Everolimus (Certican ): inserimento nel paziente stabilizzato dopo trapianto di cuore

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1 trapianto di cuore 3/ 2006 RIASSUNTO Nel paziente sottoposto a trapianto cardiaco de novo le modalità con cui iniziare un trattamento immunosoppressivo con everolimus appaiono ben delineate. Invece, per i pazienti già sottoposti a trapianto per i quali si decida di cambiare da una terapia basata principalmente sulla CsA ad una terapia basata principalmente su everolimus, esiste ancora incertezza sulle indicazioni e sulle appropriate modalità di passaggio. Scopo di questa recensione è quello di valutare il razionale ed alcune strategie pratiche per l introduzione di everolimus nel trapiantato di cuore stabilizzato. Le due principali indicazioni sono costituite dall insufficienza renale cronica e dalla vasculopatia cronica post trapianto. In entrambe le situazioni appare opportuno introdurre everolimus in modo cauto e progressivo. Nel primo caso, lo scopo è quello di ridurre in modo sostanziale le dosi di CsA, per ridurne la nefrotossicità. Nel secondo caso, lo scopo è quello di prevenire l insorgenza o la progressione della malattia coronarica grazie all azione antiproliferativa dell everolimus. Allo stato attuale delle conoscenze l utilizzo dell everolimus per la prevenzione della progressione della malattia coronarica nel paziente affetto da rigetto cronico appare razionale sulla base di studi sugli animali e clinici, tuttavia l efficacia di questo approccio terapeutico non è ancora stata dimostrata. In conclusione, non è ancora noto l impatto clinico e quello sulla sopravvivenza dell introduzione di everolimus per ridurre l insufficienza renale e la malattia coronarica del graft. Parole chiave Everolimus, trapianto cardiaco, insufficienza renale cronica, rigetto cronico. Roberto Fiocchi 1 Maria Frigerio 2 Francesco Parisi 3 Claudio Ponticelli 4 1 USSD Trapianti di Cuore, Dipartimento Cardiovascolare, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo 2 Cardiologia 2, Insufficienza Cardiaca e Trapianto, Dipartimento Cardiologico A. De Gasperis AO Ospedale Niguarda-Ca Granda, Milano 3 Dipartimento Medico- Chirurgico Cardiologia Pediatrica, Trapiantologia Toracica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma 4 IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano Guidelines for everolimus introduction in stable heart transplant SUMMARY Safety and efficacy of everolimus have been documented in large-scale, blinded, randomized, international trials in de novo heart transplanted patients, but there is uncertainty on the opportunity of its introduction in stable patients. This review concentrates on the current evidences and provide some suggestions for everolimus introduction in these patients. The administration of everolimus aiming at reducing the impact of chronic renal dysfunction and transplant vasculopaty appears as a rational approach providing that in both occasions the drug is introduced gradually and with some precautions. For renal dysfunction the aim is to obtain a progressive reduction of calcineurin inhibitors or their elimination in selected patients. Everolimus therapeutic drug monitoring should be used to guide individualized dose adjustments. When introducing everolimus to reduce the incidence or the progression of transplant vasculopaty, there is no need to diminish CsA exposure to a large extent if renal function is acceptable. The reduction of the incidence or progression of transplant vasculopaty in stable heart transplanted patients has not yet been clinically proved. In conclusion, further studies are warranted to prove the clinical efficacy and the impact on patient survival of this immunosuppressive strategy. Key words Everolimus, heart tranplantation, chronic renal failure, transplant vasculopaty. 107

