Efficacia farmacologica di diversi flebotonici sulla risposta contrattile alla noradrenalina di safene umane isolate

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1 Periodico di informazione e aggiornamento scientifico sui percorsi diagnostico-terapeutici per pazienti vascolari Direttore Editoriale: Cristiano Virno - Direttore Responsabile: Antonio Guastella MEDIPRINT S.r.l. - Cod. 75/12 - mediprint@mediprint.it - Stampa: CSC Grafica Srl - Finito di stampare nel mese di settembre 2012 Efficacia farmacologica di diversi flebotonici sulla risposta contrattile alla noradrenalina di safene umane isolate Manuela Bartoli Department of Pathology, Medical College of Georgia, USA Anno III - n. 2/ Reg. del Trib. di Roma n. 221 del 13/05/ Periodicità quadrimestrale Ruolo della sulodexide nel trattamento delle trombosi venose. Valutazioni cliniche a confronto Cristina Ciceroni UOC di Chirurgia Vascolare, San Filippo Neri, Roma Gabriele Ferro UOC di Chirurgia Vascolare, A.R.N.A.S. Ospedale Civico Benfratelli, Palermo Gianfranco Lessiani UO Angiologia Casa di Cura Villa Serena Città Sant Angelo, Pescara Alessandro Pilato Chirurgia Vascolare, Ospedale Maggiore, Bologna Concetta Romano UO di Cardiologia, Presidio Ospedaliero S. Marta e S. Venera di Acireale ASP 3 Antonio Rumolo Chirurgo Vascolare, Modena Michelangelo Sartori UO di Angiologia e Malattie della Coagulazione Marino Golinelli, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna Vincenzo Vagni Chirurgia Vascolare, Ospedale G.B. Grassi Ostia, Roma Ruolo della sulodexide nel trattamento ambulatoriale delle trombosi venose retiniche Carlo Massimo Locarno, Alessia Di Domenicantonio Divisione di Oculistica, Casa di Cura Villa Tiberia, Roma

2 Specialità medicinale a base di: Sulodexide (Glucuronil Glucosaminoglicano) RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE TREPARIN 250 LRU capsule molli TREPARIN 600 LRU / 2 ml soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA TREPARIN 250 LRU capsule molli ogni capsula contiene: Principio attivo: Sulodexide (Glucuronil glucosaminoglicano solfato) 250 LRU. Per gli eccipienti, vedere 6.1 TREPARIN 600 LRU / 2 ml soluzione iniettabile ogni fiala contiene: Principio attivo: Sulodexide (Glucuronil glucosaminoglicano solfato) 600 LRU. Per gli eccipienti, vedere FORMA FARMACEUTICA 250 LRU Capsule molli 50 capsule. 600 LRU/2 ml Soluzione iniettabile 10 fiale da 2 ml. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Ulcere venose croniche Posologia e modo di somministrazione Secondo prescrizione medica: CAPSULE: 1 capsula 1-2 volte al giorno, lontano dai pasti. FlALE: 1 fiala al giorno, per via intramuscolare. La terapia può essere iniziata con le fiale e dopo giorni, passare alla via orale per giorni Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Diatesi e malattie emorragiche Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego Nei casi nei quali sia in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabile controllare periodicamente i parametri emocoagulativi.tenere fuori dalla portata dei bambini Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Esiste la possibilità di interferenze con trattamenti anticoagulanti effettuati contemporaneamente alla terapia con Treparin Gravidanza e allattamento Pur non essendo emersa fenomenologia negativa in proposito nel corso degli studi sperimentali, se ne sconsiglia l impiego nel corso della gravidanza e dell allattamento Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Treparin non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari Effetti indesiderati Nel corso delle sperimentazioni cliniche non ne sono stati segnalati. In letteratura, tuttavia, sono reperibili rari casi di sensibilizzazione consistenti in manifestazioni cutanee, in sedi diverse. Sono stati inoltre segnalati, occasionalmente, facendo uso della forma orale capsule, disturbi gastrointestinali, e facendo uso della forma iniettabile fiale, dolore, bruciore, ed ematoma, nella sede di iniezione.tali fenomeni sono soggetti a remissione rapida per riduzione della posologia o, al più, sospensione della terapia Sovradosaggio L impiego incongruo, come dosaggio, del farmaco può indurre fenomenologie emorragiche. In tal caso istituire idonea terapia antiemorragica (Solfato di protamina 1%). 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici/eparinici Codice ATC: B01AB11 La specialità medicinale TREPARIN è a base di unico principio attivo: Sulodexide (Glucuronil glucosaminoglicano solfato G.G.S.). Il Sulodexide ha dimostrato di esplicare la propria azione sui più comuni tipi di alterate lipidemie: l azione è da collegarsi alla capacità di legare le LDL e le VLDL e di attivazione delle lipoproteinlipasi. E stato ipotizzato il seguente meccanismo d azione: Stimolazione della lipoproteinlipasi - Riduzione della sintesi epatica delle lipoproteine e/o aumento del loro ritmo di degradazione - Legame competitivo delle lipoproteine con Sulodexide, somministrato in via terapeutica, piuttosto che con i G.A.G. della parete arteriosa - Inibizione della aggregazione piastrinica - Attivazione della fibrinolisi. Questo aspetto è apparso costituire un ulteriore approccio al recupero funzionale della parete arteriosa sede di placche ateromasiche, con conseguente positiva influenza sulla funzione epatica, circolatoria, cardiaca Proprietà farmacocinetiche Il Sulodexide agisce nei confronti delle lipoproteine fisiologicamente, come un filtro, diminuendone il meccanismo di trasporto attraverso la parete e limitandone la comparsa in zona intimale. La somministrazione del farmaco libera nel torrente circolatorio un enzima, o sistema enzimatico, capace di idrolizzare i trigliceridi legati alle lipoproteine. Il Sulodexide in parte circola libero nell organismo, e, in parte, subisce un legame con la frazione ß, alla quale sono, di norma, associate le frazioni lipidiche. La maggior parte di quanto non si lega alle proteine plasmatiche viene escreto per via urinaria: dopo 12 ore dalla somministrazione, si ritrova in quantità che è stata calcolata di circa il 14,4% e del 13%, mentre dopo 24 ore, i valori risultano del 28,5% e del 27%, rispettivamente, per somministrazioni orali ed iniettive. Entrambe le vie di somministrazione garantiscono buoni livelli di assorbimento Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva. Il Sulodexide è un eparinoide che ha dimostrato di possedere una buona tollerabilità locale e generale, anche a dosaggi di molto superiori a quelli impiegati in terapia clinica. Lo studio sulla tossicità del prodotto, condotto su varie specie di animali da laboratorio, ha consentito di concludere che, per somministrazioni orali, non è agevole determinare il valore della DL50, dato che, a dosaggi di 1000 volte superiori alla DTS, non si ottengono segni di sintomatologia tossica; dosi superiori sono di non agevole somministrazione all animale: comunque, è stato stabilito che la DL50 per os, è superiore a 8000 mg/kg. Somministrato per via iniettiva, il farmaco risulta ben tollerato a dosaggi fino a 200 DTS/kg (i.m.) e 100 DTS/kg (e.v.) e la DL50, per impiego parenterale, è stata calcolata, in mg/kg, a 2840 (i.m.) e 2090 (i.p.) per il Mus musculus ed in 3120 (i.m.) e 2100 (i.p.) per il ratto. Anche per somministrazioni protratte nel tempo, il farmaco appare ben tollerato, senza influenze nocive su organi e funzioni organiche, incapace di indurre modificazioni dello sviluppo embriofetale o alterazioni della gestazione, come anche dell aspetto istologico dei principali organi esaminati.prove di laboratorio hanno dimostrato che il farmaco risulta sprovvisto di attività mutagena nel corso dei tests di più frequente accezione. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Elenco degli eccipienti TREPARIN 250 LRU capsule molli Eccipienti: Sodio laurilsolfato, olio vegetale, cera d api, glicerina, gelatina, etile p-idrossibenzoato, propile p-idrossibenzoato, titanio biossido, ferro ossido giallo TREPARIN 600 LRU/2 ml soluzione iniettabile fiale Eccipienti: Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili 6.2. Incompatibilità Non pertinente 6.3. Periodo di validità 2 anni 6.4. Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperatura non superiore ai 25 C 6.5. Natura e contenuto del contenitore Treparin 250 LRU capsule molli - blister P.V.C. - Alluminio - 50 capsule Treparin 600 LRU/2 ml soluzione iniettabile - fiale in vetro - 10 Fiale E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate Istruzioni per l uso Nessuna istruzione particolare. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Omikron Italia S.r.l. - Viale Bruno Buozzi n Roma 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Treparin 250 LRU capsule molli AIC Treparin 600 LRU fiale AIC DATA DI RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Giugno DATA DI REVISIONE DEL TESTO Giugno 2005

3 Indice Efficacia farmacologica di diversi flebotonici sulla risposta contrattile alla noradrenalina di safene umane isolate 2 Manuela Bartoli 2 Ruolo della sulodexide nel trattamento delle trombosi venose. Valutazioni cliniche a confronto 4 Cristina Ciceroni 4 Gabriele Ferro 7 Gianfranco Lessiani 13 Alessandro Pilato 16 Concetta Romano 19 Antonio Rumolo 23 Michelangelo Sartori 28 Vincenzo Vagni 31 Ruolo della sulodexide nel trattamento ambulatoriale delle trombosi venose retiniche 33 Carlo Massimo Locarno, Alessia Di Domenicantonio 33

