ATC - B01AE07 Antitrombotici Inibitori diretti della Trombina -Dabigatran exetilato

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1 RICERCA INNOVAZIONE E HTA Terapia Antitrombotica NAO-AVK Si ricorda che le informazioni maggiormente dettagliate e aggiornate sono contenute nelle schede RCP (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto) di ogni singolo farmaco. ATC - B01AE07 Antitrombotici Inibitori diretti della Trombina -Dabigatran exetilato PRADAXA*10CPS 75MG PRADAXA*30CPS 75MG PRADAXA*10CPS 110MG PRADAXA*30CPS 110MG PRADAXA*60CPS 110MG PRADAXA*60CPS 150MG Indicazioni terapeutiche 75 mg 110 mg Ind A Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell anca o del ginocchio. 110 mg -150 mg Ind B Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più dei seguenti fattori di rischio: Precedente ictus, attacco ischemico transitorio Insufficienza cardiaca sintomatica, Classe 2 della classificazione della New York Heart Association (NYHA) Età 75 anni diabete mellito, ipertensione. 110 mg -150 mg Ind C ancora non contrattata AIFA Trattamento della Trombosi venosa profonda (TVP) e dell embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti Dosaggio raccomandato Ind A: 220 mg una volta al giorno il trattamento deve iniziare entro 1-4 ore dalla fin dell intervento e continuare per 10 gg (ginocchio), gg (anca) Ind B: 150mg ogni 12 ore Ind C: 150mg ogni 12 ore, successivamente al trattamento con anticoagulante parenterale somm. per almeno 5 gg Sono raccomandati aggiustamenti della dose per alcune categorie di pazienti Farmacodinamica: Profarmaco, convertito per idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel - forma attiva del p.a. fegato - meccanismo d azione Inibizione diretta competitiva e reversibile della trombina libera, della tromina legata a fibrina e dell aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina Assorbimento Via orale indipendente dal cibo, che tuttavia rallenta il raggiungimento della Cmax Biodisponibilità assoluta 6,5 % - Le cps NON possono essere aperte poiché la biodisponibilità orale può aumentare al 75% Cinetica Legame PPL 35% - C max dopo 0,5 2 ore, emivita terminale a h Metabolismo e eliminazione Eliminato principalmente immodificato nelle urine (85%) Allegato 1_ rev0_10/10/2014_ Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale per la gestione della Fibrillazione Atriale cod. az.1523pdta04 1/17

2 Controindicazioni assolute Interazioni farmacologiche conosciute: - Ipersensibilità al p.a. o ad uno dei componenti - Grave compromissione renale in caso di compromissione renale moderata o lieve può essere necessario aggiustare la dose - Sanguinamento clinicamente attivo - Lesioni o altre condizioni che aumentino significativamente il rischio di sanguinamento (ad es. neoplasie, interventi recenti a livello cerebrale, spinale, oftalmico, varici, aneurismi, basso peso corporeo < 50 Kg, interazione con farmaci- vedi oltre) - Trattamento concomitante con altro anticoagulante (ENF; EBPM, anticoagulanti orali - Compromissione/malattia epatica - Trattamento concomitante con ketoconazolo sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone, tacrolimus - Protesi valvolari che richiedano trattamento anticoagulante - Gravidanza e allattamento Aumentano il richio di sanguinamento: ASA, FANS, Clopidogrel, SSRI, SNRI, altre sostanze che possono alterare l emostasi Tempo di scomparsa effetto anticoagulante Trattamenti antagonizzanti possibili Aumentano le concentrazioni sieriche di dabigatran: atorvastatina, verapamil, chinidina, amiodarone, dronedarone, itraconazolo, ciclosporina, tacrolimus, claritromicina, eritromicina, ticagrelor, inibitori proteasi HIV Diminuiscono le concentrazioni sieriche di dabigatran: rifampicina, erba di S. Gionvanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, IPP, anti H2, Idrossidi Al-Mg diminuiscono la biodipobilità di dabigatran, ma non sembrano ridurne l efficacia 24 H Non esistono trattamenti in grado di inattivare in modo rapido e affidabile l effetto di dabigatran - in caso di complicanze emorragiche interrompere il trattamento, e ricercare l origine del sanguinamento - mantenere una adeguata diuresi, il farmaco dato il basso legame con le proteine plasmatiche èdilizzabile, ma l esperienza clinica è limitata. Allo studio un anticorpo monoclonale Per le particolarità e gli approfondimenti si rimanda alla scheda RCP completa: Prescrivibilità e Rimborsabilità SSN - Dabigatran: 75 MG 110 MG 150 MG Classe A RRL ORTOPEDICO e FISIATRA di centri ospedalieri - distribuzione solamente attraverso la Farmacia Ospedaliera IndA. Classe A RRL ORTOPEDICO e FISIATRA di centri ospedalieri - distribuzione soloamente attaverso la Farmacia Ospedaliera Ind B. Classe A RRL registro WEB AIFA specialisti dei centri autorizzati individuati dalle Regioni. Il medico di medicina generale, su PT dello specialista, può trascrivere la prescrizione. Ind C. ancora non contrattata AIFA Ind B Classe A RRL registro WEB AIFA gli specialisti dei centri autorizzati individuati dalle Regioni. Il medico di medicina generale, su PT dello specialista, può trascrivere la prescrizione. Ind C ancora non contrattata AIFA 2/17