2 Premessa Everolimus (Certican ) è il primo inibitore della proliferazione cellulare indicato per la profilassi del rigetto d organo in pazienti adulti sottoposti a. I risultati ottenuti sono stati positivi nel trapianto de novo. In un trial multicentrico, controllato, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere ciclosporina in microemulsione (CsA), steroidi ed everolimus o CsA, steroidi e azatioprina (AZA). Everolimus è risultato significativamente più efficace di AZA nel prevenire il rigetto acuto e la vasculopatia coronarica (CAV Chronic Allograft Vasculopathy) come dimostrato da un minore incremento dello spessore intimale massimo a 1 anno 1 misurato mediante indagine ecografica intravascolare (IVUS). Nel paziente trapiantato di cuore, come conseguenza del suo meccanismo d azione, everolimus agisce sia nella prevenzione del rigetto acuto, sia inibendo il rimodellamento vascolare, svolgendo un azione protettiva rispetto alla vasculopatia del cuore trapiantato. Everolimus è raccomandato per l uso in associazione con ciclosporina in microemulsione, farmaco con cui ha dimostrato un sinergismo terapeutico in modelli animali 2. In alcuni studi preliminari l associazione dei due farmaci ha potenziato la nefrotossicità di CsA 3, mentre altri studi recenti nel trapianto di rene hanno dimostrato la possibilità di evitare o minimizzare tale nefrotossicità riducendo il dosaggio di CsA 4. Le dosi di everolimus impiegate negli studi clinici condotti su adulti trapiantati di cuore sono state di 0,75 mg e 1,5 mg in due somministrazioni giornaliere. Il farmaco è stato utilizzato mantenendo le concentrazioni basali (C0) di CsA = 175 ng/ml nei primi 3 mesi, = 135 ng/ml a 6 mesi e = 100 ng/ml dopo 6 mesi. Questi valori di CsA, tendenzialmente più bassi rispetto alle abitudini di molti Centri, sono stati suggeriti dalla dimostrazione che l associazione di everolimus e CsA a dosi piene comporta un rischio aumentato di insufficienza renale. I risultati ottenuti nel trapianto renale suggeriscono che sia ragionevole ridurre la dose di CsA nei pazienti sottoposti a nella fase di mantenimento per prevenire un deterioramento della funzione renale. I valori di C0 potrebbero essere mantenuti intorno o al di sotto di 100 ng/ml per la terapia di mantenimento 5,6. Mentre nel paziente cardiotrapiantato de novo le modalità con cui iniziare un trattamento immunosoppressivo con everolimus appaiono delineate, vi è maggiore incertezza sulle dosi di everolimus da utilizzare, sulle modalità e i tempi di monitoraggio qualora si decida di passare da una terapia basata principalmente sulla CsA a una terapia associata con CsA ed everolimus. Vengono qui proposte alcune strategie pratiche per l introduzione di everolimus nel trapiantato di cuore stabilizzato che abbiamo consensualmente elaborato in funzione delle due principali indicazioni, l insufficienza renale cronica (IRC) e la CAV. 108

3 Everolimus (Certican ) Meccanismo d azione Everolimus è un macrolide attivo per via orale dotato di attività immunosoppressiva. Tramite il blocco dell attivazione del mtor e della p70 S6 chinasi, everolimus inibisce i segnali di proliferazione trasmessi a seguito dell intervento di IL-2 e IL-15, determinando l arresto del ciclo cellulare in fase G1. La somministrazione di everolimus inibisce la proliferazione sia di cellule ematopoietiche, linfociti T e cellule B, sia di cellule non ematopoietiche, quali fibroblasti, cellule endoteliali e cellule muscolari lisce. Farmacocinetica Gli studi nel rigetto di trapianto di rene e di cuore hanno portato a definire il range terapeutico raccomandato tra 3,0 ng/ml e 8,0 ng/ml. Al di sotto di 3,0 ng/ml si riduce infatti l efficacia antirigetto del farmaco. L esposizione a everolimus è risultata stabile nel tempo nel corso del primo anno post-trapianto. L emivita di eliminazione è di 28 ± 7 ore. Everolimus viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 nel fegato e, in una certa misura, anche a livello della parete intestinale; inoltre, costituisce un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco PgP. Monitoraggio della dose Il monitoraggio dei livelli terapeutici deve essere eseguito di routine mediante l apposito kit (Innofluor Certican) poiché la dose di everolimus può richiedere delle modifiche in base ai livelli ematici raggiunti, alla tollerabilità, alla risposta individuale, alla modifica delle terapie concomitanti e al quadro clinico. Le modifiche della dose di everolimus devono essere attuate sulla base delle concentrazioni basali di everolimus ottenute almeno 4 o 5 giorni dopo la precedente modifica della dose. Un monitoraggio più frequente delle concentrazioni