Neoplasie polmonari e biomarcatori. Istituto Europeo di Oncologia Milano

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Pasquale Enrico Dolce
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1 Neoplasie polmonari e biomarcatori Maria Teresa Sandri Istituto Europeo di Oncologia Milano

2 Agenda I marcatori tumorali nel polmone Dati preliminari su uno studio svolto in IEO Il futuro

3 Percorso diagnostico Diagnosi Rx torace Citologia espettorato TAC Broncoscopia con cito/isto Mediastinoscopia i Agoaspirato TAC guidato Biopsia lesioni superficiali Toracentesi e citologia versamento pleurico VATS (Videotoracoscopia) i Stadiazione TAC torace/addome (mts surrene, rene,gi) Eco addome (1-35% mts epatiche) TAC encefalo (20-30% mts encefalo) Scintigrafia ossea (25% mts ossee) PET Decisione terapeutica dipende da TNM e stadio

(Videotoracoscopia) i Stadiazione TAC torace/addome (mts surrene, rene,gi) Eco addome (1-35% mts epatiche)

4 Il laboratorio!!!! Esami di ematologia e biochimica routinari Marcatori tumorali: NON raccomandati nelle LG europee, americane etc GUIDA ALL USO CLINICO DEI BIOMARCATORI IN ONCOLOGIA 2010 M. Gion, C. Trevisiol, S. Pregno, A.S.C. Fabricio In collaborazione con AIOM e SIBIOC

5 AGREE (Appraisal of Guidelines for REsearch and Evaluation) Metodologia per la valutazione obiettiva di LG 23 domande in 6 aree obiettivi e metodologia coinvolgimento degli stakeholders processazione dei dati chiarezza della presentazione applicabilità indipendenza editoriale From: M. Gion et al, Linee guida per i marcatori tumorali 2010

coinvolgimento degli stakeholders processazione dei dati chiarezza della

6 Nessun marcatore ad oggi Viene raccomandato per uno Degli scenari clinici considerati! MA.

7 . MA Spesso i marcatori vengono richiesti!!!!!!!!

8 Quali marcatori? Marker In quale Problemi Studiato e forse utile in tumore? CEA Adenoca, tumore a grandi cellule Elevato anche in pat. Benigna e nei fumatori Prognosi, monitoraggio tp nell avanzato, recidiva CYFRA 21.1 NSCLC, specie squamoso Insuff renale, patologia benigna, altri tumori idem SCC Tumore a cell Insuff renale, altri Prognosi? In squamose tumori, patol associazione con CEA dermatologica and CYFRA NSE SCLC Preanalitica (emolisi), Dg diff masse polmonari, tumori neuroendocrini prognosi, monitoraggio tp e recidiva ProGRP SCLC Rara elevazione patol Dg diff masse polmonari, benigna (10%) o altre neoplasie (13%). Insuff renale? Plasma! superiore NSE, ancora in studio

1 NSCLC, specie squamoso Insuff renale, patologia benigna, altri tumori idem SCC Tumore a cell Insuff renale, altri Prognosi?

9 SCLC

10 NSE 11 studi SCLC e controlli NSE dosato con metodi diversi (RIA, ECL, ELISA) Indicatore di outcome: sopravvivenza 68.6% pz con livelli oltre cut-off

11 ProGRP GRP ProGRP ProGRP Seq variab GRP: ormone intestinale, distribuito nel tratto GI, sistema nervoso e tessuto polmonare Prodotto da SCLC Poco stabile nel campione 3 tipi di ProGRP, con 115, 118 e 125 AA (reg. variabile)

nervoso e tessuto polmonare Prodotto da SCLC Poco stabile

12 ProGRP valore diagnostico Meta-analisi: analisi: 11 studi ( ) Inclusi 5146 soggetti: 1095 SCLC 2260 NSCLC 1214 Sani 577 BLD Metodi diversi con cut-off diversi Siero!! Yang H et al, CCLM 2011

13 ProGRP siero e plasma Stabilità 24h, T ambiente Siero e plasma Sistema Architect Stabilità 24h, T ambiente 3 sistemi diversi La relativa instabilità del ProGRP nel siero è probabilmente causata Dalla trombina che si genera nel corso del processo coagulativo

relativa instabilità del ProGRP nel siero è probabilmente

14 ProGRP valore diagnostico ProGRP NSE Yang H et al, CCLM 2011

15 ProGRP e NSE SCLC LD 64 pazienti AUC ProGRP: ± NSE: ± CYFRA 21.1: ± LDH: ± Elevato 79.7% 57.8% 85.9% 23.4% 12.5% Wojcik E et al, Anticancer Res 2008

732 ± 0.052 LDH: 0.616 ± 0.046 Elevato 79.7% 57.