3 ATC - B01AF01 Antitrombotici Inibitore diretto del fattore Xa - Rivaroxaban XARELTO*5CPR 10MG RIV XARELTO*10CPR 10MG RIV XARELTO*30CPR 10MG RIV XARELTO*42CPR 15MG XARELTO*28CPR 20MG RIV Indicazioni terapeutiche Dosaggio raccomandato Ind A 10 mg: Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio Ind B 15 mg e 20 mg: Prevenzione dell ictus e dell embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio. Ind C 15 mg e 20 mg: Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell adulto. Ind A: 10 mg una sola volta al giorno Trattamento 2 settimane (ginocchio) o 5 settimane (anca) Ind B e C: dal giorno 1 al 21: 15 mg due volte al giorno Proseguire con 20 mg unica somministrazione al giorno Sono raccomandati aggiustamenti della dose per alcune categorie di pazienti Farmacodinamica: Farmacologicamente attivo - forma attiva del p.a. - meccanismo d azione Inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa: interrompe la via intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce la formazione di trombina e di trombi. Non inibisce la trombina e non è stato dimostrato effetto sulle piastrine Assorbimento cpr 10 mg indipendentemente dai pasti cpr da 15 mg e 20 mg, assumere ai pasti per ottenere la completa biodisponibilità Biodisponibilità assoluta 66% a digiuno, fino al 100% ai pasti Cinetica C max 2-4 h Legame Ppl: 92-95% Metabolismo ed eliminazione Emivita terminale 9h -12h > 75aa 1/3 dose escreta immodificata nelle urine 2/3 metabolizzati Cit P450 (CYP3A4 e CYP2J2) ed eliminati per via renale e fecale Controindicazioni assolute - Ipersensibilità al p.a. o ad uno dei componenti - Lesioni o altre condizioni che aumentino significativamente il rischio di sanguinamento (ad es. neoplasie, interventi recenti a livello cerebrale, spinale, oftalmico, varici, aneurismi, basso peso corporeo < 50 Kg, interazione con farmaci- vedi oltre) - Trattamento concomitante con altro anticoagulante (ENF; EBPM, anticoagulanti orali) - Patologie epatiche ass. a coagulopatia e rischio emorragico - Compromissione/malattia epatica -Trattamento concomitante con ketoconazolo sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone, tacrolimus - Protesi valvolari che richiedano trattamento anticoagulante - Gravidanza e allattamento 3/17