ematiche viene raccomandato nel caso si effettui una marcata riduzione della dose di CsA. Interazioni farmacologiche Everolimus è ampiamente metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 e, in misura minore, nella parete intestinale, e costituisce un substrato per la glicoproteina-p, pompa di eliminazione multifarmaco. Poiché CsA è un inibitore del CYP 3A4, la somministrazione contemporanea di CsA ed everolimus aumenta in maniera significativa le concentrazioni ematiche di everolimus, mentre everolimus influisce in misura più modesta sulla farmacocinetica di CsA. L uso di everolimus in associazione a dosi piene di CsA può provocare un aumento 109

4 INIBITORI (aumentano i livelli di everolimus) INDUTTORI (riducono i livelli di everolimus) Forti-moderati Antifungini Antibiotici Ketoconazolo Rifampicina Itraconazolo Rifabutina Voriconazolo Fluconazolo Antibiotici macrolidi Claritromicina Telitromicina Eritromicina Inibitori della proteasi Ritonavir Nelfinavir Indinavir Amprenavir Calcioantagonisti Verapamil Nicardipina Diltiazem Anticonvulsivanti Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Farmaci per l HIV Efavirenz Neviparina Deboli Statine (inibitori dell HMG Nessun dato Co-A reduttasi) riportato Tutte, ad eccezione di atorvastatina. Nessun dato riportato e pravastatina Tabella I. Principali interazioni farmacologiche che possono influenzare i livelli di CsA (presumibilmente valide anche per everolimus). della creatinina sierica, per cui si raccomanda una riduzione delle dosi di CsA quando usata in associazione con everolimus. In pratica, si consiglia di tenere presente che le interferenze farmacologiche note per la CsA sono valide e potenziate nel trattamento concomitante con everolimus. Nella tabella I viene riportato l elenco dei farmaci di uso più frequente che mostrano interferenze farmacologiche significative 5. Come inserire everolimus (Certican ) e modificare le dosi di ciclosporina in microemulsione nel paziente Le due motivazioni principali per cui si può decidere di introdurre everolimus sono l insufficienza renale cronica (IRC) e la vasculopatia coronarica post-trapianto (CAV). Queste condizioni suggeriscono due approcci differenti. Va tenuto presente che l impiego di everolimus è potenzialmente associato a un aumento della colesterolemia e della trigliceridemia. Pertanto è raccomandato l impiego concomitante di statine, specie nei pazienti con dislipidemia già presente prima dell inizio della terapia con everolimus. 110

5 A. Introduzione di everolimus (Certican ) nel paziente in cui l indicazione è l insufficienza renale (figura 1) Nel trapiantato di cuore stabilizzato e in terapia di mantenimento, il peggioramento della funzione renale è causato soprattutto dall azione nefrotossica della CsA. In questa situazione, lo scopo dell introduzione di everolimus è quello di ridurre in modo sostanziale le dosi di CsA. Sono stati riportati casi in cui la dose di CsA veniva ridotta rapidamente, fino a dosi molto basse e livelli plasmatici praticamente non dosabili 7. Tuttavia, in attesa di dati solidi che possano consentire raccomandazioni più precise, appare opportuno eseguire la manovra terapeutica in modo cauto e progressivo. Infatti, in base all esperienza a oggi acquisita, si consiglia molta cautela prima di considerare la completa sospensione della CsA. Anche con dosi molto ridotte, quando i livelli plasmatici si rendono sostanzialmente indosabili, la CsA può comunque esercitare un effetto sinergico con everolimus e influire sulla sua AUC. Non è noto se la completa assenza di queste interferenze dopo sospensione di CsA possa mantenere un buon adattamento immunologico o favorire l innesco di un rigetto tardivo o subclinico. Al momento dell introduzione di everolimus (vedi oltre), la dose di CsA può essere ridotta del 25-50%, procedendo, se possibile, a ulteriori diminuzioni successive ogni 7-10 giorni, fino ad arrivare a una dose di CsA corrispondente al 20-30% del dosaggio iniziale. Visita 1: si introduce everolimus alla dose di 0,25 mg x 2 e si riduce la dose di CsA del 25% (del 33% in caso di IR grave, fino al 50% in caso di deterioramento rapido) Figura 1. Proposta operativa per seguire il paziente in terapia con everolimus con indicazione di insufficienza