4 Efficacia farmacologica di diversi flebotonici sulla risposta contrattile alla noradrenalina di safene umane isolate Manuela Bartoli Department of Pathology, Medical College of Georgia, USA L Insufficienza Venosa Cronica (IVC) è un insieme di entità patologiche anatomo-funzionali dei vari sistemi venosi caratterizzata da varie cause fisiopatologiche ed emodinamiche che possono concorrere singolarmente o in combinazione a determinare alterazioni funzionali più o meno gravi degli arti inferiori. Esse vanno dalla semplice sintomatologia soggettiva (edemi transitori, crampi notturni, bruciore, dolore) sino ai quadri clinici più gravi. L IVC è quindi caratterizzata dal coinvolgimento di differenti distretti fisiopatologici e pertanto risulta essenziale utilizzare una terapia efficace, mirata e multidistrettuale. I flavonoidi sono una classe di prodotti estrattivi o sintetici per i quali sono state descritte varie attività farmacologiche e fisiologiche. I flavonoidi vengono impiegati soprattutto per le loro proprietà flebotoniche nel trattamento dell insufficienza venosa, una patologia fondamentalmente legata all alterazione del ritorno del sangue venoso e che dipende, come detto, da diversi fattori: le alterazioni fisiche od ormonali, nonché la localizzazione dei territori venosi studiati sono tutti fattori che contribuiscono alla variazione della risposta contrattile della parete venosa. La contemporanea riduzione del tono venoso, l instaurarsi di una condizione infiammatoria e l incremento della permeabilità del microcircolo concorrono a sostenere e ad alimentare la patologia. Il circolo venoso superficiale degli arti inferiori gioca un ruolo particolarmente importante nella termoregolazione che, se alterata a causa dell esposizione al calore, può rivelare o aggravare l insufficienza venosa. Gli studi sperimentali di Vanhoutte et al. (1985) dimostrano che il calore riduce la risposta contrattile della vena safena isolata in caso di stimolazione elettrica delle terminazioni nervose adrenergiche o di apporto esogeno di noradrenalina. Questo effetto del calore dipende dall inibizione della risposta dei recettori alfa2-adrenergici post-sinaptici. Lo scopo di questo studio è quello di valutare, in vitro, gli effetti farmacologici di una frazione flavonoica costituita da 300 mg di diosmina, 300 mg di troxerutina e 100 mg di esperidina (Triade ) sulla risposta contrattile alla noradrenalina sulla vena safena umana isolata sottoposta all azione del calore. Allo stesso tempo vengono testate, nelle stesse condizioni sperimentali, anche altre tre sostanze di confronto: diosmina, troxerutina e diosmina + esperidina micronizzate. Triade e i flavonoidi di controllo sono utilizzati a dosaggio terapeutico. Materiali e metodi I frammenti di vena vengono prelevati in soggetti affetti da patologia varicosa, in anestesia locale con semplice incisione ed exeresi chirurgica della zona varicosa della safena o delle collaterali. I frammenti vengono immediatamente immersi e poi conservati per ore in soluzione di Krebs-Henseleit a 4 C, ph 7,4 la cui composizione espressa in mm è la seguente: NaCl 118,3; KCl 4,7; MgSO4 1,2; KH2PO4 1,2; NaHCO3 25,0; CaCl2 1,25; glucosio 11,1. Lo studio viene condotto in contrazione isometrica, partendo da anelli venosi di 3-4 mm di lunghezza in un sistema a organi isolati Celaster IOS. Gli anelli vengono sottoposti a una tensione di circa mg e, dopo una fase di stabilizzazione e quindi di validazione della reattività dell anello 2

5 M. BARTOLI alla stimolazione iperpotassica 60 mm (2 ore), l esperimento viene condotto in condizioni di ipertermia. Parallelamente all aumento di temperatura della soluzione di Krebs-Henseleit (da 37 C a 41 C), le varie sostanze in studio vengono incubate alla concentrazione di 10-5 M per 20 minuti prima dell aggiunta di concentrazioni cumulative di noradrenalina. La curva dose/effetto di noradrenalina viene rilevata a 40 C. Per ciascun anello i risultati sono espressi in percentuale di risposta massima all agonista. Risultati Dopo 20 minuti d incubazione alla concentrazione di 10-5 M, Triade, diosmina e diosmina + esperidina micronizzate spostano verso sinistra la curva dose/effetto di noradrenalina rilevata a 40 C rispetto ai loro rispettivi solventi. L analisi statistica dei risultati mostra che Triade (10-5 M) potenzia a 40 C la risposta contrattile degli anelli varicosi indotta dalle concentrazioni di M e 10-6 M di noradrenalina. Tale attività di Triade, da una parte, differisce significativamente da quella della diosmina + esperidina micronizzate e, dall altra, si dimostra superiore a quella osservata per la diosmina, che si esercita solo a raggiungimento della concentrazione di 10-6 M di noradrenalina. In queste condizioni sperimentali, la sola troxerutina non mostra alcuna attività significativa su questo modello (Fig. 1). Conclusioni Questo studio indica che l associazione precostituita Triade compensa la riduzione della reattività contrattile della parete venosa alla stimolazione noradrenergica indotta dal calore. Dopo la fase di ipertermia, il ritorno a una temperatura di 37 C causa, negli anelli-controllo, un aumento della risposta contrattile a una seconda stimolazione noradrenergica. Triade esercita su questo modello sperimentale proprietà farmacologiche più marcate rispetto a diosmina, troxerutina Figura 1. Ripristino della capacità contrattile con i diversi flebotonici (percentuale ripristino contrattilità massima). Percentuale * Triade 68 # 59 # Diosmina+ Esperidina micronizzate Diosmina Tabella I. Attività farmacologica predominante dei flavonoidi. e all associazione diosmina + esperidina micronizzate. Infatti, la letteratura internazionale indica, tra i vari flavonoidi, la diosmina come la molecola più efficace sul tono venoso, l esperidina sul processo infiammatorio e la troxerutina sulla permeabilità capillare (Tab. I). L associazione precostituita Triade, utilizzata a dosaggi terapeutici, grazie alla contemporanea azione sui tre distretti, nel nostro modello sperimentale risulta più efficace rispetto ad altri flebotonici utilizzati sempre a dosaggio terapeutico. 40 Troxerutina * p<0,001 vs tutti i confronti; # p<0,001 vs troxerutina Flavonoidi tono flogosi permeabilità venoso Diosmina Esperidina Troxerutina Rutina Bibliografia Bakri F et al. Phlébologie 1989;2: Bartoli M. NPT. Nuove Prospettive in Terapia 2009;XIX(1): Belcaro G. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2002;7(3): Garnier M et al. Meth and Fin Exp Clin Pharmacol 1988;10: Hyland L, Docherty JR. Eur J Pharmacol 1985;110(2): Jonadet M et al. J Pharmacol 1986;17: Vanhoutte PM et al. Clin Sci 1985;68(Suppl. 10): 121s-123s. 3

6 Ruolo della sulodexide nel trattamento ambulatoriale delle flebiti superficiali Cristina Ciceroni UOC di Chirugia Vascolare, San Filippo Neri, Roma Introduzione Le flebopatie primitive, o essenziali, sono patologie la cui genesi e il cui mantenimento sono correlati alla familiarità (come fattore genetico ereditario), al sesso (in particolare quello femminile), al tipo di lavoro effettuato e, soprattutto, allo stato ormonale del paziente. In tal senso le cause dell insufficienza venosa cronica (IVC) possono essere stratificate in funzione dell età, fornendo un quadro epidemiologico caratteristico (Tab. I). Alterazioni della parete vasale e del microcircolo Gli elementi fondamentali, alla base di una corretta funzionalità della parete vascolare, sono: resistenza, ossia la capacità di non lesionarsi agli aumenti pressori e al passaggio degli elementi figurati del sangue; permeabilità vasale, ossia la capacità della parete di lasciar trasudare, in maniera selettiva, liquidi e sostanze organiche; elasticità, ossia la capacità della parete di rispondere alle sollecitazioni pressorie, in maniera reversibile. La resistenza parietale, la permeabilità e l elasticità sono garantite dall integrità e dalla funzionalità delle fibre che la compongono: collagene, elastina e glucosaminoglicani (GAG). L ipertensione venosa, ma soprattutto la stasi e i fenomeni infiammatori a essa correlati, sfiancano la parete del vaso venoso con conseguente comparsa di varicosità ed edemi. Il rallentamento del flusso ematico determina un emarginazione leucocitaria con attivazione delle molecole di adesione presenti a livello endoteliale (Fig. 1). Questi eventi sono correlati all aumento del rilascio dei mediatori dell infiammazione e alla lisi dei mastociti e dei neutrofili, con conseguente liberazione di radicali liberi ed enzimi proteolitici che, oltre a provocare danni alle pareti vascolari, possono innescare una serie di reazioni il cui risultato finale è l alterazione delle caratteristiche emodinamiche del vaso e l attivazione di uno stato procoagulante in grado di peggiorare ulteriormente lo stato del vaso in quanto componente fondamentale della triade di Virchow e responsabile dell insorgenza/mantenimento/peggioramento delle patologie vascolari (Tab. II). Tabella I. Quadro epidemiologico dell IVC. 50% donne occidentali La malattia aumenta con l età Alterazioni cutanee correlate con la gravità della malattia 10-20% uomini Rapporto uomo/donna 2:1 Tabella II. Alterazione delle caratteristiche emodinamiche del vaso. Ipercoagulabilità (aumento viscosità del sangue) Riduzione del flusso ematico (stasi) Danno endoteliale (alterazione parete) Tra le patologie che frequentemente si incontrano, nell ambito dell attività di un ambulatorio ospedaliero di chirurgia vascolare, va annoverata la malattia varicosa, con tutto il corteo di complicanze a essa associate; tra queste la tromboflebite superficiale riveste un ruolo particolarmente significativo. Il meccanismo patogenetico alla base delle trombosi venose superficiali (TVS) è la stasi ematica, che si verifica a livello delle vene su cui la malattia origina, legato alla dilatazione varicosa delle stesse, al rallentamento del flusso ematico e/o alla sua inversio- Figura 1. Alterazione del flusso ematico causato dalla presenza di coaguli nel sangue. Valvola Flusso sanguigno Coaguli di sangue 4

