Dossier FATTORI DI RISCHIO. fattori di rischio di TEV 1.

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1 Dossier 268 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 4/2006 TROMBOEMBOLISMO VENOSO: LA PROFILASSI E Arosio 1 e G Dal Cortivo 2-1. Direttore U.O. di Riabilitazione Cardiovascolare, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Verona - 2. MMG di Verona Le complicanze del tromboembolismo venoso (TEV) sono sottostimate. I sintomi clinici della trombosi venosa profonda (TVP) si presentano in circa 1/1.000 persone anno nella popolazione generale. Senza profilassi, l incidenza di TVP nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore corrisponde al 40-60%. Inoltre, circa il 10% dei decessi che avvengono in ospedale sono attribuiti all embolia polmonare. In chirurgia ortopedica le EBPM sono considerate di scelta nella prevenzione del TEV solo nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore. Nel dossier viene affrontata anche la profilassi in chirurgia urologica, negli interventi invasivi minimali, nei pazienti con neoplasie, in donne in gravidanza e in soggetti che compiono lunghi viaggi aerei. PREMESSA Il tromboembolismo venoso (TEV) resta una delle principali cause di morbidità e di mortalità nei Paesi più sviluppati. Si manifesta in soggetti ad esso predisposti per la presenza di fattori acquisiti o congeniti ed è favorito da alcune specifiche condizioni cliniche. La patologia è spesso misconosciuta e le sue complicanze sottostimate. Prevenire un evento tromboembolico quando il paziente è in condizioni di rischio è pertanto un obiettivo molto importante della moderna medicina. È inoltre importante per il medico conoscere quali siano i fattori di rischio di TEV in gruppi di pazienti o in singoli soggetti con determinate patologie e come queste possano essere stratificate in categorie sulla base della loro gravità e delle probabilità di provocare un TEV. Molto spesso la trombosi venosa è il risultato della convergenza di più fattori di rischio coesistenti nello stesso paziente. Anche in condizioni in cui (in apparenza) si identifica un singolo fattore di entità limitata, può manifestarsi improvvisamente un evento tromboembolico conseguente alla sovrapposizione di tale fattore ad altri cronicamente presenti, o transitori, non individuati. Il presente dossier è costruito su una serie di quesiti posti da alcuni MMG in merito a tale problematica e sulle risposte ad essi date da un gruppo di esperti in materia di profilassi e trattamento del TEV. FATTORI DI RISCHIO La conoscenza di specifici fattori di rischio di TEV in gruppi di pazienti o in singoli soggetti permette di classificarli in rapporto alla probabilità di sviluppare un tale evento, e ciò rappresenta la base razionale per un corretto utilizzo della profilassi. È importante che il medico sappia valutare il grado di rischio individuale, tenendo in considerazione la condizione clinica, chirurgica o medica, in cui si trova e i fattori di rischio specifici del soggetto. Il rischio è inoltre influenzato da altri fattori, quali durata dell intervento operatorio, tipo di anestesia, grado di immobilizzazione prima e dopo l intervento, livello di idratazione, presenza di sepsi, ecc. La tabella 1 riporta i principali fattori di rischio di TEV 1. Importante poi è la valutazione/stratificazione del rischio di TEV, nei pazienti chirurgici e la conoscenza delle condizioni cliniche in cui il rischio è stato stimato mediante indagini epidemiologiche, in quanto permette di fornire raccomandazioni per l attuazione di una profilassi razionale. La tabella 2 è un esempio di definizione di una carta di rischio tromboembolico in chirurgia 2. La base razionale per la stratificazione del rischio in pazienti chirurgici potrebbe essere utilizzata per la definizione del grado di rischio in altri tipi di pazienti. Va tenuto presente che, a differenza di quanto si verifica in chirurgia, dove il principale fattore di rischio è il tipo di intervento, nel paziente con patologia medica sono le sue caratteristiche cliniche ad avere il peso maggiore. In questo senso, questi ammalati presentano notevoli differenze: una minore incidenza di TEV e un rischio tromboti-