renale. Prelievo di controllo della creatinina plasmatica e proteinuria a 7 giorni Visita 2 (a 15 giorni): monitoraggio dei livelli plasmatici di everolimus; diminuzione ulteriore di CsA del 25%. Se livelli di everolimus nel range di 3-8 ng/ml mantenimento della dose; se livelli = 3 aumento della dose di +0,25 mg (Visita a 21 giorni, opzionale: fortemente raccomandata se si osserva un peggioramento della creatinina e proteinuria a 15 giorni) Visita 3 (a 30 giorni): monitoraggio dei livelli plasmatici di everolimus; valutare ulteriore diminuzione dei livelli di CsA e aggiustamento delle dosi di everolimus (Visita a 45 giorni opzionale, ma auspicabile un controllo della funzionalità renale) Visita 4 (a 60 giorni): monitoraggio dei livelli plasmatici di everolimus 111

6 Per quanto riguarda la somministrazione di everolimus può essere opportuno iniziare la terapia con dosi basse, pari a 0,25 mg, 2 volte al giorno. Nella maggior parte dei casi tale dosaggio andrà in seguito aumentato per raggiungere i livelli target consigliati (3-8 ng/ml). Va considerato che mentre si riducono le dosi di CsA, diminuisce progressivamente anche l influenza che quest ultima esercita sulla farmacocinetica di everolimus. Nei 4 giorni successivi allo switch iniziale, un eventuale monitoraggio dei livelli plasmatici di everolimus appare prematuro poiché non fornisce ancora una misura attendibile dei livelli plasmatici. A 4 giorni, oppure direttamente a 7 giorni come indicato nella nostra proposta, appare opportuno un prelievo con controllo della funzionalità renale per verificare le eventuali interazioni negative tra i due farmaci che possono portare a un incremento della creatinina. È utile rivalutare la funzione renale a 2 settimane e a 4 settimane. In caso di aumento della creatinina il monitoraggio dovrà essere più intensivo (1-2 volte/settimana). In proposito, va anche ricordata la possibilità che gli inibitori della proliferazione possano provocare la comparsa o un aumento della proteinuria in pazienti con IRC. Non è ancora chiarito se si tratti di un effetto tubulotossico dovuto a everolimus o alla riduzione della CsA. È infatti possibile che la riduzione delle dosi di CsA, farmaco che ha un ben noto effetto anti-proteinurico, sveli una proteinuria precedentemente mascherata dalla CsA stessa. È pertanto opportuno dosare anche l escrezione quotidiana di proteine urinarie. Questo parametro può essere più semplicemente quantificato anche attraverso il calcolo del rapporto albumina/creatinina urinaria (mg/mg) su un singolo campione di urine. In generale, considerando la notevole riduzione della dose di CsA, e purché la risposta del paziente lo consenta, si propone di considerare come target prudenziale un range di livelli di everolimus maggiormente spostato tra 5 e 8 ng/ml, rispetto all intervallo di 3-8 ng/ml abitualmente indicato. Dopo 15 giorni viene generalmente raggiunto uno steady state farmacocinetico tra everolimus e CsA. A questo punto, è indispensabile il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche: in caso di bassi livelli di everolimus si procederà a un ulteriore incremento delle dosi, mentre in caso di concentrazioni di everolimus già oltre i 5 ng/ml si può optare per mantenere tali dosi invariate, o procedere a un certo aumento del dosaggio con una riduzione ulteriore della CsA. Va comunque sottolineato che, anche riducendo di molto la dose di CsA, oltre una certa gravità dell IRC, appare illusorio aspettarsi la reversibilità del danno renale. È esperienza comune che quando la creatinina sierica supera valori di 3-4 mg/dl è improbabile, se non impossibile, modificare la curva del declino della funzione renale. L introduzione di everolimus e la concomitante riduzione di CsA dovrebbero essere quindi effettuate precocemente prima che una grave insufficienza renale inneschi un circolo vizioso irreversibile. 112

