentale nel trattamento del dolore cronico severo anche se potrebbe essere fondamentale in casi selezionati di dolore moderato. La somministrazione di oppioidi non dovrebbe essere utilizzata solo per il controllo del dolore oncologico severo ma bensì in tutti i tipi di dolore, incluso il dolore cronico su base degenerativa. A partire dagli inizi degli anni 90 sono state pubblicate diverse raccomandazioni per l utilizzo degli oppioidi nel trattamento del dolore. Tuttavia, nonostante la disponibilità di questi documenti, il dolore cronico non trattato continua ad essere un grave problema sanitario. Una delle motivazioni adottate al non adeguato trattamento dei pazienti con dolore cronico si basa sulla difficoltà di prescrizione dovuta alla complicata compilazione del ricettario speciale per stupefacenti. Proprio per questo motivo, nel nostro Paese si è cercato di dare una risposta mettendo a disposizione dei medici un nuovo ricettario di prescrizione a 7 amap_ indd 7 10/06/

8 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI ricalco in triplice copia autocopiante, rendendo possibile la prescrizione di due farmaci, di una terapia per trenta giorni, di associazioni di farmaci. Tuttavia da un indagine del 2006 risulta che solo il 58 % dei medici iscritti all Ordine aveva ritirato il ricettario [13]. Un altro dato scoraggiante, ricavato dalla stessa fonte è che il 20% dei pazienti in assistenza domiciliare aspetta più di una settimana solo per riuscire ad avere la prescrizione di oppioidi. Anche il progetto Ospedale Senza Dolore va interpretato come un tentativo di risposta a questo problema pur se in questo caso gli strumenti messi in moto dal legislatore sono prevalentemente orientati alla formazione del personale sanitario. Gli obiettivi nel DCNO sono certamente la riduzione del dolore, dello stato di sofferenza del paziente così come un recupero dell attività funzionale, una riduzione della dipendenza dal sistema sanitario ed una ripresa dell attività lavorativa e delle relazioni sociali. Gli analgesici sono soltanto una parte di questo piano terapeutico [11]. a) Spesa e consumo di oppioidi nel dolore cronico Sulla base dei dati AIFA nel 2004 la spesa per gli oppioidi in Italia ha rappresentato lo 0,5% della spesa farmaceutica globale (contro il 2,4% della Germania, il 2,3% dell Inghilterra, l 1,5% della Francia, l 1% della Spagna ed e lo 0,4% della Grecia). L analisi della distribuzione territoriale italiana della spesa mette in evidenza come la stessa sia disomogenea; basti ricordare che la spesa è stata dello 0,51% in Friuli e del 0,14% nel Lazio. Se ci riferiamo poi alla spesa annua pro capite espressa in euro per l acquisto di oppioidi forti vediamo come essa sia di 7 in Germania, di 3,20 in UK, di 2,20 in Francia e di solo 0,5 in Italia [14]. Nel 2006, in Italia, a fronte di una spesa di oltre 209 milioni di euro segnata dai FANS e di 60 milioni per anti cox-2, gli oppioidi deboli segnano una spesa di 32 milioni e quelli forti di 26 milioni. Questo ultimo dato di spesa è comprensivo dell uso del Metadone utilizzato per la disassuefazione. Andando nel dettaglio dei consumi di oppioidi forti si evidenzia (dopo avere depurato i dati economici dal consumo di Metadone) come 8 amap_ indd 8 10/06/

9 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP esso sia in larga misura determinato dalle formulazioni a lento rilascio. All interno di questa categoria di consumi si evidenzia come lo 87,7 % della spesa sia data da preparati trans dermici ed il 12,3 % dalla forma orale [15]. Andando ad unità si nota come il 76% sia per i transdermici ed il 24% per gli orali. b) Terapia a lungo termine con oppioidi La letteratura in merito all utilizzo di farmaci oppioidi per periodi prolungati, nel caso di dolore cronico non oncologico (DCNO), è discordante; se da una parte solleva problematiche legate ad una possibile riduzione della durata dell analgesia nel tempo, iperalgesia, effetti ormonali ed immunosoppressione, dall altra afferma la sicurezza degli oppiodi per il trattamento del DCNO, garantendo copertura costante del dolore, nessun effetto di tolleranza, riduzione e annullamento degli effetti collaterali. Molto probabilmente queste disparità di giudizio sono legate alle diverse molecole utilizzate, dal momento che non tutti gli oppioidi si comportano alla stessa stregua [16,17]. Sembra assodato che, in particolare, gli effetti ormonali siano più evidenti nei pazienti affetti da dolore cronico in trattamento con alti dosaggi. Per quello che riguarda gli eventi avversi legati ai trattamenti a lungo termine, è stato dimostrato che con il perdurare del trattamento questi tendono a diminuire fino a scomparire totalmente (Portnoy). Solo quando la terapia inizi ad essere inefficace, nonostante gli opportuni adeguamenti, o si evidenzi l insorgenza di effetti collaterali prima non presenti che tendono ad acutizzarsi, si consiglia di effettuare una rotazione del farmaco o della via al fine di ottenere un più vantaggioso rapporto analgesia/tossicità. Si ricorda che la somministrazione di oppioidi nel dolore cronico non va utilizzata come unica terapia ma va inserita in un programma terapeutico interdisciplinare che preveda anche terapie riabilitative, psicologiche ed analgesiche di tipo interventistico. Nella tabella II viene proposto un algoritmo in 10 Punti per la somministrazione prolungata di Oppioidi nel dolore cronico. 9 amap_ indd 9 10/06/

