Indicazioni per la richiesta dei marcatori oncologici. Prof.ssa Laura Conti Patologia Clinica IRCCS Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Roma

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1 Indicazioni per la richiesta dei marcatori oncologici Prof.ssa Laura Conti Patologia Clinica IRCCS Istituto Nazionale Tumori Regina Elena Roma

2 Definizione Una sostanza misurabile quantitativamente nei tessuti e nei liquidi corporei, che possa individuare la presenza di una neoplasia e possibilmente l organo in cui si è sviluppata. Morton K. Schwartz

3 Biomarcatore circolante Ogni segnale biochimico, misurabile nei liquidi corporei, potenzialmente correlato alla presenza di una neoplasia o alla modificazioni indotte dalla terapia

4 Quali sono i biomarcatori da utilizzare routinariamente? Solo per pochi biomarcatori disponiamo di evidenze sufficienti per raccomandarne l impiego clinico Sono marcatori associati alla quantità di neoplasia presente (bassa sensibilità diagnostica) Sono marcatori non tumore specifici (bassa specificità diagnostica) Si tratta di molecole identificate da oltre anni

5 Caratteristiche teoriche Produzione esclusiva e precoce da parte della cellula tumorale Concentrazione correlata allo stadio della malattia Variazioni di concentrazione in relazione all efficacia della terapia e all andamento della malattia Non misurabile in soggetti senza tumore

6 Biomarcatori circolanti in oncologia Aree potenziali di applicazione Identificazione di persone a maggior rischio Screening Diagnosi Prognosi Predizione della risposta alla terapia Terapie tradizionali Terapie mirate a bersagli biologici Riconoscimento precoce della progressione Monitoraggio della terapia per la malattia avanzata Riconoscimento precoce dell insorgenza di resistenza

7 Biomarcatori circolanti in oncologia Aree attuali di applicazione Diagnosi (solo per poche neoplasie) Riconoscimento precoce della progressione Monitoraggio della terapia per la malattia avanzata

8 I Biomarcatori tumorali Genetici Circolanti Marcatori Citoplasmatici Membranari

9 Valori falsamente positivi dei biomarcatori Possono essere dovuti a cause non neoplastiche diverse, tra le quali: La presenza di patologie benigne acute o croniche di tipo reattivo-infiammatorio a carico dell'organo sospettato di tumore Abitudini di vita (fumo o alcool) Sport estremi Manovre diagnostiche Interventi chirurgici.

10 Valori falsamente negativi dei markers Possono essere dovuti a: un tumore molto piccolo un tumore molto grosso, ma poco vascolarizzato prevalenza nel tumore di cellule che non rilasciano il marcatore.

11 Classificazione Antigeni oncofetali Antigeni associati a tumori Ormoni secreti da tessuti tumorali Proteine secrete da tessuti tumorali Enzimi secreti da tessuti tumorali Marcatori tumorali nelle urine

12 Associazione marcatore-neoplasia Neoplasia mammaria: CEA, fosfatasi alcalina, γ-gt, CA Neoplasia prostatica: PSA Neoplasia dell ovaio: CA 125 Neoplasia del colon-retto: CEA Neoplasia del pancreas: CA 19-9 o GICA Neoplasia polmonare: CEA, PAG, calcitonina. Neoplasia epatica: CEA, α-fetoproteina, γ-gt. Neoplasia tiroidea: CEA, calcitonina

13 QUANDO USARE I BIOMARCATORI TUMORALI Screening I markers tumorali hanno sensibilità e specificità limitate. Non devono quindi essere usati in programmi di screening di massa. In alcuni casi i markers possono essere usati per screening di popolazioni selezionate con maggior rischio di tumore.

14 Diagnosi di tumore primitivo Generalmente i markers tumorali non possono essere di aiuto diagnostico per la limitata sensibilità e specificità. Fanno eccezione alcuni markers dotati di alta specificità tissutale che possono essere usati in alcune particolari patologie. Metastasi a partenza ignota (sede di origine) Nella ricerca della sede di origine di mtastasi a partenza ignota l uso dei markers può essere utile solo nel caso di tumori secernenti tessuto specifici.