7 C. CICERONI ne di flusso per incontinenza valvolare. La malattia, ad andamento generalmente benigno, necessita ugualmente di particolare attenzione nella sua gestione, allo scopo di evitarne la propagazione al circolo venoso profondo, e per ridurre al minimo l impatto estetico-funzionale, soprattutto nel sesso femminile, più coinvolto da questo particolare problema. Approccio clinico-diagnostico alla TVS La diagnosi di TVS è generalmente stabilita sulla base dei segni clinici (rubor, calor, tumor, dolor) lungo il decorso anatomico delle vene superficiali e/o dalla presenza di un cordone sottocutaneo palpabile, duro, caldo e dolente. L esame di riferimento, per una diagnosi completa, rimane l ecocolordoppler, eseguito in clino-ortostatismo e integrato dalle manovre funzionali (compressione), il cui impiego è fortemente raccomandato, data la possibile estensione prossimale e il possibile coinvolgimento delle vene profonde, e anche in considerazione dell opportunità di definire le caratteristiche della malattia in rapporto alle condizioni della vena interessata, localizzazione e patogenesi. Spesso, infatti, la TVS presenta una rilevanza clinica che eccede la semplice localizzazione, tanto da dover essere considerata in molti casi come una TVP. La raccolta dei dati anamnestici e gli esami di laboratorio (screening delle trombofilie) si rivelano utili nell individuazione di particolari condizioni predisponenti (malattie sistemiche, infezioni, neoplasie latenti ecc.). Il trattamento delle TVS può variare a seconda della situazione specifica del paziente e può prevedere varie fasi: chirurgica, conservativa, medica. La terapia medica generalmente prevede l utilizzo, in fase acuta, di eparina a basso peso molecolare (EBPM), di fondamentale importanza per interrompere la possibile evoluzione dell evento trombotico, l estensione dello stesso al circolo venoso profondo, favorendo un più rapido riassorbimento e dissolvimento dei trombi. Ulteriore compito della terapia medica è quello di evitare la comparsa di ricadute precoci, sostenute principalmente dall alterazione parietale, cui vanno incontro le vene colpite da TVS. Materiali e metodi Sono stati esaminati, dal settembre 2011 al marzo 2012, 12 pazienti (9 femmine e 3 maschi), età compresa fra 40 e 65 anni, affetti da TVS agli arti inferiori; tutti obbligatoriamente dovevano avere determinate caratteristiche e cioè essere al primo episodio di TVS, esenti da trombofilia congenita o acquisita o neoplasie, in classe CEAP C0, C1 o C2 (escluse le classi superiori), non avere interessamento della safena interna in prossimità della crosse, non essere allettati (Fig. 2). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ecocolordoppler (Esaote MYLAB 70 con sonda da 7,5-10 MHz), che ha confermato la diagnosi di TVS, che poteva essere occlusiva o no, e messi in terapia farmacologica standard con EBPM per un periodo di 6 Figura 2. Flebite superficiale. settimane. Alla fine del trattamento eparinico è stato quindi eseguito ecocolordoppler di controllo, che ha evidenziato la ricanalizzazione, pressoché completa, in 8 pazienti e incompleta negli altri 4 pazienti (1 maschio e 3 femmine), che sono usciti dallo studio. Gli 8 pazienti con ricanalizzazione completa sono stati messi in terapia con sulodexide 250 LRU mattino e sera per 10 giorni, poi sulodexide 250 LRU 1 cps/die per 3 mesi, + elastocompressione diurna con calze graduate da 14 mmhg. Venivano inoltre suggerite norme igienico-posturali (deambulazione prolungata, attività sportiva, interruzione/riduzione del fumo). Un controllo ambulatoriale, eseguito alcuni mesi dopo, documentava una situazione clinica stazionaria, una riferita diminuzione degli eventi trombotici con riduzione significativa della sintomatologia correlata. Risultati Nessun paziente ha sospeso la terapia per intolleranza e tutti sono stati ricontrollati clinicamente ogni mese e con metodica ecocolordoppler al 3 mese. In nessuno dei pazienti trattati con sulodexide si sono avute recidive omo- o eterosede di TVS e tutti hanno portato a termine lo studio senza che insorgessero problematiche specifiche. Dopo il 3 mese la posologia della sulodexide è stata continuata con 1 cps da 250 LRU/die, per ulteriori 6 mesi; non è ancora disponibile il follow-up a 6 mesi, dopo il quale, in assenza di recidive, si intende sospendere la terapia. Comunque, sebbene la scarsa casistica e il breve periodo di osservazione, si è potuto notare che la terapia medica con sulodexide, alla dose di 250 LRU/die, è apparsa efficace e ben tollerata nella prevenzione delle recidive a breve e medio termine di TVS agli arti inferiori dopo un primo episodio acuto. Conclusioni Sulodexide agisce significativamente su tutte le componenti della triade di Virchow, responsabili dello sfiancamento della parete venosa, della stasi e dell induzione dello stato di sofferenza vascolare. Sulodexide, un GAG costituito per l 80% da eparina a medio pe- 5

8 RUOLO DELLA SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE FLEBITI SUPERFICIALI so molecolare (FMH - fast moving heparin) e per il 20% da dermatan solfato, è in grado di esercitare importanti attività farmacologiche, agendo sia a livello dell endotelio sia del sangue circolante. A livello endoteliale inibisce la formazione e/o l estensione del trombo su superfici attivate, come ad esempio le piastrine e le cellule endoteliali, potenziando l azione anti-x attivato dell antitrombina III; possiede anche un attività antiaggregante e stimola la fibrinolisi sia per l azione esercitata sull attivatore tissutale del plasminogeno (t-pa) che sull inibitore dell attivatore del plasminogeno (PAI). Inoltre inattiva la trombina attraverso il legame con il cofattore eparinico II. A livello del sangue circolante inibisce la trombogenesi e riduce i livelli circolanti di fibrinogeno riducendo, conseguentemente la viscosità ematica. Poiché dopo la sospensione della terapia con eparine e dicumarolici si viene a creare un vuoto terapeutico con conseguente aumento del rischio di nuovi eventi trombotici, sulodexide, grazie alle caratteristiche della molecola, potrebbe essere considerata una buona soluzione per colmare questo vuoto, in quanto farmaco efficace, maneggevole e ben tollerato. L utilizzo della sulodexide, successivamente al trattamento eparinico, consente una riduzione delle recidive, un miglioramento, in tempi più rapidi, della sintomatologia, agendo sinergicamente sulla parete venosa, sull aggregazione piastrinica e sulla fibrinolisi. In conclusione sulodexide, grazie alle peculiari caratteristiche della molecola, e in virtù della sua buona maneggevolezza (ad es. non necessita di controlli di laboratorio), della buona tollerabilità (scarse reazioni indesiderate, scarse interazioni e incompatibilità) e grazie alla formulazione orale che garantisce maggiore compliance da parte del paziente, può essere considerato di diritto un farmaco efficace nella riduzione del rischio tromboembolico da usare in particolare come naturale prosecuzione della terapia con EBPM e/o anticoagulanti orali. Bibliografia Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Iorio A, Bazzan M, Moia M, Guazzaloca G, Bertoldi A, Tomasi C, Scannapieco G, Ageno W; Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345(3): Agnelli G, Moira M. 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Orsola Malpighi Hospital, University of Bologna, Bologna, Italy. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003;1(Suppl. 1). Abstract number CD106. Hirsh J, Agnelli G. Tromboembolismo venoso. Guida alla diagnosi, profilassi e trattamento. Il Pensiero Scientifico Editore, Roma, Kappert A. Angiologia, fisiopatologia e clinica. Società Editrice Universo, Roma, Lasierra J, Coronel P, Cuevas B et al. Is sulodexide an alternative treatment in the prophylaxis of thromboembolic disease? J Thromb Haemost 2003;1(Suppl. 1): Ofosu FA. Pharmacological actions of sulodexide. Semin Thromb Hemostas 1998;24(2): Penka M. Sulodexide in the tratment of venous thrombosis. II. Vnitr Lek 1995;41(3): Prandoni P, Vigo M. La malattia tromboembolica venosa. Piccin Editore, Padova,

9 Ruolo della sulodexide nel trattamento ambulatoriale delle flebiti superficiali Gabriele Ferro UOC di Chirurgia Vascolare, A.R.N.A.S. Ospedale Civico Benfratelli, Palermo Responsabile UOS di Chirurgia Flebologica Introduzione La trombosi venosa superficiale (TVS) è una condizione clinica relativamente frequente, a lungo giudicata malattia benigna autolimitante, ma di fatto di potenziale gravità; essa si presenta come un problema di salute pubblica molto comune nella popolazione occidentale: la sua prevalenza varia dal 3% all 11%, l incidenza non è mai stata stimata con precisione ma è notevolmente più elevata rispetto alla trombosi venosa profonda (TVP) (1-2 nuovi casi/1000 abitanti/anno) e all embolia polmonare (EP). La potenziale gravità della TVS e l urgenza di trattamento sono correlate al rilievo di uno stretto nesso tra la TVS e la TVP o l EP, la cui coesistenza può essere spiegata, in parte, dall estensione della TVS al sistema venoso profondo attraverso la giunzione safeno-femorale e le vene perforanti e la conseguente possibile embolizzazione. Una percentuale di pazienti affetti da TVS, compresa tra il 6% e il 36% mostra, all analisi ecografica, una TVP e una percentuale del 33% presenta una concomitante EP asintomatica dimostrata con scintigrafia polmonare perfusionale. I fattori di rischio per la TVS sono gli stessi dimostrati per il tromboembolismo venoso (TEV) e comprendono le varici, la gravidanza, gli stati post-operatori, l immobilizzazione, le neoplasie maligne, le malattie autoimmunitarie, l obesità, i traumi, l uso di contraccettivi orali o di terapie ormonali, precedenti episodi di TEV, l uso di CVC (cateteri venosi centrali), l infusione di soluzioni ipertoniche o di sostanze endoteliolesive. La presenza frequente di trombofilia ereditaria, come il fattore V Leiden, la mutazione G20210A della protrombina o il deficit di proteina C o S o di antitrombina III, suggerisce un etiopatogenesi comune con il TEV. Le possibilità di intervento per la TVS sono molteplici e comprendono un trattamento medico (farmacologico), fisico (compressivo) e, in casi selezionati, chirurgico. La strategia di trattamento di questi pazienti è, in molti casi, analoga a quella prevista per tutte le forme di TEV ma deve tener conto dei seguenti elementi: condizioni della vena interessata (sana o varicosa); localizzazione della trombosi (coinvolgimento della grande safena fino a 2-3 centimetri dalla confluenza o meno); presenza di fattori di rischio circostanziali, concausali e stati trombofilici. Al fine di realizzare, per la salute del paziente con TVS, il miglior trattamento medico di qualità è necessaria un integrazione tra le varie figure mediche: il medico di medicina generale (MMG) e lo specialista vascolare. Il MMG è spesso il primo diagnosta e il primo terapeuta che, in prima istanza, valuta il paziente e procede alla diagnosi clinica di certezza o di sospetto e al trattamento della malattia stessa e, nei casi ritenuti necessari per sede, estensione e condizioni del singolo paziente, lo invierà allo specialista vascolare che provvederà all approfondimento clinico-strumentale, anche per accertare un eventuale coinvolgimento del sistema venoso profondo e valutare l eventuale rischio di EP. La strategia di condivisione del percorso diagnostico-terapeutico e della gestione del follow-up rafforzerà il patto a favore del malato, consentendo l attuazione delle migliori pratiche nei confronti di esso. Numerose sono le classificazioni delle TVS riscontrate in letteratura; la più completa e più idonea a un corretto approccio diagnostico e terapeutico è quella clinico-patogenetica, riportata in tabella I, che distingue le TVS su vena varicosa o varicoflebiti da quelle su vena sana e da quelle non classificabili nei primi due gruppi: nell ambito di ciascun gruppo vengono poi distinte varie forme correlate al quadro etiopatogenetico e fisiopatologico. Diagnosi La diagnosi di TVS è generalmente clinica e stabilita sulla base dei segni (rubor, calor, tumor, dolor) lungo il decorso anatomico delle vene superficiali e/o dalla presenza di un cordone sottocutaneo palpabile, duro, caldo e dolente. L impiego dell ecocolordoppler è fortemente raccomandato, data la possibile estensione prossimale e il possibile coinvolgimento delle vene profonde, anche in considerazione dell opportunità di definire le caratteristiche della malattia in rapporto alle condizioni della vena interessata, localizzazione e patogenesi. Va considerata la diversa presentazione clinica di una TVS su vena varicosa (cordone sottocutaneo duro, rilevato, caldo e dolente in corrispondenza di una precedente varicosi- 7