2 Dialogo sui farmaci n. 6/2006 DOSSIER < 269 tabella 1 Fattori di rischio di tromboembolismo venoso 1 Età Obesità Vene varicose Precedente TEV Trombofilie ereditarie o acquisite Altri stati trombotici Terapia ormonale Gravidanza, puerperio Immobilizzazione Anestesia Traumi arti inferiori Aumento esponenziale del rischio con l età. Nella popolazione generale: < 40 anni: rischio annuale 1/ anni: rischio annuale 1/1.000 >80 anni: rischio annuale 1/100 Può essere il riflesso di scarsa mobilità e di attivazione della coagulazione Il rischio aumenta di 3 volte (BMI > 30 kg/m 2 ) Può essere il riflesso di scarsa mobilità e di attivazione della coagulazione Il rischio aumenta di 1,5 volte dopo chirurgia generale/ortopedica maggiore Il rischio è basso dopo chirurgia alle vene varicose Tasso di ricorrenza 5% anno, aumentato in caso di intervento chirurgico Inibitori della coagulazione bassi (antitrombina, proteina C o S) Resistenza alla proteina C attivata (es. fattore V Leiden, mutazione gene 2021A della protrombina, LAC,Ac anticardiolipina) Fattori coagulazione elevati (I, Il, VIII, IX, XI) Sindrome antifosfolipidica Omocisteina elevata Patologia maligna in fase attiva: il rischio aumenta di 7 volte rispetto alla popolazione generale. Insufficienza cardiaca o insufficienza respiratoria Infarto del miocardio/ictus recenti, infezione grave Malattia infiammatoria intestinale, malattie mieloproliferative o piastrinosi, sindrome nefrotica, policitemia, paraproteinemia. Malattia di Bechet, emoglobinuria parossistica notturna Contraccettivi orali combinati, TOS (specie in fumatrici), raloxifene, tamoxifene: rischio aumentato di 3 volte Rischio aumentato di 5-6 volte rispetto alle donne non gravide e non puerpere della stessa età Allettamento> 3 giorni, ingessatura degli arti inferiori, paralisi: rischio aumentato di 10 volte; progressione del rischio con aumento della durata, specie se la circolazione è complicata da insufficienza cardiaca, chirurgia, infezione, ecc Rischio aumentato di 2 volte per anestesia generale vs spinale/epidurale Specialmente fratture in trazione di trombosi venosa profonda (TVP). È altrettanto riconosciuto che una mobilizzazione quanto più precoce possibile, un maggior ricorso alla tromboprofilassi ed altri progressi delle cure perioperatorie favoriscono la riduzione del rischio tromboembolico. Merita soffermarsi sull esigenza delle strutture ospedaliere di dimettere sempre più precocemente i pazienti dopo intervento chirurgico; aspetto che va tenuto in debita considerazione dal MMG che si dovrà far carico del paziente al domicilio. Il rischio tromboembolico può protrarsi nei successivi giorni con alta probabilità di comparsa di TEV, specie nei pazienti ad alto rischio, quali quelli sottoposti a chirurgia per patologia maligna. Una volta che il paziente viene dimesso, la sua condizione può infatti diventare di competenza e gestione del MMG. La definizione di chirurgia generale maggiore, anche se non del tutto specifica, è applicata dalla maggior parte degli esperti agli interventi di chirurgia addominale o toracica che richiedono un anestesia generale della durata > a 30 minuti. Altri tipi di chirurgia ad alto rischio di TEV sono il bypass coronarico, gli interventi per neoplasie maligne ginecologiche, la chirurgia urologica maggiore e gli interventi neurochirurgici, anche se la chirurgia intracranica costituisce una controindicazione relativa alla profilassi anticoagulante. Va sottolineato che la profilassi non abolisce il rischio che si formino trombi, per cui il medico deve avvertire il paziente sulle manifestazioni cliniche del TEV e mantenere un attenta sorveglianza clinica. Catetere venoso centrale Spesso localizzato in un arto superiore CHIRURGIA ORTOPEDICA co meno concentrato nel tempo come può avvenire con il trauma chirurgico. Se a tutto questo sommiamo l eterogeneità dei disegni di studio, delle casistiche (patologie diverse, acute, croniche, croniche riacutizzate), delle metodiche diagnostiche per la valutazione degli eventi, si può comprendere perché gli studi di profilassi antitrombotica in campo non chirurgico abbiano dato risultati contrastanti. È noto che il tipo e la durata dell intervento chirurgico influenzano in modo evidente il rischio Le EBPM sono attualmente considerate di scelta nella prevenzione del TEV in chirurgia ortopedica maggiore anche grazie alla loro praticità di impiego. In caso di utilizzo di EBPM per più di una settimana, si dovrebbe eseguire regolarmente la conta delle piastrine. Oltre alla conta di base, è utile una conta in 4 a, 7 a e 14 a giornata. La piastrinopenia da eparina si ha in genere tra la 7 a e la 14 a giornata, talora prima se vi è già stata un esposizione all eparina (per un approfondimento sull utilizzo