10 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI Punto I Punto II Punto III Punto IV Punto V Punto VI Punto VII Punto VIII Punto IX Punto X Valutazione iniziale globale Diagnosi algologica - Imaging (Rx, RM, CT), studi neurofisiologici - Valutazione psicologica (opzionale) - Interventi diagnostici mirati Stabilire e rivalutare nel tempo la diagnosi algologica - Valutazione dell intensità, tipologia ed andamento del dolore Stabilire le necessità mediche - Diagnosi fisica - Terapie antalgiche interventistiche - Terapie fisiche - Terapia comportamentale Stabilire il rapporto rischio/beneficio - Il trattamento è utile Stabilire gli obiettivi terapeutici Concordare la terapia con il paziente Fase di aggiustamento del dosaggio iniziale (fino a 8-12 settimane) - Partire con dosi basse - Valutare l associazione con FANS ed adiuvanti - Sospendere il farmaco nel caso di: Assenza di analgesia Effetti collaterali importanti Mancanza di miglioramento funzionale Fase di stabilizzazione - Prescrizioni mensili - Valutare ACEA Analgesia Comportamenti aberranti Effetti collaterali Attività - Terapia degli effetti collaterali Valutare l aderenza alle prescrizioni Risultati finali - Soddisfacenti continuare: Dosi stabili Analgesia, attività Non abusi, effetti collaterali - Fallimento sospendere se: Importante aumento dei dosaggi Non analgesia Non attività Abusi Effetti collaterali Assenza di compliance Tabella II - Algoritmo in 10 punti per la somministrazione prolungata di Oppioidi nel dolore cronico (da: ASIPP Guideline, modificato). 10 amap_ indd 10 10/06/

11 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP c) Dosi equianalgesiche Si auspica una buona conoscenza delle tabelle di equi-analgesia (Tabella III-IV) per i diversi oppioidi e per le diverse vie di somministrazione. Si auspica inoltre che i clinici prendano in considerazione le importanti differenze che esistono a livello interindividuale in relazione al metabolismo delle diverse molecole di oppioide. FARMACO MORFINA ORALE (mg) MORFINA sc, ev. (mg) Quantità Ossicodone ORALE (mg) Idromorfone ORALE (mg) Fentanyl TTS (µg/hr) Buprenorfiina TTS (µg/hr) Buprenorfiina s. l. (mg) Buprenorfiina sc, ev (mg) TRAMADOLO ORALE, SR (mg) ,4 0, ,8 0, ,5 1,2 0, ,6 1, ,5 2,0 1, ,4 1, ,5 2,8 2, ,2 2, Tabella III - Conversione equianalgesica degli oppioidi (via orale). 11 amap_ indd 11 10/06/

12 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI FARMACO ORALE EV PERIDURALE INTRATECALE Morfina 30 mg 10 mg 1 mg 0,1 mg Fentanyl 100 µg µg 5-20 µg Sufentanil 10 µg 10 µg 5-10 µg Tabella IV - Conversione equianalgesica di alcuni oppioidi secondo la via orale, endovenosa, peridurale ed intratecale subaracnoidea. d) Esempio di utilizzo delle tabelle di conversione Caso clinico esemplificativo: paziente affetto da carcinoma del cavo orale in terapia mista con oppioidi per via transdermica e narcotici per os. Il paziente viene ricoverato per dolore incoercibile al cavo orale ed effetti centrali secondari all assunzione di oppioidi. All atto del ricovero il paziente riesce a deglutire ancora abbastanza bene. Oppioidi assunti al momento del ricovero:. Fentanyl cerotto 100 μg/h: 1 cerotto ogni tre giorni; 2. Morfina SR cp 10 mg per os: 1 cp x 3/die; 3. Morfina fialoidi 10 mg per os: 3 assunzioni/die; 4. Tramadolo cp 200 mg per os: 1 cp die. Il dolore non è controllato all atto del ricovero. VAS Pain Intensity valutata 8,5. E presente sonnolenza, difficoltà gestionale a domicilio. Conversione dei dosaggi degli analgesici assunti a dosi equipotenti di morfina orale: Un cerotto di Fentanyl da 100 μg/h mg morfina nelle 24 ore; Tre cp di Morfina SR 10 mg 30 mg morfina nelle 24 ore; Tre fialoidi di Morfina 10 mg per os 30 mg morfina nelle 24 ore; Tramadolo 200 mg/die 30 mg morfina nelle 24 ore. 12 amap_ indd 12 10/06/