4 Interazioni farmacologiche conosciute: Aumentano il richio di sanguinamento: ASA, FANS, Clopidogrel, SSRI, SNRI, altre sostanze che possono alterare l emostasi Farmaci che aumentano le conc. sieriche: potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp - con antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo e posaconazolo) e inibitori delle proteasi HIV, claritromicina, eritromicina, chinidina, ciclosporina, tacrolimus. Tempo di scomparsa effetto anticoagulante Trattamenti antagonizzanti possibili Farmaci che diminuiscono le conc. sieriche: potenti induttori del CYP3A4 rifampicina, erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoina e fenobarbital 24 H Non esistono trattamenti in grado di inattivare in modo rapido e affidabile l effetto di rivaroxaban - in caso di sovradosaggio può essere preso in considerazione l uso di carbone attivo per ridurre l assorbimento in caso di complicanze emorragiche interrompere il trattamento, e ricercare l origine del sanguinamento Allo studio un anticorpo monoclonale Per le particolarità e gli approfondimenti si rimanda alla scheda RCP completa: Prescrivibilità e Rimborsabilità SSN - Rivaroxaban: 10 MG Classe A RRL ORTOPEDICO e FISIATRA di centri ospedalieri - distribuzione solamente attraverso la Farmacia Ospedaliera 15 e 20 MG Ind B e C. Classe A RRL registro WEB AIFA specialisti dei centri autorizzati individuati dalle Regioni. Il medico di medicina generale, su PT dello specialista, può trascrivere la prescrizione. 4/17

5 ATC - B01AF01 Antitrombotici Inibitore diretto del fattore Xa Apixaban ELIQUIS*10CPR 2,5MG RIV ELIQUIS*20CPR 2,5MG RIV ELIQUIS*60CPR 2,5MG RIV ELIQUIS*60CPR 5MG RIV Indicazioni terapeutiche Ind A 2,5 mg- Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell anca o del ginocchio. Ind B 2,5 mg e 5 mg- Prevenzione dell ictus e dell embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF), con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA II). Ind C 2,5 mg e 5 mg ancora non contrattata AIFA Trattamento della Trombosi venosa profonda (TVP) e dell embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti Dosaggio raccomandato Ind A: 2,5 mg due volte al giorno, per anca gg, per ginocchio gg Ind B: 5 mg due volte al giorno Farmacodinamica: Farmacologicamente attivo - forma attiva del p.a. - meccanismo d azione Inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa: inibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo e l attività della protrombinasi. Assorbimento indipendentemente dal cibo Biodisponibilità 50 % Cinetica C max 3-4 h Legame Ppl: 87% Emivita terminale 12h Metabolismo ed 27% escreta nelle urine eliminazione 25% della dose ritrovate nelle feci come metaboliti- Cit P450 (CYP3A4 e CYP2J2) ed eliminati per via renale e fecale Controindicazioni assolute - Ipersensibilità al p.a. o ad uno dei componenti - Sanguinamento clinicamente attivo - Lesioni o altre condizioni che aumentino significativamente il rischio di sanguinamento (ad es. neoplasie, interventi recenti a livello cerebrale, spinale, oftalmico, varici, aneurismi, basso peso corporeo < 50 Kg, interazione con farmaci- vedi oltre) - Patologie epatiche gravi o ass. a coagulopatia e rischio emorragico - Trattamento concomitante con altro anticoagulante (ENF; EBPM, anticoagulanti orali - Compromissione/malattia epatica - Trattamento concomitante con ketoconazolo sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone, tacrolimus - Protesi valvolari che richiedano trattamento anticoagulante - Gravidanza e allattamento Interazioni conosciute Farmaci che aumentano le conc. sieriche: potenti inibitori del CYP3A4 e della P- gp - con antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo e posaconazolo) e inibitori delle proteasi HIV, claritromicina, eritromicina, chinidina, ciclosporina, tacrolimus. Farmaci che diminuiscono le conc. sieriche: potenti induttori del CYP3A4 rifampicina, erba di S. Giovanni, carbamazepina, fenitoina e fenobarbital Tempo di scomparsa effetto anticoagulante FANS etc 24 H 5/17