10 RUOLO DELLA SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE FLEBITI SUPERFICIALI Tabella I. Classificazione clinico-patogenetica delle TVS. TVS su vena varicosa SEDE Fattori predisponenti Fattori scatenanti Grande safena Alterazioni strutturali endoteliali Traumi Piccola safena Alterazioni dell assetto emodinamico Microtraumi Collaterali Infezioni TVS su vena sana SEDE Fattori predisponenti Fattori scatenanti Qualsiasi vena superficiale Alterazioni della bilancia coagulativa TVS gravidiche e fibrinolitica TVS da contraccezione Trombofilie congenite TVS paraneoplastiche* Alterazioni strutturali endoteliali TVS di Bürger* TVS di Bechet TVS di Mondor Altre SEDE (su vena sana Prevalentemente arti inferiori TVS post-traumatiche o varicosa) o superiori TVS da ustione TVS iatrogene TVS settiche *TVS rivelatrici. tà), che si localizza lungo il decorso di una vena dilatata prevalentemente agli arti inferiori rispetto a una TVS su vena sana, che può localizzarsi in qualsiasi distretto, è spesso recidivante e/o migrante, e talora presentarsi in assenza di segni di flogosi cutanea sovrastante. Una TVS su vena sana è talvolta una TVS paraneoplastica oppure una TVS rivelatrice di neoplasie o di altra patologia non neoplastica: in queste ultime condizioni l episodio flebotrombotico precede, talora di molti mesi, la fase di clinical patency della malattia. Localizzazione della TVS (sede ed estensione) Le TVS vanno suddivise in 3 grandi categorie: 1) quelle che coinvolgono un piccolo segmento non associato a varicosità; 2) quelle che coinvolgono un piccolo segmento associato a varicosità; 3) quelle safeniche che coinvolgono un segmento esteso. Questa stratificazione comporta importanti differenze nella gestione diagnostica e nel management terapeutico: le TVS del 1 gruppo sono spesso correlate a una malattia sistemica, che va individuata e trattata; quelle del 2 gruppo non richiedono approfondimenti diagnostici ma un trattamento sintomatico, ed eventualmente chirurgico per le varici; quelle del 3 gruppo presentano una frequente associazione con TVP e/o EP, di cui la terapia deve tener conto. Inoltre deve essere individuata l eventuale estensione al circolo profondo, la cui frequenza ha rappresentato, e rappresenta tuttora, motivo di controversia. Lo studio US permette di rivelare, a volte, insospettabili estensioni del processo. I numerosi lavori presenti in letteratura riportano dati non sovrapponibili e talora contrastanti di associazione delle TVS a TVP ed EP (TVP 6-44%, EP asintomatica 20-33%, EP sintomatica 2-13%). È necessario stabilire le caratteristiche patogenetiche della TVS, individuando se essa sia idiopatica o secondaria e, in questo caso, se sia sostenuta da una patologia neoplastica e pertanto sull opportunità di uno screening approfondito oppure limitato, comprendente una valutazione clinica, test di laboratorio di routine e specifici di neoplasia, una radiografia del torace, uno studio TC. Non va trascurata la ricerca di fattori trombofilici, specie di natura congenita, con l intento anche di valutare un eventuale ruolo nella progressione della trombosi (fattore V Leiden, mutazione G2210A della protrombina, deficit proteina C, deficit proteina S, deficit AT III, LAC (lupus anticoagulant), elevate concentrazioni di fattore VIII, mutazione MTHFR C677T o di deficit di inibitori naturali della coagulazione). L estensione del processo trombotico, dal versante superficiale a quello profondo, deve far sospettare alterazioni genetiche trombofiliche, in particolare il fattore V Leiden, la mutazione dell enzima MTHFR C677T, i deficit di inibitori naturali, che svolgono un ruolo di assoluta importanza, indipendentemente dal fatto che la TVS sia insorta su vena sana o su vena malata. Approccio terapeutico alle TVS su vena varicosa (varicoflebiti) La terapia delle TVS non può essere attuata secondo uno schema univoco e generalizzato. L approccio terapeutico, infatti, deve essere mirato e non può prescindere, oltre che dal quadro clinico, anche da quello etiopatogenetico. L apparente esiguità della sintomatologia e la possibile risoluzione spontanea inducono spesso a una sottostima dell impegno diagnostico e terapeutico; in realtà la varicoflebite può evolvere, specie in soggetti a rischio o con precedenti trombotici, in quadri clinici più impegnativi per il progressivo coinvolgimento del circolo profondo. In tutti i casi di interessamento del circolo profondo, confermato con ecodoppler, il pa- 8

11 G. FERRO ziente deve essere anticoagulato con eparina frazionata o calcica o fondaparinux alle dosi terapeutiche o intermedie. Lo studio ultrasonografico darà indicazioni sulla durata del trattamento e sull eventuale possibilità, rara, di considerare un intervento di crossectomia. Il trattamento anticoagulante di cui sopra deve essere associato a elastocompressione per ridurre l edema e il dolore, facilitare l adesione del trombo alla parete e accelerarne la lisi. Tabella II. Patologie sottostanti alla TVS. Neoplasia Ernia iatale Morbo di Bürger e di Bechet, artriti di Horton e Takayasu Collagenopatie (LES, panarterite nodosa) Empatie e collagenopatie (anemia ipocromica, policitemia secondaria, morbo di Vaquez, leucemie, morbo di Hodgkin, trombocitosi primaria e secondaria, trombofilie acquisite e congenite, crioglobulinemia e crioagglutininemia, emoglubinuria parossistica notturna) Patologie infettive e virali (tifo, influenza, foci dentari, genitali, urinari), TBC, afte orali e genitali Neoplasie delle vene Patologia iatrogena da medicamenti (chemioterapici e antiblastici) TVS su vena sana Come riportato nella tabella I, costituiscono un gruppo eterogeneo per patogenesi e clinica, ma hanno, come caratteristica comune, la normalità della vena su cui si impiantano; comprendono anche le TVS rivelatrici, che rappresentano un sintomo sentinella di altre patologie, neoplastiche e non. Le TVS di questo gruppo possono evolvere in diversi quadri clinici, come di seguito indicato. Le TVS in gravidanza si verificano frequentemente e sono correlate a quelle modificazioni ormonali e coagulative (aumento del progesterone, produzione di estriolo, deficit di proteina S, aumento dei fattori VII, VIII, X e fibrinogeno, ridotta deformabilità eritrocitaria) che, unitamente alle alterazioni emodinamiche (stasi, congestione pelvica), scatenano l evento trombotico. La terapia si basa sull impiego di eparina, calcica o frazionata, che non supera il filtro placentare e pertanto può essere utilizzata con assoluta sicurezza. La compressione graduata è d obbligo, mentre sono controindicati, per l effetto teratogeno, gli anticoagulanti orali, specie nel primo trimestre, ma sono consentiti nel puerperio. Le TVS da contraccettivi riconoscono moventi etiopatogenetici analoghi a quelle gravidiche e sono favorite dalla concomitante presenza di anomalie genetiche della coagulazione (fattore V Leiden, mutazione del gene G20210A della protrombina, sindrome da anticorpi antifosfolipidi). La sospensione del contraccettivo è necessaria. Le TVS paraneoplastiche sono correlate a fattori specifici, quali la produzione di sostanze procoagulanti (tromboplastina tissutale, cancer procoagulant) o a fattori generali, connessi alla reattività dell ospite (alterazioni del metabolismo proteico, infiltrazione gangliare e della parete venosa, modificazioni emodinamiche): esse possono manifestarsi in qualsiasi distretto e sono solitamente saltanti o migranti. L evidenza di TVS, con tali caratteristiche e in assenza di manifestazioni di altra patologia, deve far sospettare, e di conseguenza ricercare, una neoplasia occulta (pancreas, polmone, stomaco, colon, ovaie, prostata). La terapia deve essere mirata sia alla risoluzione del processo trombotico sia alla neoplasia stessa. Le TVS paraneoplastiche rientrano nel gruppo delle TVS rivelatrici. Le TVS legate ad anomalie dell endotelio sono solitamente a evoluzione benigna, senza diffusione al circolo profondo, talora rivelatrici come quella di Bürger, talora migranti, talvolta localizzate alla parete toracica antero-laterale, come quella di Mondor che, invece, può essere associata a neoplasie o a stati di ipercoagulabilità. In ogni caso il trattamento è rivolto al controllo della flogosi, con farmaci antinfiammatori steroidei o non steroidei; raramente si fa ricorso all eparina. Forme morbose, che possono sottostare a una TVS, sono riassunte in tabella II. Le TVS da cause iatrogene e/o chimiche sono correlate a una causa esogena; il primo provvedimento terapeutico da adottare è la rimozione dell agente causale, ove esso persista, come nel caso delle forme iatrogene, in cui è presente da un elemento meccanico (ago, cannula o catetere) o chimico (sostanze endoteliolesive quali soluzioni ipertoniche, chemioterapici, antiblastici, mezzi di contrasto). La terapia specifica si avvale di farmaci antinfiammatori steroidei o non steroidei per uso orale o topico e della compressione graduata (a seconda della sede); solo nei casi, estremamente rari, di estensione al circolo profondo, si ricorre alla terapia eparinica, mentre nelle TVS settiche va associata la terapia antibiotica. Un altro elemento, che condiziona e orienta la scelta terapeutica nelle TVS, a prescindere se su vena sana o varicosa, è la localizzazione e l estensione della TVS. Si distinguono tre diverse evenienze di seguito indicate. TVS della grande safena con trombo aggettante in vena femorale comune Va considerata, a tutti gli effetti, una TVP e trattata come tale con terapia anticoagulante e legatura della giunzione safenofemorale. TVS della grande e della piccola safena non estesa al sistema profondo La terapia di scelta è l EBPM (eparina a basso peso molecolare) (in rapporto al peso del soggetto, a dosi terapeutiche) protratta per 2-4 settimane o il fondaparinux (2,5 mg in unica somministrazione giornaliera) per 45 giorni o l eparina calcica ( U/die in 2 somministrazioni sottocutanee, mantenendo l aptt tra 1,5 e 2,5 volte il valore di controllo). Alcuni autori suggeriscono di associare la legatura della crosse quando il processo trombotico arriva a 3 cm dalla giunzione safeno-femorale (o safeno-poplitea) e i segni di flogosi al terzo superiore di coscia. 9