13 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP Dose equianalgesica totale espressa in morfina per os: 330 mg/die. Se dividiamo questa dose totale per tre (330:3) otteniamo il dosaggio equianalgesico giornaliero espresso in morfina ev. Tale dose è pari a 110 mg di morfina ev. Il paziente potrebbe beneficiare di una dose basale ev di 100 mg/die e di una PCA (Patient Controlled Analgesia) di 2 mg ogni ora. Al termine delle 24 ore di osservazione otterremo la dose in grado di controllare il dolore espressa come mg di morfina ev. nelle 24 ore. Al termine delle prime 24 ore di ricovero il paziente ha utilizzato (tra flusso basale e PCA) un dosaggio globale di 120 mg di morfina ev. Il suo VAS è passato da 8,5 a 3,2. Il paziente è lucido, vigile, senza effetti collaterali. Si decide a questo punto di proseguire il periodo di osservazione. Il paziente chiede di non utilizzare la pompa con PCA in quanto a suo avviso incide molto sulla sua qualità di vita e di utilizzare oppioidi per via orale. Dopo tre giorni di ricovero nei quali il dolore si è mantenuto sempre controllato si offre al paziente l opzione di essere trattato con una formulazione a rilascio controllato quale Ossicodone CR 160 mg die (80mg x 2) oppure Idromorfone 64 mg die. Nel caso in cui il paziente sia in trattamento domiciliare, la rotazione da dosi analgesiche equipotenti di morfina per via orale può avvenire con il passaggio diretto alla somministrazione di Ossicodone CR 160 mg die o ad Idromorfone 64 mg die. e) Utilizzo consigliato delle forme orali Si ritiene che la somministrazione di oppioidi per via orale possa essere utilizzata: - tutte le volte in cui tale via sia percorribile, - quando il paziente sia in una fase di titolazione oppure sia in una situazione clinica stabilizzata, - quando il soggetto non evidenzi effetti collaterali gastrointestinali severi, - quando si rendano necessari aggiustamenti terapeutici rapidi e 13 amap_ indd 13 10/06/

14 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI frequenti, - quando il soggetto, in una situazione stabilizzata dopo una attenta titolazione, manifesti una preferenza per la assunzione per via orale. f) Utilizzo consigliato delle forme transdermiche Si ritiene che la somministrazione di oppioidi per via transdermica debba essere utilizzata: - quando non sia percorribile la via orale, - quando il soggetto sia stato adeguatamente titolato con una formulazione di oppioidi a pronto rilascio e sia in una situazione clinica stabilizzata, - quando il soggetto abbia un esigenza di oppioidi non inferiore a 60mg/die di morfina, - quando il soggetto, in una situazione stabilizzata con farmaci per via orale, manifesti una preferenza per la forma transdermica, - quando il curante ritenga che la somministrazione transdermica costituisca un elemento di garanzia nella gestione del programma terapeutico in pazienti poco collaboranti od in soggetti in trattamento polifarmacologico. g) Utilizzo sconsigliato delle forme transdermiche Si ritiene che la somministrazione di oppioidi per via transdermica non debba essere utilizzata: - quando il paziente è naive agli oppioidi [18], - quando sia percorribile la via orale, - quando il soggetto non sia stato adeguatamente titolato, - quando il paziente non sia in una situazione clinica stabilizzata, - quando si rendano necessari aggiustamenti terapeutici rapidi e frequenti, - quando il paziente non si dichiari disponibile per una terapia per via transcutanea, - quando vi siano difficoltà oggettive alla tenuta dei cerotti 14 amap_ indd 14 10/06/

