Dolore neuropatico: inquadramento clinico e diagnostico. Dario Cocito Dipartimento di Neuroscienze. Università di Torino

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1 Dolore neuropatico: inquadramento clinico e diagnostico Dario Cocito Dipartimento di Neuroscienze. Università di Torino

2 Strutture nervose e Dolore Talamo NEURONE DI TERZO ORDINE ENCEFALO Corteccia Vie neuromodulatorie discendenti NEURONE DI SECONDO ORDINE stimolo MIDOLLO NEURONE DI PRIMO ORDINE CUTE O VISCERI RECETTORE

3 Tipologia del Dolore SUPERFICIALE SOMATICO NOCICETTIVO PROFONDO DOLORE VISCERALE NEUROPATICO PERIFERICO CENTRALE

4 Valutazione del Paziente con dolore Basi per la valutazione anamnesi clinica (prossima e remota) esame obiettivo generale e specifico raccolta dati algologici e sintomatologici analisi dati strumentali analisi dei dati laboratoristici raccolta dati funzionali raccolta dati di contesto

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6 Semeiotica del Dolore (Neuropatico) Sintomi/Segni POSITIVI MOTORI Fascicolazioni Distonia SENSITIVI Parestesie Disestesie Iperestesia - Allodinia - Iperalgesia Sintomi/Segni NEGATIVI MOTORI Paresi Paralisi SENSITIVI Ipoestesia Ipoalgesia

7 Dolore Sintomi DOLORE SPONTANEO Segni DOLORE EVOCATO Dolore che compare indipendentemente da un evento causale evidente Dolore che compare solo dopo un evento causale

8 Dolore Neuropatico Sintomi DOLORE SPONTANEO Segni DOLORE EVOCATO Dolore bruciante Dolore intermittente, lancinante, a fitta Dolore parossistico Parestesie/Disestesie Iperalgesia Allodinia Hansson P, Kinnman E. Unmasking mechanism of peripheral neuropathic pain in a clinical perspective. Pain reviews 1996; 3:

9 Forme di Dolore Neuropatico DOLORE SPONTANEO Sintomi/Segni DOLORE EVOCATO Continuo bruciante Parossistico lancinante Segno di Tinel Allodinia Iperalgesia Meccanica statica Alla puntura Meccanica dinamica Termica Termica

10 Segni - Dolore evocato IPERALGESIA Una risposta dolorosa incrementata e sproporzionata verso stimoli che sono di solito dolorosi ALLODINIA Una risposta dolorosa conseguente a stimoli di solito non dolorosi

11 Relazione tra Iperalgesia e Allodinia 100 Risposta al dolore Allodinia Iperalgesia Normale 0 Intensità dello stimolo Martin WJ et al. Curr Biol 1998; 8: R525-7

12 Valutazione clinica del Dolore CARATTERISTICHE Quantitative Scala categorica NUMERICA

13 Valutazione clinica del Dolore CARATTERISTICHE Quantitative SCALE ANALOGICHE Lineari Il più forte dolore Scala VAS verticale 10 cm Nessun dolore

14 McGill Pain Questionnaire Il McGill Pain Questionnaire (MPQ; Melzack, 1975), e la sua versione ridotta (SF-MPQ; Melzack, 1987) è uno dei questionari di autovalutazione più utilizzato nei lavori e fornisce una serie di dati relativi agli aspetti sensitivi ed affettivi del dolore. Di per sè non è disegnato per la valutazione del dolore neuropatico e la sua traduzione non è ancora stata validata. Descrittore degli aspetti sensitivi, affettivi e autovalutativi del dolore. 78 termini di definizione del dolore sono raggruppati in 20 sets e divisi in 4 categorie. Test multidimensionale.

