Per comprendere bene il razionale su cui si basa la terapia insulinica è necessario conoscere bene ciò che succede nel soggetto non diabetico e cercar

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1 Dia 1 Tratteremo qui il razionale per impostare la terapia insulinica nel diabete di tipo 1 Il nostro approccio sarà diverso a seconda che siamo stati noi a fare la diagnosi, ed in questo caso siamo noi a impostare la terapia insulinica, o il paziente è già in trattamento Dia 2 Quando ci troviamo all esordio, Il quadro clinico è piuttosto tipico: l età del paziente è frequentemente giovanile, ma non sempre; è spesso presente un dimagramento in soggetto che molto difficilmente era in soprappeso, o obeso; il paziente ci racconta di aver continua sete, di aver bisogno spesso di urinare, che si alza di notte. Il laboratorio dà sempre glicemia molto elevata, glicosuria e, molto frequentemente, chetonuria. Dia 3 Essendo un tipo 1 all esordio, è certo che le complicanze non hanno avuto il tempo di svilupparsi, quindi è inutile cercarle. Tutti i nostri sforzi debbono essere orientati per raggiungere un buon controllo metabolico, cioè ridurre i valori glicemici, far scomparire la glicosuria e la chetonuria mediante la terapia insulinica, e far riconquistare il peso perduto se il paziente si presenta sottopeso. Dia 4 Oggi si tende a trasferire allo specialista diabetologo il diabetico di tipo 1 all esordio, ed è giusto che sia così, ma è altrettanto giusto che il medico di famiglia conosca bene il razionale su cui si basa la terapia ed il follow-up perché è chiamato a co-gestire il paziente con lo specialista Dia 5 Da vari anni si è raggiunto l accordo internazionale di trattare ogni paziente diabetico di tipo 1, sin dall inizio, con 4 iniezioni di insulina al giorno: 3 ad azione rapida, in occasione dei 3 pasti principali per coprire il fabbisogno post-prandiale ed una ad azione intermedia, la sera tardi, verso le 23, comunque, prima di coricarsi, per coprire il fabbisogno durante la notte. Vedremo in seguito come l avvento degli analoghi ad azione prolungata cambierà questo scenario. Dia 6.

2 Per comprendere bene il razionale su cui si basa la terapia insulinica è necessario conoscere bene ciò che succede nel soggetto non diabetico e cercare poi di simulare gli eventi quando si adatta la terapia insulinica. In questo grafico viene riportato il profilo glicemico ed il profilo insulinemico in un soggetto normale di 70 kg durante una giornata tipo, in cui vengono consumati 3 pasti che, per semplificare, sono uguali in quanto a glicidi, essendo di 70 gr ognuno. Notate ora il profilo in bianco, in alto che rappresenta la glicemia, ed i valori, in mg%, si leggono sulla scala a sinistra. Prima di colazione i valori sono appena al di sotto di 100 mg%, ma salgono rapidamente in occasione della colazione. Dopo aver raggiunto un picco intorno ai 150 mg%, decrescono rapidamente per raggiungere i valori di partenza dopo circa 3 ore. Questo andamento si ripete con il paranzo e con la cena, con gli stessi picchi glicemici, essendo uguali i carichi glucidici dei 3 pasti. Seguiamo ora il profilo in basso, in giallo, che rappresenta l insulinemia. I valori si leggono sulla scala a destra. Si parte con valori intorno a 7-10 microu/ml, che rappresentano i valori basali di un soggetto senza soprappeso né obeso. In occasione dei 3 pasti si assiste ad un rapidissimo incremento dei valori che raggiungono microu/ml, ma per brevissimo tempo. Il rapido incremento è dovuto al rapidissimo rilascio dei granuli citoplasmatici di insulina, pronti per essere espulsi al rapido innalzarsi dei valori glicemici e questa rapidità permette di ottenere un picco glicemico abbastanza contenuto, che non supera la soglia della glicosuria di mg%, neanche con pasti copiosi. In basso sono riportate le unità medie di insulina secrete dal pancreas del soggetto sano adulto, senza soprappeso o obesità: circa 24 unità di insulina basale, cioè circa 1 unità all ora, necessarie per mantenere la glicemia fra 70 e 100 mg%, e altre 24 unità secrete come fabbisogno postprandiale, che sono in relazione al contenuto glucidico del pasto, valutabile in media 1 unità ogni 10 gr di glicidi. Queste cifre fanno comprendere come l insulina sia importante certamente per metabolizzare i glicidi del pasto e questo è sufficientemente noto, ma serve anche per mantenere livelli glicemici normali quando si è lontani dal pasto, e questo è meno noto ed è alla base di errori piuttosto comuni in cui si tende a sospendere la terapia insulinica se il paziente non assume pasti per qualsiasi motivo. Dia 7 Quindi, riassumendo un soggetto sano senza soprappeso e senza obesità, necessita di circa 50 unità di insulina al giorno, di cui una metà in modo continuo, che variano in relazione al peso corporeo,