15 Tumore primitivo già diagnosticato In questo caso il dosaggio dei markers deve essere eseguito al fine di ottenere: - un valore basale prima della terapia; - indicazioni indirette sulla estensione della malattia (valori ematici dei markers sono proporzionali alla massa del tumore) - indicazioni aggiuntive circa l istotipo per i tumori nei quali diversi istotipi producono markers diversi; - indicazioni prognostiche aggiuntive

16 Monitoraggio a breve termine dopo la terapia primaria - Livelli elevati persistenti dopo una terapia ritenuta radicale suggeriscono la possibile presenza di malattia occulta, residua o disseminata - Riduzione dei livelli possono indicare la capacità del tumore di esprimere il marker - Il marker può incidere sulle decisioni cliniche in modo critico

17 Monitoraggio a lungo termine dopo la terapia primaria - L incremento di un livello di un marker tumorale può suggerire la ripresa della malattia; - L incremento del livello del marker può precedere di parecchi mesi l evidenza clinico/strumentale della ripresa della malattia; - Nel caso di neoplasie curabili in fase avanzata il marker può incidere in modo critico sulle decisioni cliniche.

18 Monitoraggio della terapia nella malattia avanzata I markers sono indicatori di risposta o di fallimento della terapia.

19 Realtà dei markers tumorali Il dosaggio dei marcatori assai difficilmente può aiutare il medico a formulare una diagnosi precoce. Negli stadi iniziali di malattia le concentrazioni degli indicatori biologici circolanti sono spesso troppo basse perché il test risulti utile. Il dosaggio dei marcatori è più importante per verificare l efficacia delle terapie oppure per rivelare con anticipo la presenza di una eventuale ripresa della malattia nei pazienti già trattati, in qualche caso anche per scegliere le cure più idonee.

20 Purtroppo la cellula tumorale sa mimetizzarsi molto bene e presenta caratteristiche molto simili alla cellula normale, nonostante il suo comportamento così poco normale. Nessuno dei marcatori tumorali che oggi si conoscono è una prerogativa specifica del tumore in quanto sono tutte sostanze presenti anche in altre condizioni, non esclusa la normalità.

21 Il valore clinico dei markers tumorali appare quindi modesto, perché, non avendo essi alcun valore ai fini di una diagnosi precoce delle varie forme neoplastiche, la loro utilizzazione è riservata per un riconoscimento delle metastasi e delle recidive possibilmente più precoce di quanto non sia consentito dal quadro clinico o da altre indagini I biomarcatori sono richiesti nella modalità APPROPRIATA?

22 Fattori condizionanti il rischio di inappropriatezza nei test diagnostici Fase del percorso diagnostico (primo livello, approfondimento, ) Tipologia di paziente target Barriere che possono limitare l accesso alla prestazione Possibilità di controllo (es. controllo sulla prescrizione con possibile analisi diretta di appropriatezza, )

23 Appropriatezza clinica Esami diagnostici: uso inappropriato Per eccesso costi diretti costi indiretti patologia iatrogena indotta Per difetto malpractice

24 Aree diagnostiche in oncologia Visita clinica Diagnostica per immagini Anatomia patologica Caratterizzazione molecolare Esami di laboratorio (marcatori tumorali )

25 Marcatori tumorali Fase: approccio di primo livello Target: persone sintomatiche/asintomatiche Barriere: nessuna Possibilità di controllo: molto bassa Rischio inappropriatezza per eccesso: molto elevato

26 Marcatori tumorali : un modello di studio Alti volumi di prestazioni Alti costi diretti (per volumi) Alti costi indotti Evidenze conflittuali Prescrittori molto eterogenei

27 Appropriatezza delle prestazioni Ricercare indicatori in grado di misurare alcuni aspetti della qualità delle prestazioni e dell utilizzo delle risorse sanitarie

28 Appropriatezza e Linee guida nelle patologie oncologiche La definizione di criteri di appropriatezza in oncologia rappresenta la base per l omogeneizzazione delle prestazioni sanitarie su tutto il territorio nazionale. Ovviamente, per far sì che ciò avvenga, è necessario traslare in Linee guida condivise tali criteri di appropriatezza.