16 La La nostra nostra esperienza esperienza Valutazione della utilità clinica di ProGRP nella diagnosi differenziale e nel monitoraggio del carcinoma polmonare a piccole cellule (grant Abbott) Studio prospettico-osservazionale Previsto arruolamento 400 soggetti per avere almeno pz con SCLC

carcinoma polmonare a piccole cellule (grant Abbott) Studio

17 La casistica Istologia N PZ M/F Mdi Mediana età (MIN- MAX) Trattamento precedente SI/NO SCLC 46 35/11 65 (43-86) 17 / 29 adenocarcinoma /90 65 (32-85) 46 / 212 Carcinoma squamoso 94 77/17 67 (42-87) 17 / 77 Patologia benigna /31 60 (20-83) / TOTALE / (20-87) 80 / 318

168/90 65 (32-85) 46 / 212 Carcinoma squamoso 94 77/17 67 (42-87) 17 / 77

18 Primi risultati Marcatore Istologia N Mediana Min, Max P-Value (*) ProGRP SCLC 46 86,4 20, ,5 - SCC 95 44,0 21,0-192,0 0 <0001 0,001 ADK ,1 12,8-214,5 < 0,001 NMLD ,0 17,3-1051,4 < 0,001 NSE SCLC 43 17,7 8,6-166,9 - SCC 94 11,6 4,5-41,5 < 0,001 ADK ,4 3,9-61,7 <0001 0,001 NMLD ,6 0,4-21,9 < 0,001

< 0,001 NMLD 103 40,0 17,3-1051,4 < 0,001 NSE SCLC 43 17,7 8,6-166,9 - SCC 94

19 ProGRP NSE SCLC vs NSCLC SCLC vs NMLD

20 NSCLC

21 Marcatori e istologia Wang R et al, Biomed Res Int 2013

22 - 341 pazienti NSCLC stadio I ADK/56 SCC + altri - Cyfra 21.1 pos 42.5%: ADK 33%, SCC 77% - CEA pos 25.7%: ADK 23.8%, SCC 26.8% 5-year survival rate dopo chirurgia: - Cyfra normale 92,8% - Cyfra 21.1 elevato 75.4% (p<0.001) Solo Cyfra 21.1 rimane significativo nella multivariata Hanagiri T et al, 2011

23 CYFRA 21.1 e risposta alla chemioterapia 276 pz, post intervento NSCLC Stadio I-IV IV Retrospettivo Trattati con diversi schemi CT Pang L et al, Exp Ther med 2013

24 Polmone ed EGFR Scoperta dei TKIs Scoperta dei TKIs Agiscono in caso di mutazioni del gene per EGFR Più frequenti in donne, ADK, non fumatrici, asiatiche

25 Cyfra 21.1 e prognosi in ADK pz, stadio IIIB-IV EGFR 163 wild type, 121 Cyfra 21.1 basale mutati - Cyfra 21.1 misurato baseline HR C f 21 1 b l 043 0,43 <0, <2,2 ng/ml (0,31-0,59) EGFR Mt + 0,53 (0,34-0,84) p 0,0069 Ono A et al, BMC Cancer 2013

26 Cyfra 21.1 e risposta alla tp con EGFR- TKIs Tanaka K et al, J Thor Surg 2013

27 Il futuro? LDCT Studi randomizzati verso osservazione Efficace nella rilevazione di piccoli noduli (anche <5 mm) e nella dg di tumori asintomatici LDCT annuale riduce morte e dg di forme avanzate Overdiagnosi? Overtrattamento? Fattibile su larga scale dati i costi? Necessità di personale skilled Altri biomarcatori.

28 mirna Sono piccoli RNA non codificanti che modulano l attività genica Sono espressi in maniera aberrante in molti tumori Sono molto stabili e si ritrovano anche in siero e plasma

29 COSMOS study (5201 individuals LD-CT screened) Serum <0.5ml DISC COVERY PHAS SE mirna As Global l Serum mirna Expression Profile 253 samples Quantity High Low Bianchi et al. EMBO Mol Med 2011

30 IEO serum mirna-test 34-miRNA signature Normal Adenocarcinoma (AC) Squamous Cell Carcinoma (SCC)

31 Studio di validazione per valutare la performance diagnostica di una signature di mirna prespecificata (MSC), che fornisce un indice di rischio basso, medio, alto 939 soggetti valutati in maniera retrospettiva arruolati nel MILD (Multicenter Italian Lung Detection) versus osservazione JCO, January 2014

32 MILD Trial 4099 soggetti (fumatori o ex, 50 aa) randomizzati 2376 LDCT 1723 osservazione Prelievo eseguito al basale e alle visite di rivalutazione (annuali o biennali) specificità sensibilità Per questo studio selezionati

33 MSC performance SE SP PPV NPV MSC H+I 87% 81% 27% 99% LDCT 79% 81% MSC + LDCT 69% MSC o LDCT 98% 65% MSC non associato a stadio o tipo istologico

34 Associazione MSC e sopravvivenza Sopravvivenza a due anni: 100% L MSC 98% I MSC 87% H MSC

35 Conclusioni dello studio

36 Conclusioni Il tumore del polmone rappresenta un problema serio per incidenza e mortalità correlata La sopravvivenza sarebbe migliore se diagnosticato in fase precoce I marcatori tumorali ad oggi disponibili (ed utilizzati) non hanno ancora raggiunto un sufficiente grado di evidenza per essere inclusi nelle linee guida di gestione della patologia Trial prospettici e ben disegnati sono necessari

37 Conclusioni Recenti studi evidenziano come il ProGRP possa rappresentare il nuovo marcatore per SCLC, e come il CYFRA abbia un ruolo nei pazienti trattati con terapie biologiche Il futuro potrebbe vedere nel medio termine il ruolo del laboratorio come fondamentale nello screening della popolazione a rischio tramite l impiego di mirna in associazione a LDCT

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