7 L eventuale beneficio derivante dalla modifica del regime terapeutico può essere stimato misurando la pendenza della curva della creatinina o della creatinina clearance prima e dopo lo switch terapeutico, anche se questo metodo non è esente da critiche. L opportunità di inserire everolimus prima che si inneschi una grave insufficienza renale andrebbe considerata tanto più precocemente quanto più giovane è l età del paziente. In particolare, in pazienti trapiantati in giovane età e con un lungo follow-up, l inserimento di everolimus potrebbe essere considerato quando la creatinina sia stabilmente superiore a valori di 1,5-2 mg/dl. Va, tuttavia, sottolineato che l efficacia e la sicurezza di everolimus nella popolazione pediatrica sono state poco studiate e non sono del tutto note. B. Introduzione di everolimus (Certican ) nel paziente in cui l indicazione è la vasculopatia coronarica post-trapianto (figura 2) Il razionale per l introduzione di everolimus nel paziente con riscontro di CAV è la sua duplice azione antirigetto e antiproliferativa in rapporto al rimodellamento dei vasi. Questo razionale è suggerito da studi clinici 1 e supportato da studi animali 2. Attualmente, non è noto se l azione di protezione vascolare nel trapianto de novo sia altrettanto efficace anche nel paziente con CAV. Indicazioni favorevoli in questo senso provengono da un piccolo studio con sirolimus e dai risultati ottenuti con gli stent a rilascio controllato di farmaci nelle procedure coronariche interventistiche; è noto infatti che la restenosi dopo angioplastica è istologicamente simile alla CAV. La diagnosi di CAV può essere posta sulla base dei risultati dell IVUS nei Centri in cui tale indagine viene eseguita di routine, ma può essere stabilita anche sulla base del reperto angiografico e/o per la presenza di manifestazioni cardiache ischemiche/funzionali o per la necessità di rivascolarizzazione coronarica. Nell introdurre everolimus in questi pazienti sono da considerare due priorità: la prevenzione del rigetto e la protezione del trapianto dalla malattia coronarica. In assenza di una concomitante e progressiva insufficienza renale, non sussiste la necessità di una riduzione rapida e molto intensa delle dosi di CsA. Una riduzione delle concentrazioni di CsA è, comunque, motivata dal rischio di deterioramento della funzione renale favorito dal pieno dosaggio di due farmaci con strette interazioni. Con queste premesse, appare consigliabile introdurre everolimus a un basso dosaggio iniziale, procedendo a una graduale diminuzione della dose di CsA e monitorando al contempo la funzione renale. In caso si rilevi un incremento della creatinina rispetto al basale, si potrà considerare un ulteriore riduzione della dose di CsA (intorno al 25%). Tuttavia, tali riduzioni dovranno essere graduali onde non aumentare il rischio di rigetto, tenendo conto della storia clinica e della situazione individuale. Se il paziente è a un solo anno dal trapianto sarà prudente non scendere sotto livelli troppo bassi di C0 (per 113

8 Visita 1: si introduce everolimus alla dose di 0,25 mg x 2 e si riduce la dose di CsA del 25% Prelievo di controllo della creatinina e proteinuria a 7 giorni Visita 2 (a 15 giorni): monitoraggio dei livelli plasmatici di everolimus; valutare ulteriore diminuzione dei livelli di CsA. Se livelli di everolimus nel range di 3-8 ng/ml mantenimento della dose; se livelli = 3 aumento della dose di +0,25 mg o di +0,25 mg x 2 (Visita a 21 giorni, opzionale) Visita 3 (a 30 giorni): monitoraggio dei livelli plasmatici di everolimus; valutare ulteriore diminuzione dei livelli di CsA e aggiustamento delle dosi di everolimus (Visita a 45 giorni opzionale, ma auspicabile un controllo della funzionalità renale) Visita 4 (a 60 giorni): monitoraggio dei livelli plasmatici di everolimus Figura 2. Proposta operativa per seguire il paziente in terapia con everolimus con indicazione di vasculopatia coronarica posttrapianto. NB: Le seguenti raccomandazioni valgono nel caso in cui la creatinina rimanga stabile (+/ 20%). In caso di aumento si raccomanda un monitoraggio più frequente. es. si potrà scendere da 250 a 150 ng/ml, ma non fino a 80 ng/ml), mentre in un paziente stabilizzato i valori di C0 potranno essere gradualmente abbassati sotto i 100 ng/ml. C. Introduzione di everolimus (Certican ) nel paziente con altre indicazioni L esperienza e i dati al momento disponibili per quanto riguarda l introduzione di everolimus nel paziente stabilizzato con trapianto di cuore per altre indicazioni sono molto limitati. È tuttavia possibile suggerire che: in caso di rigetto persistente/ricorrente, le