12 RUOLO DELLA SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE FLEBITI SUPERFICIALI TVS in altre sedi È indicata l eparina calcica, o EBPM, a dosi profilattiche per almeno 2 settimane, associata ad antinfiammatori. Nelle varicoflebiti, insorgenti su gavoccioli varicosi grandi e dolenti, possono essere proposte la flebotomia e lo svuotamento o spremitura. Di estrema importanza, in tutti i casi, è il bendaggio elastocompressivo, con bende a elasticità medio-alta con basso differenziale pressione di lavoro/pressione di riposo. Prevenzione secondaria della TVS Alla sospensione della terapia anticoagulante, al medico che ha in carico il paziente non resta che effettuare follow-up ristretti (in media ogni 3 mesi) ripetendo eventualmente una CUS (compression venous ultrasonography) con l ecocolordoppler e ricorrendo a una terapia di mantenimento spesso troppo personalizzata : antiaggreganti, flebotonici vari, cicli di EBPM a dosaggi antitrombotici o terapeutici. Il razionale dell utilizzo di farmaci considerati fibrinolitici minori, come sulodexide, trova indicazione nel trattamento in prevenzione secondaria delle TVS. Diversi studi hanno dimostrato la validità dell utilizzo della sulodexide nel campo della prevenzione delle recidive e delle sequele post-trombotiche dopo un episodio di TVS. Sulodexide si è rivelata efficace nel ridurre l incidenza di complicanze e recidive, senza influenzare significativamente l assetto coagulativo del paziente, migliorandone la qualità di vita; questa molecola, un glucosaminoglicano (GAG), costituito per l 80% da eparina a medio peso molecolare (FMH - fast moving heparin) e per il 20% da dermatan solfato (DS), è in grado di esercitare importanti attività farmacologiche, agendo sia a livello dell endotelio che del sangue circolante. La molecola, avendo uno spiccato tropismo endoteliale, inibisce la trombogenesi e l accrescimento del trombo su superfici attivate, quali piastrine e cellule endoteliali; oltre poi a inibire i fattori della coagulazione e ridurre l aggregazione piastrinica (mediata dalla trombina e dai leucociti) stimola la fibrinolisi locale per azione specifica sull attivatore tissutale del plasminogeno (t- PA) e sull inibitore dell attivatore del plasminogeno (PAI). Tali azioni vengono esercitate in seguito all attività della sulodexide sulla velocità di inibizione della trombina da parte dell antitrombina III e del cofattore eparinico II; queste modalità di azione non modulano lo stato coagulativo del paziente e sono associate a una spiccata attività profibrinolitica. L utilizzo della sulodexide, per un periodo di 6 mesi 2 anni, alla dose di 250 LRU 2 volte al dì, sembra prevenire dal 40% al 60% delle recidive nei pazienti a rischio moderato/elevato di trombosi venosa (Figg. 1, 2). Figura 1. Sulodexide: attività antitrombotica. Figura 2. Sulodexide: attività profibrinolitica. Casistica/casi clinici Nel periodo dal gennaio 2011 al dicembre 2011 sono stati diagnosticati, presso il nostro ambulatorio di Chirurgia Vascolare, 52 casi di TVS senza coinvolgimento del sistema venoso profondo in un gruppo di pazienti con età compresa tra i 27 e i 78 anni e con età media di 44 anni (età mediana di 50 anni); M/F: 38/14. Su vena ritenuta sana: 20 casi (38,5%). Hanno interessato: 11 arti inferiori e 9 arti superiori. 4 pazienti (20%) con neoplasia conosciuta. 3 pazienti (15%) casi rivelatori di neoplasia occulta. 6 pazienti (30%) cause traumatiche. 7 pazienti (35%) cause iatrogene da infusione di farmaci/cateterismo. Su vena varicosa: 32 casi (61,5%). Hanno interessato: 18 arti inferiori destri e 12 arti inferiori sinistri; 2 entrambi gli arti inferiori. 14 pazienti (43,7%) erano già stati sottoposti a chirurgia venosa ablativa dell arto interessato. 10

13 G. FERRO Figura 3. TVS della vena grande safena sinistra. 8 pazienti (25%) presentavano il coinvolgimento diretto della vena grande safena (VGS). 4 pazienti (12,5%) quello della vena piccola safena (VPS). 6 pazienti quello di rami ectasici collaterali (18,7%) (Fig. 3). La diagnosi di TVS è stata clinica confermata dall esame ecocolordoppler. È stato effettuato un trattamento primario con EBPM, per un periodo di 4 settimane circa e/o fino alla remissione della flogosi, associato a FANS per 1-2 settimane ed elastocompressione. In 4 pazienti con interessamento della VGS si è proceduto alla legatura della crosse safeno-femorale e tutti sono stati monitorati clinicamente e con ecocolordoppler a 2 e a 4 settimane dall episodio acuto. Alla fine del trattamento eparinico è stato adottato, nei pazienti con vene varicose in cui si è manifestata la TVS, un protocollo terapeutico per la prevenzione delle recidive con la somministrazione della sulodexide 250 LRU/die os 2 cps per 10 gg e poi 1 cps per 6 mesi. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a elastocompressione in ortostasi kl2 nel periodo di trattamento; la valutazione dell efficacia terapeutica è stata a 30 e a 60 giorni dall inizio del protocollo sia con esame clinico che con ecocolordoppler. Sono stati valutati: impotenza funzionale; dolore spontaneo e alla palpazione; edema; ipertermia locale; febbre; ricanalizzazione del vaso; estensione del trombo; recidiva. A 30 giorni dall inizio del trattamento secondario della TVS è stata osservata una parziale ricanalizzazione dei segmenti venosi in 18 pazienti (56,25%) e totale in 14 pazienti (43,75%). A 60 giorni la quasi totalità dei pazienti 29 (93% del totale) ha presentato la risoluzione dell impotenza funzionale dell arto interessato; la risoluzione del dolore è avvenuta in 28 pazienti su 32 (87%) se pur con parziale ricanalizzazione del vaso nel 36% dei pazienti. A 30 giorni la risoluzione dell edema e del dolore si è verificata su 26 pazienti (81,25); totale a 60 giorni. Caso clinico 1 Paziente di sesso maschile, 52 anni, normopeso, fumatore, con anamnesi familiare positiva per malattia varicosa (madre e sorella); ipertensione arteriosa da 12 anni in trattamento; lavoro banconista. Varici note da circa 20 anni; è stata effettuata solo una terapia con calza elastica, sospesa da qualche mese. Si presenta in ambulatorio per la comparsa, da 5 giorni circa, di rossore alla fascia mediale di gamba e coscia sinistra, cordone duro-elastico dolente spontaneamente e alla palpazione con dolore spontaneo alla palpazione, edema di gamba. L esame clinico e l ecocolordoppler confermano il sospetto diagnostico di TVS con impegno della VGS alla gamba e alla coscia a 5 cm circa della crosse safeno-femorale. Viene instaurata una terapia EBPM a dosi anticoagulanti e il paziente è sottoposto a crossectomia safeno-femorale. Dimesso in 1 gg con terapia eparinica per 4 settimane associata con elastocontenzione 2 kl. Il controllo ecocolordoppler a 30 gg ha dimostrato la parziale ricanalizzazione del vaso, in assenza di sintomatologia algica spontanea e riduzione netta dell edema. È stata somministrata una terapia con sulodexide 250 LRU/die os 2 cps per 10 giorni e poi 1 cps per 6 mesi, con associata calza elastica. Il controllo successivo, a 30 e a 60 giorni, ha dimostrato la ricanalizzazione parziale del vaso in assenza di flogosi ed edema della gamba. A 180 giorni non si è manifestata alcuna recidiva trombotica. Caso clinico 2 Paziente di sesso femminile, 72 anni, fumatrice, ipertesa, diabete mellito 2 tipo, anamnesi negativa per malattie cardiovascolari, positiva per neoplasie. Da 4 settimane circa si manifesta una tosse stizzosa, da 2 giorni cordone rosso, dolente all avambraccio sinistro con modesto edema del braccio. L esame clinico conferma la TVS della vena cefalica con estensione al terzo superiore del braccio, valutata con ecocolordoppler. Viene instaurata terapia EBPM a dosi anticoagulanti con risoluzione della sintomatologia algica e dell edema a breve, l esame TC del torace evidenzia un tumore polmonare localizzato; viene effettuata exeresi del tumore seguita da chemioterapia; associata a terapia eparinica a dosi antitrombotiche per tutto il periodo chirurgico della malattia. È stata somministrata terapia con sulodexide 250 LRU/die os 2 cps per 10 giorni e poi 1 cps per tutto il periodo chemioterapico e successivo. Il controllo a 30, 60, 180 giorni non ha evidenziato recidiva trombotica. Caso clinico 3 Paziente di sesso femminile 63 anni, ipertensione arteriosa, obesità BMI 30. All anamnesi si rileva l assenza di malattia 11

14 RUOLO DELLA SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE FLEBITI SUPERFICIALI varicosa. Da 3 giorni si manifesta un certo rossore e prurito alla gamba sinistra sulla faccia antero-mediale, con edema e dolore alla palpazione. L esame clinico, confermato dall ecocolordoppler, attesta la presenza di TVS di confluente safenica alla gamba con continenza ostiale e valvolare di tutto l asse safenico interno ed esterno. Viene instaurata terapia eparinica e FANS e calza elastica fino alla risoluzione della sintomatologia algica. Dopo 4 settimane di trattamento è stata somministrata terapia con sulodexide 250 LRU/die os 2 cps per 10 giorni e poi 1 cps per 6 mesi con associata calza elastica. Il controllo a 30, 60, 180 giorni non ha evidenziato recidiva trombotica. Conclusioni In conclusione risulta evidente, dalla seppur modesta nostra esperienza, l efficacia dell impiego della sulodexide nel trattamento secondario delle tromboflebiti superficiali degli arti inferiori e superiori, che si esplica prevalentemente in una riduzione importante del corredo sintomatologico, con una quasi completa risoluzione dei sintomi, nella quasi totalità dei pazienti, a 60 giorni dall inizio della terapia. Notevole il miglioramento delle condizioni locali, con cospicua riduzione dell edema e dei fenomeni collaterali dell infiammazione locale. Diverso è il discorso per quanto concerne la ricanalizzazione dei fenomeni trombotici avvenuta, in gradi diversi, nel poco meno del 40% dei pazienti trattati a 60 giorni, pur registrando un netto miglioramento della sintomatologia in assenza di recidiva trombotica. Ed è proprio questa considerazione che ci spinge ad affermare che l impiego della sulodexide, oltre a trovare un suo razionale impiego nel trattamento delle TVS, debba essere considerato come un farmaco di prima scelta in tutti quei casi di trattamento secondario delle TVS, poiché la sua azione ha un effetto di protezione del sistema endotelio con conseguente prevenzione dei fenomeni trombotici, dalla rapida insorgenza, ma dalla lenta e non facile risoluzione. Bibliografia Antignani PL. Razionale di impiego del glucosaminoglicano e sue applicazioni cliniche. Reading in Angiologia 2006;3:2-5. Collegio Italiano di Flebologia. Linee guida sulla diagnosi e terapia della insufficienza venosa cronica. Acta Phlebologica 2003;4(1-2):8. Di Nisio M, Wichers IM, Middeldorp S. Treatment for superficial thrombophlebitis of the leg. Cochrane Database of Syst Rev 2012;3:CD Ferrara P, Marini BR. Sulodexide. Attività farmacologiche e risultati clinici nei pazienti vasculopatici. Medical Internal Review 2003;(VII):4. Lauver DA, Lucchesi BR. Sulodexide: a renewed interest in this glycosaminoglycan. Cardiovasc Drug Rev 2006;24(3-4): Milio G, Andreozzi M, Antignani PL, a nome del Gruppo di Lavoro SIAPAV con METIS-FIMG, SICVE, SIDV, SIMG, SISET. Modello di percorso diagnostico e terapeutico per la trombosi venosa superficiale. Minerva Cardioangiol 2012;60(suppl. 4 al n. 2): Nero G. I GAGS nella prevenzione del rischio tromboembolico. Indicazioni nella pratica clinica di un presidio territoriale. NPT 2009;1(suppl. 6):