6 Trattamenti antagonizzanti possibili Non esistono trattamenti in grado di inattivare in modo rapido e affidabile l effetto di apixaban - in caso di sovradosaggio può essere preso in considerazione l uso di carbone attivo per ridurre l assorbimento in caso di complicanze emorragiche interrompere il trattamento, e ricercare l origine del sanguinamento Allo studio un anticorpo monoclonale Per le particolarità e gli approfondimenti si rimanda alla scheda RCP completa: Prescrivibilità e Rimborsabilità SSN - Apixaxaban: 2,5 MG 2,5 e 5 MG Ind A. Classe A RRL ORTOPEDICO e FISIATRA di centri ospedalieri Ind B Classe A RRL registro WEB AIFA specialisti dei centri autorizzati individuati dalle Regioni. Il medico di medicina generale, su PT dello specialista, può trascrivere la prescrizione. Ind C ancora non contrattata AIFA Tabella di sintesi e confronto caratteristiche dei NAO DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN Meccanismo d azione Inibitore diretto della Inibitore diretto del fattore FXa. trombina. Dosaggio 150 mg ogni 12 ore primi 21 gg trattamento: 5 mg ogni 12 ore. 110 mg ogni 12 ore in casi 15 mg ogni 12 ore particolari. oltre, 20 mg/die unica somministrazione. Biodisponibilità 6,5% % con il cibo 50% Profarmaco Si No No Interazioni alimentari No No No T max 0,5-2 ore 2-4 ore 1-3 ore Emivita ore -5 ore nel giovane ore ore nell anziano Clearance renale 85% 33% 25% farmaco attivo Controindicato con < 30 ml/min. <15 ml/min. <15 ml/min. Clearance creatinina Dosaggio nell IRC NS 15 mg/die 5 o 2,5 mg/die Avvertenze - Assorbimento ph dipend. - Non aprire la capsula. Assumere con il cibo 6/17

7 Interazioni farmacologiche - NAO - Principali interazioni conosciute - Metabolizzazione da parte del CYT P450: rivaroxaban >> apixaban>> dabigatran CONTROINDICATI DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN Trattamento concomitante con: - altro anticoagulante (ENF; EBPM, anticoagulanti orali, FANS e altri farmaci che possano aumentare il rischio sanguinamento es. ticlopidina e clopidogrel) - Ketoconazolo sistemico,itraconazolo, Ciclosporina, Ritonavir,Dronedarone - Tacrolimus. Utilizzo con cautela x aumento concentrazione sieriche dell AO: Inibitori della P-gp e del CYT P450: Claritromicina, Amiodarone, Chinidina Verapamil, Ticagrelor Atorvastatina (Dabigatran). Utilizzo con cautela x diminuzione concentrazione sieriche dell AO: Induttori della P-gp e del CYT P450: Fenobarbital, Carbamazepina, Iberico, Fenitoina, Rifampicina IPP, anti H2 e Idrossidi di Al e Mg (Dabigatran) 7/17

8 ATC - B01AA03 Antitrombotici Antagonisti della Vit K Warfarin COUMADIN*30CPR 5MG Indicazioni terapeutiche Profilassi e terapia dell embolia polmonare, della trombosi venosa profonda, della tromboembolia arteriosa associata a fibrillazione striale cronica, a protesi valvolari cardiache meccaniche o biologiche, a trombosi murale intracardiaca, a infarto miocardio acuto. Profilassi del reinfarto Dosaggio raccomandato Il dosaggio varia secondo la risposta personale del paziente e le sue condizioni cliniche. Si consiglia monitoraggio attento dei valori PT e INR Farmacodinamica: Farmacologicamente attivo - forma attiva del p.a. - meccanismo d azione Inibizione della sintesi dei fattori della coagulazione Vit K dipendenti: II, VII, IX e X oltre alle proteine anticoagulanti C ed S Assorbimento Quasi completo Biodisponibilità Elevata Cinetica C max 1-9 h Legame Ppl: 97% Induce l effetto anticoagulante fra le 24 e le 72 ore Metabolismo ed Via renale % come metaboliti eliminazione Controindicazioni assolute - Ipersensibilità al p.a. o ad uno dei componenti - tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o sanguinamento in atto - Intervento chirurgico recente o previsto e procedure invasive che possano causare sanguinamento (anche puntura lombare) - Tendenze emorragiche o discrasie ematiche - Deficit proteina C, poliartrite, ipertensione maligna Interazioni conosciute Molteplici, alcuni esempi nella tabella dedicata. In generale FARMACODINAMICHE: - sinergismo: disordine dell emostasi, ridotta produzione di fattori della coagulazione - antag. Competitivo: Vit K - disfunzioni del controllo fisiologico Vit K FARMACOCINETICHE: - induzione enzimatica - inibizione enzimatica - interferenza con il legame con le Ppl Tempo di scomparsa 4-5 giorni effetto anticoagulante Trattamenti Vitamina K antagonizzanti possibili Per le particolarità e gli approfondimenti si rimanda alla scheda RCP completa: Prescrivibilità e Rimborsabilità SSN - Warfarin: classe A RR 8/17