15 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP (ipertricosi, lesioni cutanee generalizzate), - quando siano stati evidenziati problemi di allergia. h) Utilizzo di parti di cerotto transdermico Tale procedura non è consentita. Per quanto riguarda il taglio del cerotto di Fentanyl va detto che questa operazione non è attuabile in quanto la scheda tecnica recita: il cerotto Durogesic non deve essere tagliato. Non ci sono dati disponibili su cerotti tagliati o divisi [19]. Per quanto riguarda il Fentanyl transdermico esiste una ampia letteratura medica sull utilizzo del dosaggio da 12,5 mg in quanto tale dosaggio è utilizzato in altri Paesi. L utilizzo di cerotti tagliati (ricordando che la distribuzione del farmaco non è omogenea nella matrice e quindi si potrebbe avere problemi nella titolazione) è consolidato nella pratica clinica del nostro Paese. Si ricorda che tale procedura deve essere fatta con un assunzione di responsabilità da parte del medico [20]. Per quanto riguarda il taglio del cerotto di Buprenorfina, va detto che la scheda tecnica non menziona il taglio. Tuttavia, poiché gli studi disponibili si riferiscono soltanto ai dosaggi presi in considerazione all atto della registrazione del farmaco, dosaggi ed efficacia sono prevedibili solamente con un cerotto di Buprenorfina che sia del tutto integro [21]. Dall esame della letteratura risulta che in taluni casi il cerotto è stato tagliato, ad es. per potere effettuare una titolazione graduale in pazienti critici [22,23]. Per quanto riguarda il destino della parte di cerotto rimanente, non essendo disponibili studi relativi alla stabilità della porzione di cerotto non ancora utilizzata non è possibile consigliare di conservare tale porzione tagliata nella sua busta di alluminio. A causa di questo motivo così come di problemi connessi al carico/scarico dal registro stupefacenti, (come giustificare la presenza di cerotti tagliati?) si consiglia la distruzione eventuale della parte non utilizzata. Ovviamente tale pratica comporta uno spreco di farmaco ed è in grado di provocare un aumento ingiustificato dei costi delle terapie. 15 amap_ indd 15 10/06/

16 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI i) Rotazione degli oppioidi Per rotazione degli oppioidi si intende la sostituzione di un oppioide con un altro somministrato ad un dosaggio equipotente ottenuto cioè utilizzando le tabelle di conversione equianalgesica. La rotazione degli oppioidi si prefigge di raggiungere i seguenti scopi: minimizzare il rischio di crescita esponenziale dei dosaggi, minimizzare gli effetti collaterali, ottimizzare l analgesia, Questa modalità terapeutica sembra agire in quanto esiste una significativa variabilità nella risposta individuale e nella tollerabilità su base genetica. La rotazione oltre che riguardare la molecola può anche riguardare la via di somministrazione. Si può ruotare dalla via endovenosa a quella sottocute, a quella orale, epidurale, intratecale. Si può ruotare anche in senso inverso. Oltre il 60% dei pazienti, nel corso della terapia con oppioidi, cambia la via di somministrazione del farmaco ed oltre il 70% potrebbe beneficiare di questa procedura [24]. Tra le indicazioni alla rotazione degli oppioidi ricordiamo: effetto analgesico insufficiente, eccessiva tossicità specialmente se indotta tardivamente, incremento rapido del dosaggio e sua costante progressione, maggiore convenienza e minore invasività, a parità di controllo del dolore. Il razionale dell efficacia è basato su: - tolleranza crociata incompleta, - legame a recettori diversi o a sottotipi diversi di ricettori, - uso di secondi messaggeri diversi, - differenze genetiche interindividuali, - metaboliti attivi diversi. Una considerazione fondamentale è il tempo di esposizione del paziente 16 amap_ indd 16 10/06/

17 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP agli oppioidi e l escalation dei dosaggi nel tempo. La tolleranza crociata è molto più evidente quando si usano alti dosaggi in soggetti naive. Pertanto mentre alle dosi iniziali le tabelle di conversione forniscono dosaggi attendibili, quando si utilizzano dosi elevate si deve porre molta attenzione ai dosaggi ottenuti con le tabelle di conversione. In particolare i dosaggi così ottenuti vanno ridotti di circa il 30% [25]. La Buprenorfina può essere utilizzata in un programma di rotazione degli oppioidi, (dopo avere utilizzato un oppioide µ alternativo). Ma a causa dell azione agonista/antagonista e dell effetto ceiling a 140 microgrammi il dosaggio da ruotare ad agonista parziale deve essere congruo Esame della letteratura medica sull efficacia clinica degli oppioidi In una revisione sistematica Chou ha preso in esame 16 studi randomizzati e controllati che hanno interessato un totale di 1427 pazienti affetti da DCNO trattati con oppioidi ad azione prolungata, ed 8 studi osservazionali che hanno interessato 1190 pazienti. Da questa analisi è emerso che solo due sono stati gli studi nei quali sono stati confrontati tra di loro due diversi oppioidi. Sette studi hanno messo a confronto oppioidi ad azione prolungata con oppioidi ad azione rapida. Altri sette studi hanno messo a confronto la risposta alla somministrazione di alcuni oppioidi rispetto al placebo. Di questi 16 studi, 5 si riferivano al controllo del dolore lombare, 5 al dolore osteoarticolare, 2 al dolore neuropatico, 1 al dolore da arto fantasma e 3 a dolori vari, sempre non oncologici. Tutti questi studi hanno avuto una durata compresa tra i 5 giorni e le 3 settimane. Gli autori hanno concluso la loro analisi affermando che tutti gli studi RCT non erano di grande qualità e quelli osservazionali erano di qualità ancora più modesta. Le evidenze cliniche sono state giudicate insufficienti a dare risposte a tutti i quesiti posti [26]. Nell altra revisione sistematica di Kalso e Coll. [27] gli autori hanno preso in esame studi RCT in cui gli oppioidi venissero confrontati con placebo e fossero riferiti al terzo gradino della scala WHO. Lo scopo è stato quello di 17 amap_ indd 17 10/06/