15 Ruolo della sulodexide nel trattamento ambulatoriale delle flebiti superficiali Gianfranco Lessiani UO Angiologia Casa di Cura Villa Serena Città Sant Angelo, Pescara La trombosi venosa superficiale (TVS) è stata, per molti anni, considerata una patologia relativamente frequente e sostanzialmente benigna. Il rinnovato interesse verso questa patologia e le ricerche che ne sono scaturite negli ultimi anni hanno fortemente modificato questa convinzione diffusa. La prevalenza della TVS varia dal 3% all 11% (1,2). Più difficile risulta valutare l incidenza, che non è mai stata calcolata con esattezza, ma che appare essere più rilevante, della trombosi venosa profonda (TVP) (1-2 casi nuovi ogni 1000 abitanti/anno) (3). La pericolosità della TVS, e quindi la necessità di un inquadramento clinico/strumentale e la necessità di una corretta terapia, sono documentate dalla coesistenza-estensione al circolo profondo (4). Infatti alcuni studi documentano come, in pazienti affetti da TVS, coesiste una TVP in una percentuale che varia tra il 6% e il 36% (5) e in una percentuale del 33% si dimostra una concomitante embolia polmonare (EP) documentata con scintigrafia polmonare (6). In altri studi si evidenziava come, in pazienti con TVS, coesisteva una TVP nel 24,9% dei casi e una EP nel 3,9% (7). In un importante studio clinico-randomizzato (Calisto) nel gruppo placebo a 77 giorni il numero di eventi di tromboembolismo venoso (TEV) risultavano del 6,3% (8). I fattori di rischio per le TVS sono sostanzialmente gli stessi dimostrati per il TEV: immobilizzazione, gravidanza, varici, condizioni post-chirurgiche, neoplasie maligne, contraccettivi orali o terapia ormonale sostitutiva, traumi, obesità, pregressi TEV, uso di CVC (cateteri venosi centrali) (9). Nei pazienti con TVS è stata riscontrata la presenza di una condizione trombofilica 2-3 volte maggiore rispetto ai controlli (10,11). Inoltre la presenza di una condizione trombofilica (tipo: mutazione G20210A della protrombina, fattore V Leiden, deficit di proteina C o S ecc.) si correla alla progressione della TVS al circolo venoso profondo (12,13). La diagnosi di TVS è prevalentemente clinica, basata su segni e sintomi come il dolore, il calore, l infiammazione lungo il decorso di una vena superficiale. Per i motivi esposti precedentemente è evidente che una valutazione eco-doppler sia fortemente raccomandata sia per escludere la coesistenza/estensione al circolo profondo, sia per definire i vasi interessati e l estensione della trombosi (9). L estensione della TVS è quindi una delle considerazioni iniziali da valutare; è infatti necessario distinguere una TVS su un ristretto decorso di una vena da una TVS estesa in prossimità delle giunzioni con il circolo profondo. Un altro elemento determinante, nella valutazione della TVS, è l identificazione della patogenesi (se si tratta cioè di una TVS idiopatica o secondaria, oltre a definire le condizioni della vena coinvolta). È possibile, infatti, che si tratti di una vena varicosa o di una vena sana; in questo caso si presentano, spesso, come forme para-neoplastiche o rivelatrici di altre patologie. A volte la scarsa sintomatologia e la rapida risoluzione possono indurre a una sottostima dell impegno diagnostico-terapeutico; in altri casi, invece, è possibile una rapida progressione verso una TVP che richiede una particolare attenzione. Da quanto detto emerge con chiarezza che l approccio terapeutico non si può attuare in modo univoco e standardizzato, ma deve essere indirizzato dal quadro clinico ed eziopatogenetico. Per la terapia, oltre all elastocompressione (che rimane un presidio fondamentale), le Linee Guida più note consigliano l uso di eparina frazionata o calcica o fondaparinux a dosi profilattiche-intermedie per un periodo di 4 settimane (45 giorni per fondaparinux) (14-16). È peraltro opinione diffusa che, al termine di questo periodo, può esser indicato l uso di fibrinolitici minori (tipo sulodexide) in prevenzione primaria. Sulodexide è un composito glucosaminoglicano (GAG) naturale costituito per l 80% da eparina a medio peso molecolare (FMH - fast moving heparin) e per il restante 20% da dermatan solfato (DS). Può essere somministrata per via parenterale e orale, e rispetto all eparina ha una più lunga emivita, un minor interessamento dei processi dell emostasi e un più basso rischio emorragico. Sono note, da tempo, le sue attività antitrombotiche e profibrinolitiche, oltre a numerose attività pleiotropiche (17,18). L attività antitrombotica è sostenuta dall interazione con antitrombina III (AT-III) e con heparin-cofactor II (HC-II), e quindi dall inibizione della formazione di trombina, che si rea- 13

16 RUOLO DELLA SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE FLEBITI SUPERFICIALI lizza attraverso due vie separate: catalisi FMH via AT-III e DS via HC-II. Inoltre stimola il rilascio di attivatore tessutale del plasminogeno (t-pa) con conseguente riduzione dell attività del PAI-1, esercitando quindi attività profibrinolitica (19,20). L endotelio è la struttura centrale per il regolare funzionamento del sistema vascolare, compreso il microcircolo: è in grado di sintetizzare numerose sostanze capaci di esercitare una funzione fisiologicamente antitrombotica, antinfiammatoria ecc. Viceversa stimoli irritativi persistenti possono indurre una modificazione nella funzione endoteliale tale da predisporre a trombosi, infiammazione ecc. Questo complesso sistema di produzione e rimozione di sostanze a differenti attività è strutturato come un network di comunicazione intracellulare (signalling pathway). La struttura di trasmissione, tra sistema emodinamico ed endoteliale, è il glicocalice, la cui funzione è quella di compensare gli insulti al sistema endoteliale. In questo complesso processo un ruolo centrale lo svolgono le piastrine e i leucociti e i rapporti che stabiliscono tra loro e rispetto all endotelio. Numerosi studi, in vitro e in vivo, hanno documentato che sulodexide migliora l attività protettiva e antinfiammatoria dell endotelio. In coltura di cellule endoteliali umane sulodexide, a varie concentrazioni, riduceva la produzione di radicali liberi dell ossigeno e di interleukina 6 (21). Recentemente è stato dimostrato che la somministrazione intravenosa della sulodexide aumenta il rilascio di TFPI (tissue factor pathway inhibitor) dall endotelio. Inoltre sulodexide mostra di essere efficace nell inibire le metalloproteinasi, ripristinando un buon equilibrio tra metalloproteinasi e suoi inibitori tissutali (22). Tutte queste caratteristiche hanno consentito l uso della sulodexide in diverse condizioni patologiche vascolari; come nell arteriopatia ostruttiva periferica, nell insufficienza venosa cronica e nell ulcera venosa. Esistono alcuni dati in riferimento all uso, sempre della sulodexide, nel trattamento e nella prevenzione secondaria del TEV. Uno studio ha valutato l efficacia della sulodexide nella prevenzione secondaria di recidive TEV in pazienti che avevano avuto un TVP confermata ed erano stati trattati per 6 mesi con anticoagulanti orali. Nonostante le limitazioni metodologiche, lo studio ha dimostrato un importante riduzione delle recidive a 6 e 12 mesi rispetto al gruppo non trattato (7,4% vs 17,9%). Sulodexide è stata provata anche in confronto con acenocumarolo in prevenzione secondaria in uno studio pilota in parallelo, controllato in aperto. Non si sono registrate differenze sostanziali nei due gruppi in termini di outcome clinici e di eventi TEV. Rispetto al rischio emorragico, invece, sulodexide si è dimostrata estremamente vantaggiosa. La possibilità di utilizzare sulodexide in questo tipo di patologia viene valutata in uno studio clinico randomizzato ancora in corso (studio Survet), che ne testerà, appunto, l efficacia in prevenzione secondaria, in pazienti affetti da TEV trattati con terapia anticoagulante orale (TAO). La gestione della TVS è generalmente di tipo ambulatoriale, escluse situazioni particolari, come nel caso di estensione al circolo profondo di particolare rilevanza, o in quelle condizioni che necessitano di un intervento chirurgico. Nella nostra attività ambulatoriale abbiamo ritenuto, già da tempo, di poter utilizzare sulodexide nella gestione della TVS, proprio per le caratteristiche di questa patologia e per le specifiche caratteristiche del farmaco (fibrinolitico minore, antinfiammatorie). Dai dati recenti del nostro database abbiamo selezionato 20 pazienti affetti da TVS diagnosticata nel nostro centro. Le TVS sono state trattate per 4 settimane con EBPM (eparina a basso peso molecolare) a dosi profilattiche, come consigliano le più accreditate Linee Guida nazionali e internazionali. Quindi a fine di questo primo periodo di trattamento i pazienti sono stati rivalutati clinicamente e con esame strumentale (eco-doppler). Nella tabella I sono riassunte le caratteristiche cliniche dei pazienti, e nella tabella II le sedi delle TVS. Sono stati valutati con uno score validato (23) segni come: edema, e sintomi come le gambe pesanti. Ai pazienti è stata prescritta sulodexide (1 cps x 2/die) per 2 mesi. I pazienti sono stati ricontrollati a fine trattamento per rivalutare la sintomatologia, e a 6 mesi per valutare le recidive di TVS (o comparsa di TEV). Nei 2 mesi di trattamento non si sono registrati effetti avversi di rilievo. A fine trattamento si è registrata una significativa riduzione dei sintomi valutati, in particolare l edema si è notevolmente ridotto. Nessuno dei pazienti riferiva persistenza di dolore ed eritema in sede di TVS (Tabb. III, IV). Tabella I. Caratteristiche cliniche dei pazienti. Età 62,7 (DS 16,03) Sesso maschile 37% (63% femmine) Pregresse TVS 4 (20%) Pregresse TEV 2 (10%) Obesità 8 (40%) IVC 16 (60%) Tabella II. Sede delle TVS. Grande safena (coscia) 6 (30%) Grande safena (gamba) 4 (20%) Piccola safena 2 (10%) Extra-safenica 8 (40%) Tabella III. Percentuale di riduzione dell edema dopo il trattamento con sulodexide. (Mod. da: Vasquez MA et al.; 2010). VCSS: edema Prima trattamento Dopo trattamento 0 = assente 5% 10% 1 = lieve 35% 50% 2 = moderato 55% 35% 3 = grave 5% 5% VCSS = venous clinical severity score 14