9 Interazioni farmacologiche - Warfarin - Principali interazioni conosciute - Interazioni fra warfarin e antiinfettivi Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento) Altamente probabile Probabile Possibile Altamente improbabile Ciprofloxacina Amoxicalvulanico Amoxicillina Cefamandolo Cotrimossazolo Azitromicina Cloramfenicolo Cafazolina Eritromicina Claritromicina Gatifloxacina Sulfisossazolo Fluconazolo Itraconazolo Miconazolo(gel topico) Isoniazide (600 mg>/die) Levofloxacina Ac. nalidissico Metronidazolo Ritonavir Norfloxacina Miconazolo (gel orale) Tetracicline Ofloxacina Miconazolo (ovuli) Voriconazolo Saquinavir Terbinafina Interazione con effetto di inibizione (rischio di trombosi) Griseofulvina Dicloxacillina Terbinafina Cloxacillina Nafcillina Ritonavir Nafcillina/Dicloxacillina Ribavirina Teicoplanina Rifampicina 9/17

10 Interazioni fra warfarin e farmaci cardiovascolari Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento) Altamente probabile Probabile Possibile Altamente improbabile Amiodarone Aspirina Amiodarone (tossicosi) Bezafibrato Clofibrato Fluvastatina Disopiramide Eparina Diltiazem Chinidina Gemfibrozil Tenofibrato Simvastatina Metolazone Propafenone Propranololo Sulfinpirazone* Interazione con effetto di inibizione (rischio di trombosi) Colestiramina Telmisartan Furosemide * Effetto bifasico con inibizione tardiva Interazioni fra warfarin e analgesici, antiinfiammatori ed immunologici Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento) Altamente probabile Probabile Possibile Altamente improbabile Fenilbutazone Aspirina Celecoxib* Levamisolo Piroxicam Celecoxib* Indometacina Metilprednisolone D-propossifene Leflunomide Nabumetone Interferone Paracetamolo Tramadolo Propossifene Sulindac Salicilati topici Tolmetina 10/17

11 Interazione con effetto di inibizione (rischio di trombosi) Mesalamina Azatioprina Sulfasalazina * a seconda degli studi Interazioni fra warfarin e farmaci del Sistema Nervoso Centrale Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento) Altamente probabile Probabile Possibile Altamente improbabile Alcool * Disulfiram Felbamato Fluoxetina/diazepam Citalopram Fluvoxamina Quetiapina Entacapone Fenitoina** Sertralina Interazione con effetto di inibizione (rischio di trombosi) Barbiturici Clordiazepossido Propofol Carbamazepina * se è presente anche una patologia epatica; ** bifasica con inibizione tardiva. Interazioni fra warfarin e farmaci dell apparato gastroenterico Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento) Altamente probabile Probabile Possibile Altamente improbabile Omeprazolo Orlistat Interazione con effetto di inibizione (rischio di trombosi) Alimentazione enterale Sucralfato 1. Hollbrook AM et al., Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Int Med 2005; 165: (jamanetwork.com/data/journals/intemed/12030/ira50005_1095_1106.pdf?resultclick=1) 11/17