18 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI valutare l efficacia e la sicurezza di queste prescrizioni nel DCNO. Sono stati inclusi 15 studi. Quattro studi riguardavano 120 pazienti valutati con somministrazione di oppioidi per via ev. Undici studi, che hanno riguardato un gruppo di 1025 pazienti, hanno analizzato gli effetti degli oppioidi per via orale contro placebo. Il periodo di osservazione è variato da 4 giorni ad 8 settimane. Il periodo di follow-up ha raggiunto, in circa la metà dei casi, i 2 anni. Gli autori hanno concluso che gli oppioidi alleviano il dolore nocicettivo ed il dolore neuropatico, ma a causa della variabilità individuale molto alta, del numero relativamente esiguo di pazienti selezionati e del periodo osservazionale limitato non è stato possibile trarre conclusioni su temi quali la tolleranza e la dipendenza. Ballatyne e Mao [28] nel loro studio hanno preso in esame 16 studi randomizzati (di questi 7 erano già stati inclusi nello studio di Chou e 2 in quello di Kalso). Di questi 15 hanno evidenziato un analgesia efficace per periodi che andavano da una settimana a diversi mesi. La loro revisione sul tema si conclude con l affermazione che bisogna essere cauti nell aumento della dose. Gli autori raccomandano inoltre di sospendere il trattamento se non si raggiunge l efficacia antalgica e di essere molto cauti nell accontentare un paziente che richiede un aumento del dosaggio. Bloodworth, nella sua revisione della letteratura [29], ha analizzato molti studi sull utilizzo degli oppioidi. L autore ha identificato 26 citazioni che valutavano gli effetti degli oppioidi sia a breve che a lungo termine in adulti affetti da dolore cronico non oncologico. Sono stati utilizzati sia studi randomizzati che studi osservazionali. In questa revisione l autore ha incluso 8 studi già esaminati da Chou, 4 da Kalso e 9 da Ballatyne. Nei pazienti trattati con oppioidi la riduzione media del dolore fu del 27,8 % rispetto ai valori basali di VAS e del 6,8 % per i pazienti che erano in trattamento con placebo. Oltre 1/3 dei pazienti in trattamento con oppioidi dovettero abbandonare lo studio per la comparsa di eventi avversi. Le quattro revisioni della letteratura medica appena descritte hanno preso in considerazione un totale di 32 studi e non sono riusciti a 18 amap_ indd 18 10/06/

19 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP dimostrare in modo inoppugnabile l efficacia dell utilizzo degli oppioidi a lungo termine. E disponibile un ulteriore revisione che analizza l utilizzo del Metadone in formulazione orale nel dolore cronico non oncologico. Gli autori, anche in questo caso, concludono affermando che gli studi positivi sono probabilmente improntati ad un grande ottimismo. Gli studi disponibili sono spesso di qualità modesta e non controllati. Ad oggi pare prematuro affermare che il Metadone orale determini un miglioramento importante nel trattamento del dolore neuropatico [30] Le basi della somministrazione di oppioidi a) Scala analgesica dell OMS Nel 1986 l OMS pubblicava le linee guida per la somministrazione degli oppioidi nel dolore oncologico con un attenzione particolare ai paesi nei quali i trattamenti sanitari adeguati erano meno accessibili. Il concetto di base espresso da quel documento è quello che presuppone una somministrazione di farmaci analgesici ad ore fisse, per via orale e con un approccio graduale e proporzionato all intensità del dolore (La ben nota scala analgesica dell OMS). Dopo molti anni di proficuo utilizzo della scala analgesica, ci pare che essa, in virtù anche della sua natura estremamente schematica, abbia costituito uno solo degli elementi della strategia complessiva da adottare nei pazienti affetti da dolore oncologico. La scala prevede l utilizzo di 3 categorie di farmaci: FANS, oppioidi deboli per il dolore lieve-moderato, oppioidi forti per il dolore moderato-severo. La scala prevede la possibilità di integrazioni con farmaci adiuvanti in ciascuno dei tre gradini. Per adiuvante si intende un farmaco il quale di per se non è un analgesico ma che può contribuire a migliorare l effetto clinico di un analgesico: anti epilettici, psicotropi, difosfonati, steroidi, ipnotici). Nella pratica quotidiana la scala è integrata da altre procedure 19 amap_ indd 19 10/06/