3 ed un'altra metà in relazione al contenuto glucidico dei pasti, in un rapporto medio di circa 1 Unità ogni 10 gr., che però presenta una variazione discretamente ampia fra individuo e individuo. Dia 8 In questo grafico si vede bene il rapporto fra profilo glicemico ed insulinemico in relazione al contenuto glucidico dei pasti. Qui viene simulata una colazione molto più vicina alle abitudini italiane, che contiene 50 gr di glicidi. Si vede chiaramente che il picco glicemico, in nero, è minore ed evoca una risposta insulinemica, in azzurro, consensualmente minore. Questo ci fa capire che la dose insulinica dovrà essere rapportata al contenuto glucidico del pasto. Dia 9 Oltre al pasto glucidico, anche l attività fisica incide in modo netto sul fabbisogno insulinico, nel senso che il movimento rafforza l azione insulinica perché permette un più agevole ingresso del glucosio nelle cellule muscolari. Non dimentichiamo che la massa muscolare di un individuo adulto, senza soprappeso né obesità, è pari a circa la metà del suo peso corporeo. Ne consegue che il fabbisogno insulinico durante e qualche ora dopo l esercizio fisico è sensibilmente ridotto. Dia 10 In questo grafico rivediamo i dati evidenziati nel primo grafico, ma con attività fisica, per esempio con una partita a tennis subito prima del pranzo. Il profilo glicemico ed il corrispondente profilo insulinemico sono sensibilmente più bassi, nonostante il pasto sia stato sempre composto da 70 gr di carboidrati. L effetto è analogo a quello ottenuto con l ingestione di una minore quantità di glicidi. Questo aspetto è di enorme importanza pratica e deve essere fatto presente al paziente in terapia insulinica, spesso giovane e sottoposto ad attività fisica spesso occasionale Dia 11 Vediamo ora lo schema posologico. Ora comprendiamo bene come sia possibile adattarci alla fisiologia, programmando 4 iniezioni insuliniche per il diabetico insulino privo com è la maggior parte dei diabetici di tipo 1: 3 iniezioni di insulina ad azione pronta in occasione dei 3 pasti principali ed una ad azione intermedia per la notte. E importante sottolineare che in questa lezione NON ci riferisce all uso degli analoghi dell insulina, sia veloci, sia ad azione protratta. Essi saranno trattati in una apposita lezione. D altra parte, al momento in cui è stato prodotta questa lezione, l utilizzo delle insuline tradizionali è diffuso in circa la metà dei diabetici insulino-trattati.