12 ATC - B01AA03 Antitrombotici Antagonisti della Vit K Acenocumarolo SINTROM*20CPR 1MG SINTROM*20CPR 4 MG Indicazioni terapeutiche Trattamento e prevenzione delle affezioni tromboemboliche Dosaggio raccomandato Il dosaggio varia secondo la risposta personale del paziente e le sue condizioni cliniche. Si consiglia monitoraggio attento dei valori PT e INR Farmacodinamica: Farmacologicamente attivo - forma attiva del p.a. - meccanismo d azione Inibizione della sintesi dei fattori della coagulazione Vit K dipendenti: II, VII, IX e X oltre alle proteine anticoagulanti C ed S Assorbimento Quasi completo Biodisponibilità Almeno 60% Cinetica C max 1-3 h Legame Ppl: 98,7% Metabolismo ed Ampiamente metabolizzato CYP1A2 e CYP219 eliminazione T1/ h Controindicazioni assolute - ipersensibilità al p.a. o ad uno dei componenti - pazienti incapaci scarsamente cooperanti senza adeguata sorveglianza - tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o sanguinamento in atto - intervento chirurgico recente o previsto e procedure invasive che possano causare sanguinamento (anche puntura lombare) - tendenze emorragiche o discrasie ematiche - insufficienza epatica grave, renale grave - aumentata attività fibrinolitica post operatoria e nelle pancreatici acute Interazioni conosciute Tempo di scomparsa effetto anticoagulante Trattamenti antagonizzanti possibili Molteplici, alcuni esempi nella tabella dedicata. In generale FARMACODINAMICHE: - sinergismo: disordine dell emostasi, ridotta produzione di fattori della coagulazione - antag. Competitivo: Vit K - disfunzioni del controllo fisiologico Vit K FARMACOCINETICHE: - induzione enzimatica - inibizione enzimatica - interferenza con il legame con le Ppl 4-5 giorni Vitamina K Prescrivibilità e Rimborsabilità SSN - Acenocumarolo: classe A RR 12/17

13 Interazioni farmacologiche - Acenocumarolo - Principali interazioni conosciute Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento) Eparina, inibitori dell'aggregazione piastrinica quali acido salicilico e suoi derivati (es. acido acetilsalicilico, acido paraminosalicilico, diflunisal), clopidogrel, ticlopidina, fenilbutazone o altri derivati pirazolonici (es: sulfinpirazone), altri FANS inclusi gli inibitori della ciclossigenasi-2 (es.:celecoxib) Interazione da tenere in considerazione (rischio di sanguinamento) Allopurinolo, steroidi anabolizzanti, androgeni, agenti antiaritmici (es. amiodarone, chinidina), antibiotici (p.es. amossicillina, cefalosporine di seconda e terza generazione, cloramfenicolo, eritromicina, fluorochinoloni, neomicina, tetracicline), cimetidina, disulfiram, acido etacrinico, fibrati (es.: acido clofibrico), glucagone, derivati imidazolici (es. metronidazolo, anche localmente miconazolo), paracetamolo, SSRI, statine, sulfonamidi, compreso co-trimoxazolo (sulfametoxazolo+trimetoprim), sulfaniluree (quali tolbutamide e clorpropamide), ormoni tiroidei (compresa destrotirossina), tamoxifene, tramadolo, inibitori di pompa protonica, attivatori del plasminogeno (es.: urochinasi, streptochinasi e alteplasi), inibitori della trombina (es.: argatroben), agenti procinetici (es.: cisapride), antiacidi (es.: magnesio idrossido) e viloxazina, vitamina E, corticosteroidi (ad es. metilprednisolone, prednisone) e inibitori del CYP2C9. Interazione con farmaci che possono diminuire l effetto anticoagulante Aminoglutetimide, farmaci antineoplastici (azatioprina, 6-mercaptopurina), barbiturici (es.: fenobarbital), carbamazepina, colestiramina (vedere paragrafo 4.9), inibitori dell HIV proteasi (es.: ritonavir, nelfinavir), griseofulvina, contraccettivi orali, rifampicina e Erba di san Giovanni Hypericum perforatum (quest interazione e stata descritta con warfarin e fenprocumone e non può essere esclusa con acenocumarolo). Gli induttori di CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4 possono diminuire l effetto anticoagulante di acenocumarolo. 13/17

