Aspetti Epidemiologici dell Alzheimer

Transcript

1 Aspetti Epidemiologici dell Alzheimer La malattia di Alzheimer ha una prevalenza che va dallo 0.2% al 3% nei soggetti con meno di 75 anni e dal 7.1% al 47.3% in soggetti con più di 85 anni In Italia ha una prevalenza dell 8.4% nei soggetti con più di 65 anni (ILSA, Neurology, 1999) Nel mondo vi sono milioni di pazienti affetti da tale malattia Nei paesi occidentali l Alzheimer rappresenta la quarta causa di morte, dopo le cardiopatie, i tumori e le malattie cerebrovascolari La malattia di Alzheimer costituisce la terza malattia, in termini di costi economici, dopo le cardiopatie e le neoplasie

2 Fattori di Rischio Definiti Età Familiarità (EO, LO) Sindrome di Down Possibili Bassa scolarità Fattori ambientali Storia di depressione Diabete Precedenti traumi cranici Iperomocisteinemia

3 Segni Istopatologici caratteristici della Malattia di Alzheimer Normale AD Atrofia Cerebrale Placche senili Grovigli Neurofibrillari Katzman, 1986; Cummings and Khachaturian, 1996

4 Criteri del DSM-IV per la diagnosi di malattia di Alzheimer A. Sviluppo di deficit cognitivi multipli, manifestati da entrambe le condizioni seguenti: 1) Deficit della memoria 2) Una (o più) delle seguenti alterazioni cognitive: a) afasia b) aprassia c) agnosia d) disturbo delle funzioni esecutive Markers biologici? B. Ciascuno dei deficit cognitivi dei criteri A1 e A2 causa una compromissione significativa del funzionamento sociale e lavorativo. C. Il decorso è caratterizzato da insorgenza graduale e declino continuo delle facoltà cognitive.

5 BPSD E MALATTIA DI ALZHEIMER Il primo sintomo importante della malattia.era la forte gelosia nei confronti di suo marito.la convinzione che la gente la voleva uccidere. ha cominciato a urlare.certe volte è totalmente delirante, trascina in giro la biancheria del suo letto.e sembra essere in preda di allucinazioni uditive A. Alzheimer, 1907

6 Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD) Definizione: Alterazioni della percezione, del contenuto del pensiero, dell umore o del comportamento, che si osservano frequentemente in pazienti con demenza IPA Consensus Conference, 1996

7 La demenza intesa come sindrome Amnesia Aspetti neuropsicologici (cognitivi) Afasia Agnosia Aprassia Sintomi neuropsichiatrici (non cognitivi; BPSD) Disturbi comportamentali Sintomi psicologici / psichiatrici Attività della vita quotidiana Bernabei R et al., 2002

8 Basi neurobiologiche della malattia di Alzheimer L ipotesi della Cascata Amiloidea APP APP mutazioni PS mutazioni Overproduzione di Ab 1-42 Disfunzione sinaptica precoce Formazione degli Oligomeri di Ab 1-42 placche AD tissue (Pike et al., Neuroreport 1992) Morte neuronale Grovigli neurofibrillari Comparsa di deficit cognitivi

9

10 Nuove prospettive per l immunoterapia Second annual Drug Discovery for Neurodegeneration Meeting Washington 2008 Immunoterapia passiva: - Evidenze in fase preclinica: 3D6 e 12A11 anticorpi diretti contro la regione NH-terminale delle forme oligomeriche di Aβ 1-42 (e non contro la regione centrale del peptide), promuovono la clearance delle placche amiloidi e il miglioramento delle funzioni cognitive nei modelli animali di AD effetti sull amiloidosi vascolare - Evidenze in fase clinica: Bapineuzumab (fase II-III): efficace negli ε4 negatives

11 Il Sistema Colinergico e l Alzheimer Alterazioni del Nucleo Basale nell Alzheimer Neurone presinaptico Acetil CoA + Colina ChA T Colina Glia BuChE ACh Neurone postsinaptico Vallo sinaptico ACh AChE BuChE Colina + Acetato Recettore colinergico AChE