20 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI sia di tipo non farmacologico (ad esempio: fisioterapia, psicologia) che di tipo interventistico (neuromodulazione chimica, elettrica, neurolesione, vertebroplastica). b) I recettori degli oppioidi I recettori degli oppioidi sono presenti nel SNC così come in tutti i tessuti periferici. Normalmente questi recettori sono stimolati da peptidi endogeni come le endorfine e le enkefaline, che vengono prodotti a seguito di una stimolazione dolorosa. I recettori sono denominati con lettere greche: mu, kappa, delta e sigma. I vari effetti degli oppioidi sono in relazione al grado di legame che i farmaci hanno con uno o più di questi recettori. c) Categorie di oppioidi Il gruppo fenantrenico è il prototipo degli oppioidi; la presenza di un gruppo idrossile in posizione 6 è stata associata ad una maggiore incidenza di allucinazioni e nausea. Questo sarebbe il motivo per cui morfina e codeina danno più nausea dell Idromorfone e dell Ossicodone. Buprenorfina: la Buprenorfina è un oppioide ad azione centrale che è stato utilizzato per oltre 20 anni in forma sublinguale. Buprenorfina è un agonista parziale del recettore oppioide μ al quale si lega con elevata affinità [31]. Studi farmacologici in vivo hanno dimostrato che la Buprenorfina, a dosi pienamente analgesiche, occupa il recettore μ in modo transitorio e reversibile e che tale occupazione recettoriale non persiste oltre la durata dell effetto analgesico [32]. Il farmaco ha un azione volte più potente della morfina [33]. A basse dosi la Buprenorfina si comporta come un agonista puro del recettore μ [34]. Per tale motivo la titolazione può essere effettuata sia con Buprenorfina che con μ agonisti puri. La somministrazione di Buprenorfina è vincolata dalla presenza dell effetto tetto. Dal 2001 è disponibile in Europa per somministrazione trans-dermica. 20 amap_ indd 20 10/06/

21 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP Codeina: è un oppioide debole con azione agonista verso i recettori µ; possiede un emivita di circa 3 h. Si tratta di un profarmaco e non ha effetto antalgico fino a che la sostanza non è metabolizzata a morfina. Va ricordato che alcuni genotipi umani sono sprovvisti degli enzimi necessari per questa trasformazione. Fentanyl: è un oppioide forte con azione agonista per i recettori mu. È circa ottanta volte più potente della morfina. Farmaco con una lunga storia di impiego in sala operatoria per il controllo del dolore perioperatorio, il Fentanyl ha un importante metabolismo a livello epatico. Attualmente è utilizzato nel controllo del dolore oncologico e non, di intensità severa, in forma di cerotto a lento rilascio sottocutaneo (3 dì di applicazione) nei dosaggi µg/hr. Quando un cerotto viene tolto rimane una riserva sottocutanea la quale ha una clearance di più di 24 ore. Il Fentanyl transdermico andrebbe riservato ai pazienti con esigenze di oppioidi ormai stabilizzate, ai pazienti in fase post titolazione, soprattutto nei soggetti che non riescono ad assumere oppioidi orali, in alternativa alla morfina sottocutanea (B). Nella forma di Fentanyl citrato orale transmucoso il dosaggio di 200 µg ha una potenza relativa corrispondente a 4-8 mg di Ossicodone orale, 1,5-3 mg di Idromorfone orale e 6-12 mg di morfina orale. In particolare tale forma ha il pregio di una grande velocità nel raggiungere il suo effetto analgesico per cui viene riservata per il controllo del dolore breakthrough ed incidente. Idromorfone: oppioide agonista puro del recettore mu. La potenza è 5 volte maggiore della morfina con un profilo di attivazione simile alla ß-endorfina. In termini di analgesia l Idromorfone è un analgesico potente la cui efficacia clinica è dose dipendente. E indicato nella terapia del dolore acuto e cronico. Dal punto di vista della pratica clinica l Idromorfone ha mostrato di essere particolarmente utile in varie categorie di pazienti: 21 amap_ indd 21 10/06/