14 Terapia antitrombotica in gravidanza Nelle donne in gravidanza, con FA non valvolare la profilassi antitrombotica è indicata solo nelle pazienti ad alto rischio (CHA2-DS2-VASc score > 2). La terapia con warfarin è controindicata gravidanza, in quanto il warfarin è responsabile di una specifica embriopatia con lesioni soprattutto a carico del sistema nervoso centrale ed aumenta il rischio emorragico del parto. In gravidanza sono controindicati tutti i nuovi anticoagulanti. Le EBPM con indicazione di profilassi della TVP in pazienti non chirurgici allettati e a rischio sono enoxaparina (Clexane), parnaparina (Fluxum) e reviparina sodica (Clivarina), tuttavia nell RCP di Clivarina l uso in gravidanza è sconsigliato. Per enoxaparina e parnaparina l utilizzo è da valutare solo in caso di necessità, secondo il rapporto rischio/beneficio per la paziente; il dosaggio si sceglie sulla base del rischio (generalmente enoxaparina 4000 UI/die e parnaparina 4250 UI/die). Interruzione terapia antitrombotica prima di procedura invasiva/intervento chirurgico A. Sospensione AVK prima di Intervento Chirurgico Programmato/Urgente - Programmato AVK: a causa della lunga durata d azione di warfarin e acenocumarolo, è necessario passare a terapia con EBPM (eparine a basso peso molecolare). NAO:(vedi diagramma di flusso) - Urgente AVK: valutare la situazione clinica ed eventuale necessità di somministrazione di vitamina K NAO: Interrompere la terapia, se possibile rinviare l intervento di almeno 12 ore, preferibilmente 24, dall assunzione dell ultima dose. 14/17

15 B. Sospensione NAO prima di Intervento Chirurgico Programmato 1 Interventi non richiedenti Sospensione TAO -Interventi Dentari.estrazione da 1 a 3 denti.chirurgia parodontale.incisione di ascesso posizionamento di impianto -Oftalmologia Interventi di cataratta e glaucoma -Endoscopia senza biopsia -Chirurgia Superficiale (es. incisione di ascesso, piccola escissione dermatologica...). Eseguire intervento se NAO - bis in die >12 h - se monodie > 24 h Interventi a Basso Rischio Emorragico -Endoscopia con biopsia -Biopsia della prostata o della vescica -Studio elettrofisiologico intracavitario o ablazione transcatetere con radiofrequenza per tachicardie sopraventricolari -Angiografia -Impianto di pacemaker o ICD (ICD, defibrillatore cardiaco impiantabile) Creatinina Cl ml/min Basso Rischio Emorragico Dabigatran Apixaban o Rivaroxaban h h 24 h h Non indicato 36 h Interventi a Alto Rischio emorragico -Ablazioni sinistre complesse: PVI/TV (PVI, isolamento delle vene polmonari; TV, tachicardia ventricolare) -Anestesia spinale o epidurale -Puntura lombare diagnostica -Chirurgia toracica/addominale -Chirurgia ortopedica maggiore -Biopsia epatica/renale -Resezione transuretrale della prostata Creatinina Cl ml/min Alto Rischio Emorragico Dabigatran h h h Non indicato Eparina a basso peso molecolare o non frazionata Apixaban o Rivaroxaban 48 h Sì emostasi completa/immediata No inizio NAO post intervento dopo 6-8 h inizio NAO post intervento dopo h Il pz dimesso in terapia con NAO deve essere informato sulla struttura a cui rivolgersi nelle 24 ore in caso di emorragia NAO e Intervento Chirurgico Urgente 1) Interrompere la terapia con NAO, provare a rinviare l intervento di almeno 12 ore, preferibilmente 24 ore, dall assunzione dell ultima dose. 2) I test della coagulazione possono essere utilizzati, ma una strategia basata su questi risultati non è mai stata validata. Pertanto tale strategia non può essere raccomandata o utilizzata di routine. 1. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation Hein Heidbuchel H Europace (2013) 15, (europace.oxfordjournals.org) 15/17