4 Dia 12 Purtroppo l insulina ad azione pronta presenta un profilo insulinemico molto più ritardato rispetto al profilo dell insulina secreta nel soggetto sano. Infatti la risposta insulinemica del soggetto sano dopo un pasto avviene entro 30-60, mentre il picco dell insulina ad azione pronta avviene dopo 2 ore. Il picco glicemico nel soggetto sano è abbastanza precoce ed avviene dopo circa 1 ora. Dia 13 Ne consegue che, se nel diabetico l insulina ad azione pronta viene iniettata al momento dell inizio del pasto, il picco insulinemico, che avviene dopo circa 2 ore, risulta ritardato rispetto al picco glicemico che, invece, avviene dopo circa un ora. Il risultato negativo di questo sfasamento temporale è duplice: una notevole iperglicemia nelle prime 2 ore per ridotto effetto insulinico e maggiore rischio ipoglicemico verso la terza/quarta ora per un maggiore effetto insulinico. Dia 14 Gli effetti di questo sfasamento temporale sono ben visibili in questo grafico, dove si vede bene che l insulina viene iniettata esattamente all inizio del pasto. Notare come l andamento dell insulinemia (in azzurro in basso) sia ben diverso dall andamento visto precedentemente nel soggetto sano. Essa presenta una salita ed una discesa molto più lenta. Inoltre la glicemia (grafico in nero in basso) presenta picchi post-prandiali molto elevati seguiti da cadute a valori normali, con possibile rischio di ipoglicemie. Se erroneamente si aumenta il dosaggio di insulina si ottiene certamente un minore incremento glicemico, ma anche una sicura ipoglicemia dopo 3-4 ore dal pasto Dia 15 Ma come è possibile evitare questo doppio inconveniente? L unico modo è quello di anticipare l iniezione di insulina di In questo caso si cerca di diminuire la distanza di tempo fra picco insulinemico dell insulina che noi inettiamo e quello che il soggetto avrebbe avuto se fosse stato sano. E bene notare come questa insulina presenta sì lo svantaggio di essere piuttosto lenta, ma ha il vantaggio di avere un effetto che dura circa 6 ore, cioè il tempo sufficiente per coprire anche il fabbisogno insulinico basale fra un pasto e l altro.

5 Dia 16 Esiste però un modo per raggiungere risultati ottimali, ma con il sacrificio di fare 6 pasti al posto di 3. In questi 2 grafici si possono vedere le differenze sul profilo glicemico ottenute in alto con 3 pasti ed in basso con 6 pasti. Nei 2 grafici rimane identico sia il dosaggio insulinico, come si vede dall identico profilo insulinemico, sia la quantità dei carboidrati. Differisce solo la distribuzione dei carichi glucidici. Ogni carico glucidico (50 gr a colazione e 100 gr sia a pranzo che a cena), è stato dimezzato e la sua metà è stata assunta 2 ore dopo. Questo frazionamento ha portato ad uno smussamento dei picchi fortemente iperglicemici che si osservano nel grafico superiore. La linea rossa indica il livello glicemico che produce glicosuria. Il semplice frazionamento dei pasti rende il paziente aglicosurico. Questo schema, certamente scomodo, viene utilizzato nei casi di maggiore instabilità glicemica, e soprattutto in gravidanza, quando il controllo metabolico richiesto deve essere il migliore possibile e nella cui condizione è ancora non sicuro utilizzare gli analoghi. Dia 17 Le insuline ad azione pronta di uso più comune sono 3: Actrapid (Novo Nordisk) Humulin R (Lilly) Bio-Insulin R (Guidotti) (R=Rapida) Presentano caratteristiche farmacocinetiche sovrapponibili, e devono essere sempre iniettate prima dei pasti Dia 18 Durante il giorno il fabbisogno insulinico è coperto dalle 3 iniezioni di insulina ad azione pronta. La durata totale dell azione insulinica è di circa 6 ore per cui è opportuno che il paziente rispetti un intervallo fra i 3 pasti di circa 6 ore. Ogni iniezione coprirà sia il fabbisogno basale (circa 6 UI) sia quello determinato dal carico glucidico. Dia 19 Per il periodo notturno la copertura del fabbisogno insulinico è ottenuta da insulina ad azione prolungata: Protaphane (Novo Nordisk) Humulin I (Lilly)