22 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI nei pazienti con tendenza alla nausea ed al vomito, nei pazienti con tendenza al prurito, nei pazienti con tendenza alla sedazione, nei pazienti con tendenza alla compromissione cognitiva. Metadone : si tratta di un oppioide efficace tuttavia, a causa di marcate differenze interindividuali in termini di emivita plasmatica, di potenza analgesica relativa, di capacità di accumulo e di durata d azione (C) l uso routinario del Metadone viene sconsigliato. Morfina: I clinici del dolore da sempre hanno considerato la morfina il principe degli analgesici e l hanno utilizzata nella gestione del dolore oncologico [35]. In anni più recenti si sono resi disponibili sul mercato italiano altri oppioidi per il controllo del dolore severo e contestualmente la morfina è stata utilizzata per il trattamento del DCNO. Si tratta di un oppioide indicato nel dolore acuto di intensità severa o nel dolore cronico di intensità moderata e severa. In commercio è disponibile sia la formulazione orale a rilascio immediato che quella a rilascio controllato. La sua azione è di agonista dei recettori µ. Presenta un emivita di circa 2 ore ed un effetto analgesico che può durare 5 o 6 ore; nella forma orale l assorbimento varia dal 20% al 30%. L effetto antalgico, relativamente lungo, è associato alla presenza di metaboliti attivi che possiedono un emivita più lunga della stessa morfina. Tra gli effetti collaterali ricordiamo sedazione, confusione mentale, nausea, stipsi, prurito. Nella formulazione a rilascio controllato lo steady state si raggiunge dopo 1 o 2 giorni. Nel caso in cui l assunzione di morfina per os dia origine a effetti collaterali intollerabili, prima di riuscire ad ottenere un analgesia adeguata, è consigliabile passare ad un oppioide alternativo (ad es. Ossicodone) o cambiare la via di somministrazione (B). Nel dolore oncologico moderato-forte la morfina è l analgesico di prima scelta (C). Oggi ci si rende conto che, nel dolore oncologico moderato-forte, la somministrazione di morfina deve avvenire ad ore fisse e con dosaggi 22 amap_ indd 22 10/06/

23 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP regolari sia nelle fasi iniziali che in quelle finali della malattia. La via di somministrazione ottimale della morfina è quella orale. Si consiglia di assumere morfina in forma orale tutte le volte che ciò sia possibile. Teoricamente sono richiesti due tipi di formulazione: quella a rilascio rapido (per la titolazione della dose corretta) e quella a rilascio lento (per il trattamento di mantenimento) (C). Ossicodone: l Ossicodone è un oppioide forte, agonista puro sul recettore μ e k con una trascurabile attività anche su δ. Ha un emivita di circa 3 ore ed una potenza circa 10 volte superiore alla morfina. Grazie alla sua migliore disponibilità sistemica (60-90%), la sua dose equianalgesica è ritenuta essere la metà di quella della morfina per via orale. Questo derivato semi sintetico della tebaina, grazie alle sue caratteristiche sia in termini di cinetica che di tollerabilità, viene collocato, secondo le raccomandazioni dell EAPC, accanto alla morfina nella scala OMS, con livello di evidenza A. L Ossicodone cloridrato a rilascio controllato (Ossicodone CR) è indicato nel trattamento del dolore di intensità moderata-forte [3]. La somministrazione orale di Ossicodone nel dolore neuropatico dovrebbe essere presa in considerazione come seconda linea (A) [7]. Dal punto di vista della pratica clinica, l Ossicodone ha mostrato di essere particolarmente utile in varie categorie di pazienti: nei pazienti che presentano sintomi neuropsichici da morfina; nei pazienti da sottoporre a rotazione terapeutica; nei pazienti politrattati, in cui migliora la compliance grazie alla semplificazione del regime terapeutico; nei pazienti anziani, in cui occorre minimizzare il rischio di effetti collaterali; nei pazienti con dolore misto, per i quali è necessario intervenire sulla componente viscerale e su quella neuropatica. L Idromorfone o l Ossicodone, nei paesi dove questi farmaci sono disponibili, sono alternative efficaci alla morfina per os in entrambe le formulazioni per la somministrazione orale (A) [36,2]. 23 amap_ indd 23 10/06/

24 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI Raccomandazioni terapeutiche sull uso degli oppioidi nel dolore cronico oncologico (DCO) Verranno qui prese in esame alcune fasi o momenti particolari della somministrazione di oppioidi: a) La titolazione Il dosaggio da fornire ad un paziente per il controllo ottimale del dolore viene determinato mediante un processo che si chiama di titolazione. Questa necessità è da mettere in relazione sia alle diverse variabilità genetiche individuali che alle diverse proprietà di farmacocinetica e di farmacodinamica specifiche delle singole molecole. Nella fase di titolazione si consiglia di usare una formulazione di morfina che entri velocemente in azione (morfina a rilascio rapido per esempio: Oramorph) per consentire il raggiungimento dell equilibrio farmacocinetico nel più veloce lasso di tempo possibile; il picco delle concentrazioni plasmatiche compare entro un ora dalla somministrazione orale e l effetto analgesico si protrae per quattro ore. La morfina a rilascio lento raggiunge invece il picco plasmatico dopo 2-6 ore, mentre l analgesia efficace dura circa 12 ore. Per una titolazione ottimale del dolore vanno utilizzate le formulazioni di morfina a rilascio pronto. Per poi passare a formulazioni a rilascio controllato. E possibile usare direttamente una formulazione a lento rilascio nel caso di impiego di Ossicodone CR poichè, grazie alle formulazioni a rilascio bifasico, garantisce una rapida analgesia ed il raggiungimento dello steady state in 24 ore. Il metodo più semplice per giungere alla definizione di un dosaggio di oppioidi (titolazione) consiste nella somministrazione di una dose di morfina a rilascio pronto ogni 4 ore. Nel caso in cui il paziente presenti riacutizzazioni improvvise di dolore si potrà somministrare una dose identica che definiremo dose di soccorso. Questa dose può essere data secondo le necessità espresse dal paziente (anche ogni ora). L emivita di eliminazione plasmatica della morfina è di 2-4 ore mentre l equilibrio farmacocinetico si raggiunge entro 4-5 emivite. 24 amap_ indd 24 10/06/