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19 L intensità, la qualità e le caratteristiche spazio-temporali delle sensazioni evocate vanno valutate separatamente, essendo possibili alterazioni dissociate (Hansson, 1994). E consigliabile utilizzare termini standardizzati, alla luce delle diverse terminologie tradizionalmente utilizzate da specialisti diversi (Merskey and Bogduk, 1994). Modalità di valutazione Fibre Sensazione Clinica QST Neurofisiologia A beta Tocco Vibrazione Cotone Diapason Fili di von Frey Vibrametro NCV, SEPs NCV, SEPs A delta Puntura di spillo Freddo Ago Rullo termico Ago Termotest R. nocicettivi, LEPs - C Caldo Bruciore Rullo termico - Termotest Termotest LEPs LEPs

20 Quantitative Sensory Testing

21 Quantitative Sensory Testing Diagnosi precoce delle polineuropatie a piccole fibre (Consensus statement, 1988, 1993 for diabetic neuropathies). Utilizzato per caratterizzare diverse condizioni di dolore neuropatico. Consente interpretazioni fisiopatologiche. Puo documentare un deficit sensitivo ma non dovrebbe essere utilizzato per differenziale il dolore neuropatico da quello nocicettivo.

22 Raccomandazione Il QST e utile per documentare e quantificare gli effetti del trattamento sulla allodinia/iperalgesia. Per valutare l allodinia/iperalgesia e consigliabile l utilizzo di metodiche semplice, come i filamenti di Von Frey. L uso del thermotest e piu indicato per ricerca o per i trials farmacologici. L allodinia/iperalgesia puo essere meglio valutata affiancando al QST un questionario.

23 Tests di laboratorio Studi di conduzione nervosa Potenziali evocati somatosensoriali Microneurografia Potenziali evocati Laser

24 Elettroneurografia Le velocità di conduzione motoria e sensitiva studiano sostanzialmente le fibre di largo diametro ad alta velocità di conduzione. Quella che viene determinata routinariamente è pertanto la velocità di conduzione massima. Questo spiega la possibile normalità degli studi di conduzione nella patologia delle piccole fibre.

25 Potenziali Evocati Somatosensoriali - SEPs Risposte generate nel SNP e nel SNC a seguito di stimolazione elettrica di un nervo misto o sensitivo. Sono mediati da fibre ad alta velocità. Le patologie che causano alterazioni della sensibilità profonda, infatti, sono quelle che maggiormente provocano alterazioni dei SEPs. Stim. nervo mediano al polso Stim. nervo tibiale posteriore alla caviglia

26 Raccomandazione Gli studi di conduzione ed i potenziali evocati somatosensoriali sono utili per dimostrare, localizzare e quantificare il danno lungo lungo le vie sensitive periferiche o centrali, ma non consentono di valutare la funzionalità del sistema nocicettivo.

27 Microneurografia Tecnica mini-invasiva che consente la registrazione da singola fibre nel soggetto in veglia (Torebjork, 1993). Fornisce informazioni sulla sulla fisiologia dei nocicettori e sul loro comportamento in diversi modelli sperimentali di dolore. Si è dimostrata affidabile, correlando scariche anomalie e percezione, nella comprensione dei sintomi sensitivi positivi nei soggetti con dolore neuropatico (Torebjork, 1993; Campero et al., 1996, 1998).

28 Raccomandazione E un una tecnica di lunga durata, richiede tanto un esaminatore esperto quanto un paziente collaborativo ed è pertanto non utilizzabile nella pratica clinica.

29 Potenziali Evocati Laser -LEPs Risposte evocate da impulsi radianti caldi somministrati da uno stimolatore laser, che attiva selettivamente i terminali nervosi liberi (A-delta e C) negli strati superficiali della cute (Bromm and Treede, 1984; Treede et al., 1995). Oltre 100 studi in letteratura concordano sulla loro natura di risposte nocicettive.