29 2005 Progetto Ricerca Regionale: metodologia per il censimento periodico delle modalità di impiego dei biomarcatori in oncologia UUOO di Oncologia e di Medicina Generale di 2 ospedali (richieste esaminate 457) 58 MMG (richieste esaminate 3179) Marker esaminati: CEA, CA15.3, CA19.9, CA 125, AFP Criteri di valutazione appropriatezza: linee guida National Accademy of Clinical Biochemistry (2006) e Guida all uso clinico dei marcatori in oncologia 2002 (M. Gion)

30 Appropriatezza (%) della richiesta di biomarcatori in relazione alla tipologia del prescrittore Marcatore Oncologia Medicina MMG CEA 93,7 34,1 65,8 CA 15,3 97,6 44,4 87,6 CA 19,9 90,5 21,1 48,2 CA ,0 12,5 34,5 AFP 87,5 23,5 47,3

31 Quali indicatori? E possibile un stima dell appropriatezza senza conoscere la ragione della prescrizione? Rapporto fra dati epidemiologici e numerosità di esami sentinella

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34 Archibald Cochrane, padre della medicina basata sulle evidenze (evidence-based medicine EBM) definiva l appropiatezza come una sintesi di efficacia efficienza e opportunità, sottolineando che, senza la sicurezza di essere stati efficaci è inutile preoccuparsi di essere efficienti. Diversi sono gli strumenti per il miglioramento dell appropiatezza e la produzione di raccomandazioni nella pratica clinica, tra questi le diverse Linee Guida

35 Mancata implementazione delle linee guida sui biomarcatori la rigidità della raccomandazione (percepita dal medico come una significativa limitazione alla propria autonomia decisionale) discordanza delle raccomandazioni su uno stesso quesito clinico (rinforza la percezione di relativa inaffidabilità della linea guida)

36 La guida è uno strumento prodotto con metodi formalizzati e qualitativamente adeguati, ma flessibile, che offre al medico la possibilità di scegliere in modo autonomo e critico all interno di una cornice di opzioni tutte supportate dalla evidenza.

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38 Promotori: Q Centro Regionale Biomarcatori, Azienda ULSS12 Veneziana, Regione Veneto, Associazione ABO, VE Q Società Italiana di Biochimica Clinica (SIBioC) Q Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)

39 Nel caso dei biomarcatori, i quesiti relativi alla applicazione clinica sono relativamente semplici: quale è il biomarcatore giusto per una data patologia in un dato scenario clinico quale è la tempistica di determinazione quale è il valore soglia positivo/negativo da utilizzare per prendere una decisione Scelta la presentazione comparativa

40 Armonizzazione o presentazione comparativa? Biomarcartori Armonizzazione non necessaria Scelta la presentazione comparativa

41 Linee Guida 2010 Aggiornamento della Guida versione 2002 attraverso la valutazione, il confronto e la sintesi delle principali LG internazionali disponibili su ciascuna delle patologie oncologiche trattate, utilizzando un approccio esplicito, trasparente, rigoroso e multidisciplinare. La valutazione della qualità metodologica è stata effettuata mediante lo strumento AGREE Appraisal of guidelines for research and evaluation.

42 5553 documenti identificati LG selezionate mediante revisione sistematica 55 LG selezionate Valutazione ed estrazione delle raccomandazioni inerenti ai biomarcatori Valutazione della qualità metodologica della LG mediante strumento AGREE Tabulazione delle raccomandazioni in tavole sinottiche Tabelle riassuntive dei punteggi standardizzati (score) AGREE Sintesi delle raccomandazioni nelle tavole di sintesi Tabelle sinottiche AGREE

43 Scenari considerati dalle LG identificate Screening di popolazione generale e lo screening spontaneo (diagnosi individuale su persona asintomatica), screening di gruppi a rischio; Diagnosi differenziale con malattia benigna dello stesso organo; Bilancio di base a diagnosi nota prima di ogni intervento terapeutico, se forniscono indicazioni sull estensione della malattia o sulla prognosi; Risposta al trattamento primario, in relazione alla valutazione della radicalità del trattamento del tumore primitivo, distinguendo, fra chirurgia radicale e radioterapia curativa; Riconoscimento precoce della progressione durante il monitoraggio dopo il trattamento del tumore con intenti curativi; Monitoraggio terapia malattia avanzata finalizzato a valutare e monitorizzare l efficacia delle terapie per la malattia metastatica.