17 G. LESSIANI Tabella IV. Percentuale di riduzione delle gambe pesanti dopo il trattamento con sulodexide. (Mod. da: Vasquez MA et al.; 2010). VCSS: gambe pesanti Prima trattamento Dopo trattamento 0 = assente 10% 20% 1 = lieve 25% 45% 2 = moderato 55% 30% 3 = grave 10% 5% VCSS = venous clinical severity score A 6 mesi solo 2 pazienti hanno avuto una recidiva di TVS, in uno dei pazienti era presente una mutazione eterozigote del fattore V Leiden. Non si sono registrati, sempre a 6 mesi, eventi TEV sintomatici. I dati in nostro possesso, tenendo ovviamente conto del fatto che non si tratta di uno studio e che non ci sono gruppi di valutazione di controllo, indicano che l ipotesi di utilizzare sulodexide in questo specifico setting clinico (TVS), si basa su dati confortati dalla letteratura scientifica e mostra in un piccolo esempio di gestione pratica degli ottimi risultati, che vanno evidentemente confermati da studi rigorosi, che possano confermare l impressione che viene dalla pratica quotidiana dell utilità della sulodexide nella gestione delle TVS. Bibliografia 1. Decousus H, Hepinat M et al. Superficial vein thrombosis: risk factors, diagnosis and treatment. Curr Opin Pulm Med 2003;9(5): Leon L, Giannoukas AD, Dodd D, Chan P, Labropoulos N. Clinical significance of superficial vein thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;29: Di Minno G, Mannucci PM, Tufano A, Palareti G, Moia M, Baccaglini U, Rudelli G, Giudici GA; First Ambulatory Screening On Thromboembolism (fast) Study Group. The first ambulatory screening on thromboembolism: a multicentre, crosssectional, observational study on risk factors for venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005;3(7): Décousus H, Bertoletti L, Frappé P et al. Recent findings in the epidemiology, diagnosis and treatment of superficial-vein thrombosis. Thromb Res 2011;127 Suppl 3:S Decousus H, Leizorovicz. Superficial Thrombophlebitis of the leg: still a lot to learn. J Thromb Haemost 2005;3(6): Verlato F, Zucchetta P, Prandoni P et al. An unexpectedly high rate of pulmonary embolism in patients with superficial thrombophlebitis of the thigh. J Vasc Surg 1999;30(6): Decousus H, Quéré I, Presles E, Becker F, Barrellier MT, Chanut M, Gillet JL, Guenneguez H, Leandri C, Mismetti P, Pichot O, Leizorovicz A; POST (Prospective Observational Superficial Thrombophlebitis) Study Group. Superficial venous thrombosis and venous thromboembolism: a large, prospective epidemiologic study. Ann Intern Med 2010;152(4): Decousus H, Prandoni P, Mismetti P, Bauersachs RM, Boda Z, Brenner B, Laporte S, Matyas L, Middeldorp S, Sokurenko G, Leizorovicz A; CALISTO Study Group. Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs. N Engl J Med 2010;363(13): Litzendorf ME, Satiani B. Superficial venous thrombosis: disease progression and evolving treatment approaches. Vasc Health Risk Manag 2011;7: de Moerloose P, Wutschert R, Heinzmann M, Perneger T, Reber G, Bounameaux H. Superficial vein thrombosis of lower limbs: influence of factor V Leiden, factor II G20210A and overweight. Thromb Haemost 1998;80(2): Schönauer V, Kyrle PA, Weltermann A et al. Superficial thrombophlebitis and risk for recurrent venous thromboembolism. J Vasc Surg 2003;37(4): Milio G, Siragusa S, Minà C et al. Superficial venous thrombosis: prevalence of common genetic risk factors and their role on spreading to deep veins. Thromb Res 2008;123(2): Milio G, Siragusa S, Malato A, Grimaudo S, Pinto A. Superficial venous thrombosis: role of inherited deficiency of natural anticoagulants in extension to deep veins. Int Angiol 2009;28(4): Superficial Thrombophlebitis Treated By Enoxaparin Study Group. A pilot randomized double-blind comparison of a low-molecular-weight heparin, a nonsteroidal anti-inflammatory agent, and placebo in the treatment of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med 2003;163(14): Prandoni P, Tormene D, Pesavento R; Vesalio Investigators Group. High vs. low doses of low-molecular-weight heparin for the treatment of superficial vein thrombosis of the legs: a double-blind, randomized trial. J Thromb Haemost 2005;3(6): Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9 th Edition; ACCP Guidelines. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. Chest Saviano M, Maleti O, Liguori L. 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Am J Transl Res 2011;3(2): Vasquez MA, Rabe E, McLafferty RB, Shortell CK, Marston WA, Gillespie D, Meissner MH, Rutherford RB; American Venous Forum Ad Hoc Outcomes Working Group. Revision of the venous clinical severity score: venous outcomes consensus statement: special communication of the American Venous Forum Ad Hoc Outcomes Working Group. J Vasc Surg 2010;52(5):

18 Ruolo della sulodexide nel trattamento ambulatoriale delle flebiti superficiali Alessandro Pilato Chirurgia Vascolare, Ospedale Maggiore, Bologna Introduzione Cosa sono le flebopatie? L insufficienza venosa cronica (IVC) è una condizione caratterizzata da insufficiente ritorno venoso al cuore. L IVC è sinonimo di flebopatia. Negli Stati Uniti ne è affetto sino al 5% della popolazione generale. Più colpito il sesso femminile, in un rapporto di 2:1 rispetto al sesso maschile. Il motivo è ereditario ed è dovuto alla perdita di elasticità della parete venosa e alla distruzione delle valvole venose che portano alla formazione di varici (dilatazioni patologiche permanenti delle vene). Le varici si possono manifestare durante la gravidanza, sono secondarie all obesità, sono favorite dalla mancanza di attività sportiva, dall uso di anticoncezionali orali o a patologie quali la trombosi venosa profonda (TVP) (sindrome post-trombotica). L insorgenza di varici è spesso condizionata anche dalla familiarità o dal tipo di lavoro svolto. Può essere organica, se alla sua base vi sono alterazioni anatomiche delle vene, e funzionale se le vene, pur essendo integre, sono sottoposte a un lavoro eccessivo e, pertanto, non sono in grado di garantire un ritorno venoso sufficiente. Altri fattori di rischio sono professionali, alimentari, traumatologici, posturologici, iatrogeni, endocrino-metabolici e legati alla gravidanza. Le patologie associate, l obesità e i percorsi assistenziali, talvolta non tempestivi né appropriati, sembrano incrementare la severità clinica delle flebopatie e la tendenza evolutiva verso l IVC degli arti inferiori e le sue complicanze. Di queste il tromboembolismo venoso (TEV) rappresenta, statisticamente, la terza causa di morte cardiovascolare. Le malattie delle vene non sono mai state considerate di carattere prioritario, nonostante la drammaticità di alcune complicanze acute e croniche. Un certo numero di pazienti è portatore di flebopatie in fase iniziale asintomatica o paucisintomatica e chiedono assistenza per risolvere l inestetismo piuttosto che il problema clinico, oppure trascurano il problema, lasciando libera la malattia di progredire verso l IVC e verso le sue complicazioni. La trombosi venosa superficiale (TVS) è una condizione di ostruzione trombotica acuta di una vena del sistema venoso superficiale. Si identifica anche come flebite superficiale. Qualora la TVS avvenga in una vena varicosa di chiama varicoflebite. L eziologia della TVS è varia, meccanica da traumatismo della vena, infiammatoria, da stasi ematica, farmacologica (iniezioni), genetica, batterica. Tutte queste condizioni comportano un ostruzione trombotica del vaso. Incidenza delle varici e delle TVS e TVP Le flebopatie incrementano percentualmente con l età. Nel 30% della popolazione generale normale sono presenti reflussi profondi e superficiali. La IVC affligge, nei paesi occidentali, circa il 2% della popolazione e il 5% degli ottantenni; rappresenta circa il 12% delle flebopatie e le ulcere venose l 1%. In Francia si calcola che 11 milioni di persone siano affette da IVC con un totale di circa ricoveri/anno e 6,4 milioni di giornate lavorative perse su un totale di pazienti (1). La sindrome posttrombotica si instaura nel 40% dei casi affetti da TVP dopo una media di 13 anni, causa invalidità nel 4% con una mortalità media tripla rispetto alla popolazione normale e rappresenta per recidiva di TVP. I pazienti con varici degli arti inferiori (VAI) in lista d attesa peggiorano del 9% per anno. Le ulcere venose tendono a persistere per 6 mesi nel 75% dei casi, per 5 anni nell 8%. Circa il 10-20% delle VAI si complicano con flebiti, il 10-20% si associa a TEV dallo 0,04 allo 0,08% dei casi (2). Sintomatologia Il paziente può avvertire pesantezza agli arti inferiori, gonfiore, parestesie e prurito con dolore di tipo crampiforme. Questi sintomi peggiorano nella stagione calda. I tipici e anestetici cordoni bluastri, solitamente sono preceduti da alcuni sintomi quali crampi notturni, gonfiori ai piedi e alle caviglie, pesantezza o dolore, formicolii agli arti e ai piedi, calore di alcune zone delle gambe, colorazione giallo-grigiastro della pelle, presenza di piccoli noduli sottopelle, facilità all ematoma, pelle secca e lucida con comparsa di eczemi. Nelle TVS la sintomatologia è un dolore acuto con gonfiore e arrossamento della zona interessata. Si presenta come un cordone duro, dolente e arrossato. Si può manifestare febbre e malessere. Diagnosi Le VAI costituiscono una dilatazione patologica permanente di una vena associata a una modificazione di tipo regressivo delle pareti venose. Tale dilatazione può essere localizzata, con almeno 16