6 Bio-insulin I (Guidotti) I= Intermedia Come abbiamo detto in precedenza, l avvento degli analoghi dell insulina condurrà ad un progressivo abbandono dell insulina intermedia. Dia 20 E necessario però anche adesso conoscere il profilo d azione dell insulina ad azione intermedia utilizzata per la notte, che è l unica fra le insuline ad azione ritardata dell era pre-analoghi ad aver dato i migliori risultati. Essa raggiunge il picco d azione fra le 4 e le 6 ore e si spegne dopo ore. L effetto a collina è senza dubbio un inconveniente perché mal si adatta al fabbisogno insulinico notturno che è piuttosto stabile con una lieve riduzione nelle prime ore della notte (intorno alle ore 2-3) ed un incremento nelle prime ore del mattino (intorno alle 5-6), incremento che prende il nome di effetto alba e dovuto anche all increzione dell ormone della crescita nella stessa ora, che, com è noto, contrasta l azione insulinica. Dia 21 Questo inconveniente viene superato con un nuovo tipo di insulina, denominata Glargine che dal 2003 è commercializzata, anche se necessita tutt ora del cosiddetto piano terapeutico, prescritto dallo specialista. Come si vede da questo studio ottenuto mediante clamp, il profilo d azione in rosso dell analogo è molto più piatto e prolungato nel tempo rispetto a quello azzurro, che si riferisce alla insulina intermedia. Dia 22 Vediamo a cosa conduce l inconveniente dato dall effetto a collina dell insulina intermedia: il diabetico ci chiede, come sempre, di ridurre il numero di iniezioni ed il medico è portato a venirgli incontro accorpando, cioè miscelando, magari utilizzando miscele già precostituite presenti in commercio, l insulina ad azione pronta della cena con l insulina ad azione intermedia per il periodo notturno. Questo tentativo è frequentemente seguito da due eventi indesiderati: ipoglicemia nelle prime ore della notte e iperglicemia al mattino, al risveglio. Dia 23 Questi 2 grafici dimostrano perché avviene tutto ciò e l unico modo per risolvere il problema: in bianco è delineato il profilo del fabbisogno insulinico con una riduzione nella notte e risalita nelle prime ore del mattino (cioè l effetto alba), in giallo il profilo dell effetto insulinico dell intermedia,

7 esattamente uguale a quello osservato in precedenza. Nel grafico in alto le due insuline, la pronta e l intermedia, vengono iniettate contemporaneamente all ora di cena. In basso l intermedia è stata spostata alle 23, 30. Si noti che l andamento dei 2 profili nei 2 grafici è identico: sono solo sfasati sotto il profilo temporale. Si vede chiaramente come in alto l andamento dei 2 profili sia specularmente opposto (laddove uno sale l altro scende e viceversa e spiega perché durante la notte il rischio di ipoglicemia è molto elevato mentre al mattino vi è iperglicemia). Nel grafico in basso i due profili sono discretamente consensuali, e ciò riduce sia il rischio dell iperglicemia notturna che quello dell iperglicemia al mattino. Dia 24 E necessario quindi sconsigliare l accorpamento dei due tipi di insulina e ottenere che il paziente esegua l iniezione di insulina intermedia non prima delle e non dopo le Dia 25 Quando invece il paziente è già in trattamento e non pratica la terapia con 4 iniezioni di insulina, che rappresenta l unico regime che può dare i migliori risultati, è necessario convincere il paziente a iniziare il regime quadriniettivo con l obbiettivo di migliorare il controllo glicemico, ridurre le ipoglicemie, anche se questo richiede qualche sacrificio in più. Dia 26 Ed ora uno sguardo alle nuove preparazioni insuliniche ad azione pronta, denominate analoghi veloci ad azione rapida. Sono comparsi nel Hanno un profilo d azione più vicino a quello fisiologico - Vantaggio: picco a 1 ora anzichè a 2 ore (si inietta e si inizia il pasto senza attendere) - Svantaggio: fine dell effetto dopo 3-4 ore, anzichè dopo 6 (tra pranzo e cena non copre le ultime ore) - Preparati del commercio: Humalog, Novorapid, Apidra. Dia 27

8 In questi 2 grafici sono delineati i profili d azione dei due analoghi attualmente in uso. Possono essere considerati sovrapponibili. Entrambe presentano un più precoce picco insulinemico nei confronti dell insulina ad azione pronta tradizionale, detta regolare. Termina qui la descrizione del razionale che è alla base della terapia insulinica, che sarà illustrata in dettaglio nella lezione dedicata agli algoritmi terapeutici.