16 Condotta terapeutica in caso di sovradosaggio da farmaci AVK 1 Si parla di sovradosaggio quando l INR risulta superiore rispetto al range terapeutico assegnato al paziente. Ciò può essere dovuto ad una posologia eccessiva, per errore del paziente oppure ad una aumentata sensibilità indotta ad esempio da malattie intercorrenti, assunzioni di farmaci interferenti, modificazioni stagionali e dietetiche, tireotossicosi, epatopatie, eccesso di alcolici. Generalmente si ritiene che il sovradosaggio esponga il paziente ad un rischio emorragico quando l INR > 5. Per valori di INR tra 6.0 e 8.0, è stato dimostrato che piccole dosi di vitamina K1 per via orale (Konakion 2 mg) sono in grado di correggere valori elevati di INR più velocemente e senza effetti collaterali negativi rispetto alla sola sospensione dell Anticoagulante orale. Anche valori più bassi possono però costituire un indicazione alla correzione sulla base di una valutazione individuale che accerti la presenza di altri fattori di rischio emorragico, come ad esempio l età > 75 anni, un recente intervento chirurgico, ictus, ulcera peptica o l esistenza di una emorragia in atto. I tempi necessari per correggere una condizione di sovradosaggio con la sola sospensione della dose giornaliera, sono riportati in tabella: Condizione di partenza INR Obiettivo INR Tempo necessario (approssimativo) gg gg > gg RACCOMANDAZIONI 1. Se l INR è al di sopra del range terapeutico ma inferiore a 5: ridurre la dose del 1 giorno del 50%, continuare con una dose ridotta del 10-20% e controllare l INR entro 7 giorni. 2. Se l INR è tra 5 e 6: sospendere l AO per 1 giorno, continuare con una dose ridotta del 10-20% e controllare l INR entro 4-7 giorni. 3. Se l INR >6: sospendere l AO per 1 giorno, somministrare 2 gocce di Vitamina K1 (Konakion, 1 goccia = 1 mg) e controllare l INR appena possibile, riprendendo la TAO dal 2 giorno con una dose ridotta del 10-20%. 4. Se l INR > 8 si somministrano dosi maggiori di Vitamina K1 (3-5 mg). In presenza di emorragie minori senza eccessiva anticoagulazione è opportuno ricercare le possibili cause locali di emorragia e mantenere l INR nel range terapeutico o ridurlo in base alla situazione clinica. In caso di emorragie minori associate ad eccessiva anticoagulazione è opportuno riportare rapidamente l INR al target terapeutico come sopra indicato. In presenza di emorragie maggiori non endocraniche e di emorragie endocraniche è mandatario il rapido ripristino di una normale attività emostatica per ottenere INR < 1.5 Ciò può essere ottenuto con: sospensione della terapia AO: misura ovvia ma da sola non è sufficiente perché il reverse è lento e sono necessari 4-5 giorni per normalizzare l INR 1 F.C.S.A: Nuova guida alla terapia con anticoagulanti orali, XII edizione 2013 ( 16/17

17 infusione ev di vitamina K (almeno 10 mg di vit.k1) permette la ripresa della sintesi epatica dei fattori del complesso protrombinico. Si ha la riduzione dell INR entro poche ore e la completa normalizzazione entro le 24 h, pertanto in caso di emorragie maggiori deve essere associato alle procedure di ripristino dei fattori della coagulazione concentrati del Complesso Protrombinico (CCP) a 3 o a 4 fattori (contenete anche il FVII, Confidex), consente un rapido reverse permettendo di raggiungere valori di INR< 1.5 nel più breve tempo possibile Fattore VII ricombinante: solo in situazioni di estrema gravità e quando non si ha a disposizione i CCP. Il ripristino di una normale attività coagulativa predispone il paziente ad un rischio trombotico, tuttavia in presenza di una emorragia maggiore (condizione a rischio vitale) è necessario procedere con il reverse ed il rischio trombotico emergente potrà essere ridotto indossando calze elastiche e se disponibile posizionando una compressione pneumatica intermittente. 17/17