19 A. PILATO una zona di nodosità, o diffusa. Spesso, nel linguaggio comune, ci si riferisce a tale patologia con la locuzione vene varicose (3). L esame clinico evidenzia la vena varicosa visibile. Alla palpazione la cute appare calda e le varici sono facilmente collassabili. Per l indicazione al trattamento delle varici bisogna tener conto di: presentazione clinica e aspetto estetico; sintomatologia dolorosa; pesantezza delle gambe; facile faticabilità dell arto; TVS; sanguinamento varicoso; iperpigmentazione della gamba; lipodermatosclerosi; ulcerazione. Nuova classificazione CEAP Teleangectasia Confluenza di venule intradermiche permanentemente dilatate di meno di 1 mm di calibro. Spiegazione: esse dovrebbero essere normalmente visibili da una distanza di 2 metri in buone condizioni di luce. Sinonimi: spiderveins, hyphenwebs, threadveins. Vene reticolari Vene intradermiche bluastre permanentemente dilatate solitamente di diametro da 1 mm a meno di 3 mm. Spiegazione: sono di solito tortuose. Questo esclude vene visibili normali nei soggetti con cute trasparente. Sinonimi: vene blu, varici intradermiche, venulectasie. Vene varicose Vene sottocutanee permanentemente dilatate, di 3 mm di diametro o più, in posizione eretta. Spiegazione: le vene varicose sono solitamente tortuose ma anche le vene rettilinee con reflusso possono essere classificate come varicose. Possono essere vene varicose tronculari, tributarie o non safeniche. Sinonimi: varice, varici, varicosità. Corona flebectasica Teleangectasie intradermiche a ventaglio localizzate nelle regione laterale e mediale del piede. Spiegazione: il significato e la localizzazione sono controversi e richiedono alcune considerazioni. A volte potrebbero rappresentare il segno iniziale di malattie venose in stadio avanzato. In alternativa si possono riscontrare negli arti che presentano semplici teleangectasie in altre sedi. Sinonimi: flare malleolare, flare della caviglia. Edema Incremento percepibile del volume del fluido nel tessuto sottocutaneo identificato dalla formazione di un impronta sotto pressione. Spiegazione: questa definizione include solo l edema attribuibile alla malattia venosa. L edema venoso si manifesta di solito nella regione della caviglia ma può estendersi al piede e alla gamba. Pigmentazione Scurimento pigmentato brunastro della cute che si riscontra di solito nella regione della caviglia ma che può estendersi al piede e alla gamba. Spiegazione: è una modificazione iniziale della cute. Eczema Eruzione eritematosa, vescicolare, essudativa o desquamativa della cute della gamba. Spiegazione: è spesso localizzato vicino a vene varicose, ma può essere riscontrato in qualsiasi zona della gamba. Talvolta può estendersi a tutto il corpo. L eczema è di solito dovuto a malattie venose croniche e/o alla sensibilizzazione a terapie locali. Sinonimi: dermatite da stasi. Lipodermatosclerosi Indurimento cronico della cute localizzato, talvolta associato a cicatrizzazione e/o contrattura. Spiegazione: è un segno di malattia venosa severa, caratterizzata da infiammazione cronica e fibrosi della cute, del tessuto sottocutaneo e talvolta della fascia. Ipodermite L ipodermite viene riferita a una forma acuta di lipodermatosclerosi. È caratterizzata da fragilità e diffuso arrossamento della cute dovuto a infiammazione acuta. Spiegazione: l assenza di linfoadenite e di febbre differenzia questa condizione dalla erisipela o cellulite. Atrophie blanche o atrofia bianca Area biancastra e atrofica, circoscritta, spesso circolare della cute circondata da chiazze di capillari dilatati e talvolta iperpigmentazione. Spiegazione: è un segno di malattia venosa severa. Lesioni cicatriziali di ulcere guarite sono escluse in questa definizione. Ulcere venose Alterazioni croniche della cute che non riescono a guarire spontaneamente, causate da malattie venose croniche. Riguardo alla classificazione CEAP, la classe 4 viene suddivisa in due parti: C4a, comprendente la pigmentazione e l eczema, e la classe C4b, con lipodermatosclerosi e atrofia bianca, allo scopo di definire, più correttamente, la severità delle alterazioni trofiche considerando che i segni della classe C4b sono predittivi dello sviluppo di ulcere (4,5). L esame strumentale più importante è l ecocolordoppler. Tale esame diagnostico permette lo studio dell asse venoso profondo, escludendo TVP in atto o pregresse, evidenzia i reflussi alla manovra di Valsalva, sia sul sistema profondo che sul superficiale, in 17

20 RUOLO DELLA SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE FLEBITI SUPERFICIALI particolare sulle crosse safeno-femorali e su tutto l ambito safenico e perforante. Permette inoltre un mappaggio accurato preoperatorio. La TVS si presenta come una trombosi parziale o completa della vena o della varice. Le pareti si presentano ispessite, in particolare nella fase postacuta. Trattamento 1) Prevenzione Le norme igieniche più importanti da seguire, per prevenire o limitare l insorgenza della malattia varicosa, sono: attività fisica costante; evitare la lunga esposizione al caldo; evitare di indossare calzature strette; indossare calze elastiche; mantenere un peso corporeo nella norma; adottare una dieta equilibrata, povera di grassi e ricca di fibre. 2) Trattamento medico Elastocompressione (calze elastiche di altezza variabile, e mmhg di compressione). Terapia medica adeguata. Terapia antivaricosa. Sostanze capillaro-protettrici. Sulodexide. 3) Chirurgico ambulatoriale. Varicectomia/flebectomia La flebectomia, o varicectomia con mini-incisioni secondo la tecnica di Muller, può essere attuata sia come metodo di cura delle varici a sé stante sia come complemento degli altri interventi chirurgici. Questa tecnica dalle finalità estetiche, oltre che funzionali, si realizza con l asportazione dei rami insufficienti del circolo superficiale attraverso incisioni di pochi millimetri, nelle quali vengono introdotti degli strumenti simili a uncini, che consentono di portare all esterno le vene da asportare (6). In caso di TVS la mini-incisione secondo Muller può essere utilizzata per l asportazione dei rami varicosi trombizzati o più semplicemente per la spremitura del materiale trombotico in essi contenuto. L ablazione, o l elettrocoagulazione per via endoscopica di varicosità mediante elettroresettore venoso e sonda luminosa idroresecante con soluzione tumescente, o con trattamento endoscopico laser rappresentano una tecnica ambulatoriale di recente sviluppo (7). Terapia medica post-operatoria Elastocompressione adeguata (bendaggio elastico, calza elastica 22 mmhg). Eparina a basso peso molecolare (EBPM) (per il periodo dell infiammazione). Antinfiammatori locali e sistemici (associati all EBPM nel periodo acuto). Sulodexide per via orale 250 LRU 1 cps x 2/die per 10 giorni (periodo acuto) poi mantenimento 250 LRU 1 cps/die per 6 mesi. Caso clinico A.T. maschio 54 anni, iperteso in terapia medica. Portatore di insufficienza venosa dell arto inferiore destro con evidenti varici di gamba. Giunge la mattina in PS dell Ospedale per dolore acuto, lieve edema, infiammazione con cordone rosso e rilevato della safena di coscia da flebite. All ecocolordoppler venoso si evidenziava una trombosi ascendente della safena magna coinvolgente anche la crosse safeno-femorale con il trombo aggettante in vena femorale comune. Veniva sottoposto in urgenza a intervento chirurgico di crossectomia e asportazione parziale della safena all inguine, il tutto in anestesia locale in saletta ambulatoriale attrezzata. Il paziente veniva dimesso il giorno stesso dell intervento in elastocompressione 23 mmhg, terapia medica con EBPM per 14 giorni e sulodexide 250 LRU 1 cps x 2/die per 20 giorni poi 1 cps/die per 6 mesi. Al controllo a 7 e 14 giorni l arto appariva non più edematoso e l ecocolordoppler venoso dimostrava la ricanalizzazione della safena senza più segni di infiammazione. La safena si presentava dilatata con varici collaterali. Veniva prospettato l intervento di safenectomia completa che il paziente rifiutava. Continuava il mantenimento con la sola sulodexide 250 LRU 1 cps/die con completo benessere. Al termine della terapia, a distanza di 30 giorni, il paziente presentava una nuova flebite della safena e di alcuni rami collaterali varicosi. Tale recidiva veniva trattata per 14 giorni con EBPM, dose di attacco della sulodexide e antinfiammatori sistemici. Dopo 20 giorni dall episodio veniva sottoposto a safenectomia completa con risoluzione definitiva del quadro clinico, mantenendo la terapia con sulodexide 250 LRU 1 cps/die per altri 6 mesi. Conclusioni Nel trattamento delle flebopatie la medotica chirurgica, specie ambulatoriale, e la terapia medica sono coattive. Il trattamento chirurgico necessita di un mantenimento medico adeguato e, nel nostro caso, sulodexide si è dimostrata adatta alla necessità del paziente. L elastocompressione è l altra componente ambulatoriale da utilizzare necessariamente in questo tipo di patologie, parallelamente alla terapia chirurgica e medica. Bibliografia 1. Lafuma A, Fagnani F, Peltier-Pujol F, Rauss A. Venous disease in France: an unrecognized public health problem. J Mal Vasc 1994;19(3): Corcos L. Principali fattori di rischio nell IVC e nelle sue complicanze. Reading in Angiologia 2007;1. 3. Di Pasquale MG, Di Rocco A, Francia P, La Marca A, Luzi P. Treccani Medicina. Roma. Istituto della Enciclopedia Italiana, Linee Guida Diagnostico Terapeutiche delle malattie delle vene e dei linfatici Revisione Rapporto basato sull evidenza a cura del Collegio Italiano di Flebologia. Acta Phlebologica 2003;4(1-2). 5. Allegra C, Antignani PL, Bergan JJ et al. The C of CEAP: Suggested definitions and refinements: An International Union of Phlebology conference of experts. J Vasc Surg 2003; 37: Muller R. Traitment des varices par phlébectomies ambulatoires. Phlébologie 1966; 19: Spitz GA, Braxton, Jm, BerganJJ. Outpatient varicose vein surgery with transilluminated powered phlebectomy. Vasc Endovascular Surg 2000;34(6):