30 General results of LEP studies in sensory neuropathy Disease LEP abn orma lities (%) normal delay absence n LEP ty pe References As ymptom atic diab etes H-F 1 Rossi et al [18] Di ab et ic neuropathy T H-F 1 Agostino et al 2000 [1] 2 Agostino et al 2000 [3] Post herpetic neuralgia V 2 Tru ini et al [20] Small fibre neuropathy H- F presen t stud y Ess enti al trigem inal neuralgia Sy mp tomat ic trigem inal neuralgia T T 1 Cruccu et al [10] 1 Cruccu et al [10] Various neuropathies H-F Kakigi et al 1992 [13] H-F 3 Sign le ca se rep orts to tal ab no rma lity freq uen cy 56 % 270 all Truini et al 2004

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32 Laser-evoked potentials Le componenti tardive dei LEPs sono il correlato delle fibre A-delta e le risposte ultratardive delle fibre nocicettive amieliniche (Bromm and Treede, 1984, 1987, 1991; Bragard et al., 1996; Magerl et al., 1999). I LEPs sono un sistema affidabile per valutare il danno del sistema nocicettivo periferico e centrale nelle neuropatie periferiche, nella nevralgia trigeminale idiopatica e sintomatica, nella siringomielia, nella sindrome di Wallemberg, nella sclerosi multipla e nello stroke (Kakigi et al., 1991, 1992; Agostino et al., 2000; Cruccu et al., 2001; Garcia-Larrea et al., 2002; Truini et al., 2003).

33 Laser-evoked potentials Nel dolore neuropatico centrale e periferico i LEPs hanno una sensibilità maggiore a tutti le altre metodiche neurofisiologiche ed il riscontro di alterazioni è di forte supporto alla diagnosi di dolore neuropatico (Kakigi et al., 1992; Casey et al., 1996; Agostino et al., 2000; Garcia- Larrea et al., 2002). I LEPs sono modificati dall aspirina, dalla morfina e dalla carbamazepina (Lorenz et al., 1997; Cruccu et al., 2001).

34 Raccomandazione I LEPs rappresentano la metodica più affidabile e di più facile esecuzione per studiare le vie nocicettive ed il loro unico limite è rappresentato dalla scarsa diffusione degli stimolatori laser nei centri di neurofisiologia clinica. L esperienza nella valutazione dei trattamenti farmacologici è ancora insufficiente, così come lo studio dei LEPs ultralate nel dolore neuropatico.

35 Neuroimaging funzionale La PET e la NMR funzionale misurano, con metodiche diverse, il flusso o le modificazioni metaboliche nelle varie regioni del cervello. Gli studi di attivazione indagano modificazioni associate a particolari stimoli o compiti confrontando le differenze statisticamente significative tra dati basali e dopo attivazione. Nel dolore sperimentale, gli studi PET e fmri hanno consentito di identificare un network corticale attivato da stimoli nocicettivi. Le regioni costantemente attivate sono la corteccia sensitiva secondaria (SII), quella insulare, quella del giro cingolato anteriore e, con minori evidenze, il talamo e la corteccia sensitiva primaria (Peyron et al., 2000). L attivazione del talamo e della corteccia sensitiva primaria e secondaria è verosimilmente correlata con gli aspetti sensitivodiscriminativi del processing del dolore, mentre il cingolato anteriore, ed anche la corteccia parietale posteriore e prefrontale sono verosimilmente in rapporto tanto a fenomeni attentivi ed attenzionali, quanto alla selezione della risposta.

36 Ci sono convergenti evidenze da studi indipendenti (ma su un totale di soli 41 pazienti) che nel dolore neuropatico unilaterale si osservi una riduzione del flusso ematico regionale nel talamo controlaterale, reversibile dopo analgesia (Hsieh et al., 1995; Iadarola et al., 1995; Garcia- Larrea et al., 1999). E ipotizzabile quindi che l ipoperfusione talamica controlaterale possa in futuro costituire un marker di dolore neuropatico e che il ripristino della perfusione possa essere utilizzato per monitorizzare l efficacia del trattamento.