concentrazioni di CsA dovrebbero mantenersi a livelli più alti rispetto a quanto descritto per l IRC, e quindi più prossimi (o superiori) a quelli descritti nel caso del paziente in cui l indicazione sia la CAV; nel paziente in cui l indicazione derivi da una malattia linfoproliferativa o da altri tumori (per es. cutanei) la strategia più opportuna potrebbe essere, al contrario, più prossima a quella seguita in caso di IRC, fino all eventuale completa sospensione della CsA. Come modificare gli altri trattamenti immunosoppressivi a seguito dell introduzione di everolimus (Certican ) I dati riguardanti l uso di altri agenti immunosoppressivi a seguito dell introduzione di everolimus in pazienti trapiantati di cuore in fase 114

9 stabilizzata appaiono ancora limitati. Una rivalutazione individualizzata dei trattamenti e delle dosi degli eventuali farmaci che il paziente sta assumendo in associazione con CsA appare raccomandata in considerazione dell apporto all immunosoppressione derivante dall introduzione di everolimus. In assenza di studi clinici, non si ritiene al momento opportuno raccomandare l associazione di azatioprina (AZA) o micofenolato mofetile (MMF) nel paziente in terapia con everolimus per il rischio che questa associazione potenzi la mielotossicità. Un eccezione potrebbe essere costituita dai pazienti con insufficienza renale significativa per i quali si vorrebbe sospendere del tutto la CsA. In questo caso potrebbe essere presa in considerazione l associazione con MMF sorvegliando più attentamente la crasi ematica. In generale, l AZA può essere sospesa all inizio del trattamento con everolimus. Nel caso in cui si introduca everolimus a dosi iniziali molto ridotte in un paziente in trattamento con MMF, potrebbe essere prudente una graduale riduzione anziché la sospensione di questo farmaco. AZA e MMF devono essere assolutamente interrotti in caso di comparsa di mielosoppressione grave. Gli steroidi potrebbero essere mantenuti nei pazienti che siano già in trattamento con tali farmaci; una loro introduzione non sembra invece opportuna. Conclusioni e prospettive future Le indicazioni e le strategie ottimali per introdurre everolimus nella terapia di mantenimento del paziente dopo potranno essere meglio definite in futuro, sulla base di studi clinici. Gli obiettivi delle due principali indicazioni che abbiamo esaminato sono certamente rilevanti, nell ottica di proteggere precocemente e tempestivamente la funzione renale e di sfruttare la duplice azione di everolimus legata agli effetti immunosoppressivi e antiproliferativi in caso di CAV. Date le numerose variabili che possono influenzare l evoluzione del trapianto cardiaco saranno necessari ulteriori studi prospettici finalizzati a definire l impatto di questo nuovo approccio in rapporto a endpoint clinici di rilievo, quali la sopravvivenza, gli eventi cardiovascolari maggiori, il controllo dell IRC e l impatto sui tumori. 115

10 BIBLIOGRAFIA 1. Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R, et al. Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. N Engl J Med 2003; 349: Schuurman HJ, Cottens S, Fuchs S, et al. SDZ RAD, a new rapamycin derivative: synergism with cyclosporine. Transplantation 1997; 64: Vitko S, Margreiter R, Weimar W, et al. RAD B201 Study Group Everolimus (Certican ) 12- month safety and efficacy versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant recipients. Transplantation 2004; 78: , a. 4. Vitko S, Tedesco H, Eris J, et al. Everolimus with optimized cyclosporine dosing in renal transplant recipients: 6-month safety and efficacy results of two randomized studies. Am J Transplant 2004; 4: , b. 5. Nashan B, Curtis J, Ponticelli C, et al. Everolimus and reduced-exposure cyclosporine in de novo renal-transplant recipients: a three-year phase II, randomized, multicenter, open-label study. Transplantation 2004; 78: Lorber MI, Ponticelli C, Whelchel J, et al. Therapeutic drug monitoring for everolimus in kidney transplantation using 12-month exposure, efficacy, and safety data. Clin Transplant 2005; 19: Hummel M. Recommendations for use of Certican (Everolimus) after heart transplantation: results from a German and Austrian Consensus Conference. J Heart Lung Transplant 2005; 24: S196-S