12 Vie colinergiche e funzioni dei circuiti colinergici: I sintomi cognitivi dell AD Corteccia frontale: pensiero astratto, personalità Corteccia parietale: organizzazione del linguaggio Corteccia occipitale: visione Ippocampo: memoria, apprendimento

13 Commonly used inhibitors in AD H 3 C O H 3 C O O C H 2 Donepezil Mechanism: AChE-I Inhibition: reversible Selectivity: G4>>G1 N C H 2. H 3 C C H 3 O N C H 3 C H 3 H O H 3 C N O Galantamine O C H 3 Mechanism: AChE-I Inhibition: reversible Selectivity: G4>>G1 N C H O 3 Rivastigmine Mechanism: AChE-I/BuChE-I Inhibition: very slowly reversible Selectivity: G1>G4

14 BuChE ACTIVITY INCREASES IN THE AD BRAIN, COMPARED WITH HEALTHY CONTROLS BuChE staining in the temporal cortex of a 71 year-old patient with AD. BuChE is found in plaques ( ), tangles ( ), dystrophic neurites ( ), and glia ( ) BuChE staining in an 89 year-old non-demented individual. BuChE staining is limited to the glia ( ) Guillozet et al, Ann Neurol 1997;42:909 18

15 Memantina Memantine concentration (M) Receptor 1 Receptor Kainate Receptor D 2 Receptor AMPA Receptor DA/5HT Transporter 5HT 3 Receptor Antagonista non competitivo dei recettori NMDA Sigma 1 Binding site 10-5 Nicotinic ACh Receptor 5HT 1 Receptor 10-6 NMDA Receptor Therapeutic 11/01/2010 concentration JK 15 Kornhuber et al (1994)

16 Ca 2+

17 Basi neurobiologiche dei deficit cognitivi nella demenza Neurodegenerazione Compromissione dei processi di plasticità sinaptica

18 Il glutammato nella malattia di Alzheimer Nella malattia di Alzheimer è stata osservata una iperattività a livello delle sinapsi glutammatergiche con attivazione tonica dei recettori NMDA Morte neuronale e neurodegenerazione

19 Basi neurobiologiche dei deficit cognitivi nella demenza Neurodegenerazione Compromissione dei processi di plasticità sinaptica

20 The signal-to-noise hypothesis of learning rest learning Ca 2+ Ca Glutamate Magnesium signal signal detected noise noise Danysz and Parsons, 1999

21 An increased basal level of glutamate induces noise at the glutamatergic synapse preventing LTP. Condizioni normali Alzheimer Ca 2+ level Depolarizzazione Il notevole aumento dei livelli intracellulari di Ca2+ compromette i processi di LTP e può indurre morte neuronale

22 An increased basal level of glutamate induce noise at the glutamatergic synapse. Normal conditions Alzheimer Alzheimer + memantine Alzheimer + MK-801

23 Meccanismo d azione della memantina Mg 2+ Resting condition Energy deprivation Synaptic activity Physiological Mg 2+ block Memantine -70mV -50mV -20mV Moderate-affinity antagonist memantine MK-801 High-affinity antagonists PCP, MK-801

24 BPSD Clusters Aggressività Agitazione psicomotoria Apatia Resistenza aggressiva Aggressività fisica Aggressività verbale Ritiro Perdita di interessi Tristezza Demotivazione Lamentosità Disperazione Bassa autostima Ansia Colpa Depressione Allucinazioni Deliri Misidentificazioni Affaccendamento Vagabondaggio Pedinamento Irrequietezza Azioni stereotipate Vestirsi/svestirsi Turbe del sonno Psicosi McShane R. Int Psychogeriatr 2000

25 Neurolettici Benzodiazepine Antipsicotici atipici Beta-bloccanti? Agitazione Psicosi Antidepressivi SSRI Stabilizzatori dell umore

26 RISPERIDONE dosaggio mg/die OLANZAPINA Lo stato attuale QUETIAPINA dosaggio mg/die dosaggio mg/die Alexopoulos et al., J Clin Psychiatry 2004