44 Lo strumento AGREE Consta di 23 quesiti raggruppati in 6 aree tematiche area 1 (quesiti 1-3) gli obiettivi e la motivazione area 2 (quesiti 4-7) il coinvolgimento delle parti in causa area 3 (quesiti 8-14) il rigore dell elaborazione area 4 (quesiti 15-18) la chiarezza e la presentazione area 5 (quesiti 19-21) l applicabilita, (possibili implicazioni organizzative, economiche, ecc) area 6 (quesiti 22-23) l indipendenza editoriale

45 Lo strumento AGREE Consta di 23 quesiti raggruppati in 6 aree tematiche l area 1(quesiti 1-3) gli obiettivi generali e la motivazione della LG, i quesiti clinici affrontati e la popolazione cui si rivolge; l area 2(quesiti 4-7) il coinvolgimento delle parti in causa, cioe la misura in cui la LG rappresenta le opinioni dei suoi potenziali utilizzatori; l area 3(quesiti 8-14) il rigore dell elaborazione, cioe il processo utilizzato per identificare e sintetizzare le informazioni scientifiche, per formulare le raccomandazioni e per mantenerle aggiornate;

46 Lo strumento AGREE l area 4 (quesiti 15-18) la chiarezza e la presentazione inerente la formulazione ed il formato della LG; l area 5 (quesiti 19-21) l applicabilita, riferentesi alle possibili implicazioni organizzative, economiche e sui comportamenti professionali attesi dalla applicazione della LG; l area 6 (quesiti 22-23) l indipendenza editoriale e l esplicito riconoscimento di possibili conflitti di interesse da parte del gruppo che ha elaborato la LG.

47 Esempio: Epatocarcinoma

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49 Esempio: Carcinoma del pancreas Linee guida identificate 1. AIOM Linee Guida Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). Carcinoma del pancreas esocrino ASCO Locker GY, et al. ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol. 2006;24(33): ESMO Cascinu S, Jelic S; ESMO Guidelines WG. Pancreatic cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2009;20(S4): NCCN National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Pancreatic Adenocarcinoma. Version

50 Esempio: Carcinoma del pancreas Screening

51 Esempio: Carcinoma del pancreas Diagnosi differenziale

52 Esempio: Carcinoma del pancreas Bilancio di base

53 Esempio: Carcinoma del pancreas Risposta al trattamento primario

54 Esempio: Carcinoma del pancreas Riconoscimento precoce della progressione

55 Esempio: Carcinoma del pancreas Monitoraggio terapia malattia avanzata

56 Carcinoma del pancreas AGREE domain scores Area 1 Area 2 Area 3 Area 4 Area 5 Area 6 Indipendenza editoriale Applicabilità Chiarerzza e presentazione Rigore dell elaborazione Coinvolgimento delle parti in causa Obiettivo e motivazione Linee guida AIOM 52% 19% 25% 42% 22% 33% ASCO 81% 48% 65% 77% 67% 63% ESMO 61% 35% 55% 60% 33% 71% NCCN 89% 42% 63% 83% 22% 67%

57 Esempio: Carcinoma del pancreas Sintesi delle evidenze Scenari in cui i biomarcatori (BM) sono considerati 6/6 BM considerati (CA CEA) Scenari in cui i BM sono raccomandati 5/6 Scenari con raccomandazioni concordanti sui BM 1/6

58 Linee Guida 2010 Non fornisce raccomandazioni o consigli Presenta in maniera sintetica e comparativa le linee guida abbinate alla valutazione della loro qualità condotta con lo strumento AGREE Offre quindi al lettore la possibilità di conoscere le indicazioni all uso dei biomarcatori e di scegliere in modo autonomo e critico, con appropriatezza

59 Cosa fare nella pratica clinica? Utilizzare i marcatori all interno della cornice di evidenze disponibili Adottare meccanismi di aggiornamento permanente delle evidenze Rendere operativo un osservatorio permanente delle modalità d uso

60 Appropriatezza Un intervento sanitario è appropriato quando: è di efficacia provata da variabili livelli di evidenza; viene prescritto al paziente giusto, nel momento giusto e per la giusta durata; gli effetti sfavorevoli sono accettabili rispetto ai benefici

61 Appropriatezza delle prestazioni. Ricercare indicatori in grado di misurare alcuni aspetti della qualità delle prestazioni e dell utilizzo delle risorse sanitarie. Definire le condizioni di erogabilità di quelle prestazioni caratterizzate da eccessiva variabilità e frequente inappropriatezza prescrittiva