37 Malgrado sia stato osservato che le procedure analgesiche (oppiacei e neurostimolazione) aumentano il rcbf nel cingolato anteriore il numero di pazienti testato è insufficiente per decidere se questo possa essere considerato un marker di efficacia del trattamento. In pazienti con dolore neuropatico l allodinia e l iperalgesia sono associate con un amplificazione delle risposte a livello talamico, insulare, SI e SII, ma non nel cingolato anteriore (Iadarola et al. 1995; Baron et al 1999), anche se in un numero ancora troppo limitato di pazienti (Peyron et al., 2000).

38 Raccomandazione Ci sono evidenze che il dolore neuropatico spontaneo sia associato ad ipoperfusione talamica controlaterale, mentre quello provocato abbia come correlato un aumento di attività nel talamo, nell insula e nelle aree sensitive. Alla luce della potenziale rilevanza di questi dati vengono incoraggiati studi di neuroimaging funzionale in soggetti con dolore neuropatico.

39 Biopsia di nervo Le neuropatie dolorose sono caratterizzate dal coinvolgimento preferenziale delle piccole fibre mieliniche e no. La biopsia di nervo può non essere utile nella diagnosi precoce o nel monitoraggio della progressione della neuropatia, perché le piccole fibre sono difficili da quantificare ed è necessario l utilizzo del microscopio elettronico (Llewelyn et al., 1991). Inoltre il conteggio delle fibre amieliniche nelle biopsie di nervo non è un indicatore del livello di degenerazione (Hermann et al., 1999; Periquet et al., 1999). La procedura di per sé può essere dolorosa e non infrequentemente si possono verificare complicanze (dolore da deafferentazione, infezione, deficit sensitivo persistente); resta comunque indicata in caso di possibile amiloidosi o vasculite.

40 E un approccio alternativo per la valutazione del coinvolgimento delle piccole fibre (A-delta e C) tramite la misurazione della densità delle fibre intra-epidermiche (IENF). La perdita di IEFN è stata dimostrata in molte neuropatie incluse quelle a piccole fibre (McCarthy et al., 1995; Holland et al., 1997, 1998). Recentemente è stato possibile studiare anche i meccanorecettori e i loro afferenti (Nolano et al., 2003). E di facile esecuzione, ha una invasività minima che la rende l ideale non solo per la diagnosi ma anche per il follow-up: è tuttavia disponibile solo in pochissimi centri di ricerca. Punch skin biopsy

41 Raccomandazione E spesso difficile dimostrare una neuropatia a piccole fibre o dimostrare la natura psicogena o idiopatica di un quadro anche con studi esaustivi. La biopsia cutanea, che può essere alterata anche in casi di normale biopsia di nervo, sta emergendo come una procedura minimamente invasiva per dimostrare patologia a carico delle piccole fibre. Nel dolore neuropatico va pertanto preferita alla biopsia di nervo.

42 Raccomandazioni conclusive Gli studi di conduzione nervosa, i riflessi trigeminali e i potenziali evocati somatosensoriali sono esami utili e spesso determinanti nel processo diagnostico, ma non studiano il sistema nocicettivo. I potenziali evocati laser sono al momento la migliore modalita per studiare le vie nocicettive. Le metodiche di neuroimaging funzionali, per cui e ipotizzabile in futuro un ruolo fondamentale nella diagnosi del dolore spontaneo, non sono al momento proponibili per la routine diagnostica clinica. Nello studio del dolore neuropatico la punch skin biopsy e piu sensibile della biopsia di nervo.

43 Verso una classificazione del Dolore Neuropatico basata sui meccanismi patogenetici Sintomi e segni Meccanismo patogenetico Terapia del dolore specifica Woolf CJ, Bennet GJ, Doherty M et al. Towards a mechanism - based classification of pain? Pain 1998; 77: 227

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