25 D. Beltrutti, V. Menardo, R. Lippolis e Coll. - AMAP Questo intervallo è importante per approfondire la valutazione del paziente ed aggiustare il dosaggio quotidiano. Questo metodo di calcolo della posologia viene considerato sicuro ed efficace. La dose completa che si somministra ogni 4 ore deve essere utilizzata anche come dose di soccorso. In genere, le dosi orali di soccorso hanno intervalli di 1-2 ore mentre le dosi parenterali, equivalenti alla dose che si somministra ogni 4 ore, possono essere somministrate ogni minuti. Si ricorda che ogni singola dose di soccorso viene calcolata in regime di sicurezza sulla base di 1/6 della dose totale giornaliera. Nel caso in cui il dolore ritorni prima del previsto si dovrà pensare ad incrementare la dose. Di solito gli intervalli sono: per la morfina a rilascio lento ore mentre per la morfina a rilascio pronto 4 ore. b) La dose di soccorso Quando un paziente che si trova in trattamento con dosaggi di oppioidi per via orale stabili nel tempo presenta un dolore violento ed improvviso dovrà essere garantita una dose di soccorso per trattare le riacutizzazioni improvvise del dolore (A). In questi casi una possibilità semplice di intervento consiste nella somministrazione di una dose di morfina a rilascio rapido. I pazienti in terapia con oppioidi a rilascio lento che presentano un dolore che compare regolarmente alcune ore prima delle 12 ore possono ricevere uno schema terapeutico basato sulle 8 ore mantenendo invariato il dosaggio globale giornaliero. c) La dose totale giornaliera La definizione della dose totale giornaliera di oppioide va calcolata sulla scorta dei trattamenti analgesici di base effettivamente assunti nelle 24 ore. Le riacutizzazioni dolorose possono essere gestite con dosi singole di farmaci non oppioidi (FANS o paracetamolo) oppure con un altro oppioide a breve durata d azione come la morfina o il Fentanyl 25 amap_ indd 25 10/06/

26 IL DOCUMENTO AMAP SUL BUON USO DEGLI OPPIOIDI transmucoso o con Ossicodone e paracetamolo. Il dosaggio totale di morfina da somministrare giornalmente deve essere basato sulla dose totale assunta nel giorno precedente tenendo conto della dose programmata e delle dosi di soccorso (C). d) Il Dolore Episodico Intenso (DEI) Il dolore episodico intenso si definisce come una acutizzazione del dolore, per un breve periodo, non controllato dalla terapia basale. Il citrato di Fentanyl transmucoso orale (OTFC) è un trattamento efficace nel caso di riacutizzazioni dolorose in pazienti affetti da dolori cronici che assumano già oppioidi forti in modo regolare (A). L assunzione di OTFC è in grado di indurre analgesia in 5-15 minuti ed ha una durata d azione fino a 2 ore. Oltre al dolore breakthrough l OFTC può essere somministrato nel dolore incidente o ricorrente. Un altra indicazione è la somministrazione prima di procedure caratterizzate da un dolore severo e di breve durata d azione [37]. e) La somministrazione orale In linea con quanto consigliato nelle linee guida WHO ed EAPC si ritiene che, nei soggetti affetti da dolore oncologico, la somministrazione di oppioidi per via orale debba essere utilizzata: - tutte le volte in cui tale via sia percorribile, - quando il soggetto sia stato adeguatamente titolato, - quando il paziente sia in una fase di titolazione oppure sia in una situazione clinica stabilizzata, - quando il soggetto non evidenzi effetti collaterali gastrointestinali severi, - quando si rendano necessari aggiustamenti terapeutici rapidi e frequenti, - quando il soggetto, in una situazione stabilizzata, e dopo una attenta titolazione, manifesti una preferenza per la assunzione per via orale. 26 amap_ indd 26 10/06/