3 270 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 6/2006 tabella 2 Definizione di una carta di rischio tromboembolico in chirurgia e strategie di prevenzione TVP EP LIVELLI DI RISCHIO polpaccio % prossimale % clinica % fatale % Strategie di prevenzione clinicamente utili BASSO Chirurgia minore, pazienti di età <40 anni, senza fattori di rischio MODERATO Chirurgia minore in pazienti con ulteriori fattori di rischio; chirurgia in soggetti di età anni senza ulteriori fattori di rischio ALTO Chirurgia in pazienti di età >60 anni, tra anni con altri fattori di rischio (precedente TEV, cancro, ipercoagulabilità su base molecolare) MOLTO ALTO Chirurgia in pazienti con fattori di rischio multipli (età >40 anni, neoplasia precedente TEV). Artroplastica ginocchio e femore, chirurgia per frattura femore. Traumi maggiori, lesioni al midollo spinale 2 0,4 0,2 < 0, ,1-0, , ,2-5 Nessuna misura specifica. Mobilizzazione precoce ed aggressiva ENF basse dosi ogni 12 ore EBPM (dosaggio profilattico basso) Calze a compressione graduata Compressione pneumatica intermittente ENF ogni 8 ore. EBPM (dosaggio profilattico alto) Compressione pneumatica intermittente EBPM (dosaggio profilattico alto) Fondaparinux Anticoagulanti orali (INR, 2-3) o compressione pneumatica intermittente/calze a compressione graduata più ENF/ EBPM ENF: eparina non frazionata; EBPM: eparina a basso peso molecolare; TVP: trombosi venosa profonda; EP: embolia polmonare delle EBPM si rimanda a DsF 2/2004 pagg. 70-2). Nel paziente con grave rischio emorragico sono indicati i metodi meccanici di profilassi, quali le calze elastiche e, in particolare, la compressione pneumatica intermittente. Nell uso dei farmaci antitrombotici va posta particolare attenzione alla funzionalità renale specie nei pazienti anziani e ad elevato rischio emorragico. Si raccomanda inoltre cautela nell uso dei farmaci antitrombotici in pazienti sottoposti ad anestesia e/o analgesia spinale. Di seguito sono riportate le indicazioni in alcuni tipi di interventi ortopedici e le modalità di intervento. 1. Artroprotesi elettiva d anca Senza profilassi l incidenza di TVP è pari al 42-57% (18-36% le trombosi prossimali), mentre quella di embolie polmonari fatali è fino al 2% 2. L eparina non frazionata (ENF) conferisce una protezione inadeguata, riducendo la frequenza di TVP al 30% circa. Ancora meno efficaci l acido acetilsalicilico (ASA) e le calze elastiche da sole; discreta l efficacia della compressione pneumatica intermittente, con qualche dubbio relativo alla sua capacità di prevenire le TVP prossimali. L eparina a dosi aggiustate e le EBPM consentono una riduzione dell incidenza delle TVP totali al 15-20% e una riduzione delle TVP prossimali a meno del 5% (con una riduzione del rischio relativo di TVP del 70% circa) con un efficacia superiore a quella degli anticoagulanti orali. Grazie alla maggior maneggevolezza rispetto all eparina a dosi aggiustate, si raccomanda l impiego di EBPM nella prevenzione del TEV dopo intervento di artroprotesi d anca. Vanno iniziate o 12 ore prima o ore dopo l intervento chirurgico al dosaggio profilattico alto, secondo le indicazioni del rispettivo produttore 2. In alternativa, fondaparinux*, che va somministrato ogni 24 ore sc a partire da 6-8 ore dopo l intervento alla dose fissa di 2,5 mg. Oppure si possono usare gli anticoagulanti orali (AO) a dosi aggiustate con INR target di 2,5 (range 2,0-3,0) 2. È invece sconsigliata la profilassi con ASA, destrano, ENF a basse dosi e con calze elastiche o compressione pneumatica intermittente da sole. L impiego di calze elastiche e della compressione pneumatica intermittente può essere considerato in associazione alla profilassi farmacologica, specie nei pazienti a maggior rischio trombotico, per ridurre ulteriormente * Arixtra, farmaco in classe H OSP-2.

4 Dialogo sui farmaci n. 6/2006 DOSSIER < 271 l incidenza di TVP senza aumentare il rischio emorragico 2. La durata ottimale della profilassi farmacologica dovrebbe essere di almeno 10 giorni ed è consigliato di prolungarla fino a 4-5 settimane Artroprotesi elettiva del ginocchio L artroprotesi totale del ginocchio è gravata da un rischio tromboembolico ancora più elevato rispetto all artroprotesi d anca (41-85% di TVP senza profilassi), ma l impiego di EBPM o fondaparinux consentono di ottenere riduzioni dell incidenza di TVP simili a quelle ottenibili nell artroprotesi d anca. In tale contesto si è invece dimostrata efficace anche la compressione pneumatica intermittente da sola. Le indicazioni per la profilassi sono pertanto sovrapponibili a quelle proposte per l artroprotesi d anca, con la considerazione aggiuntiva che l impiego della compressione pneumatica intermittente è una valida alternativa alla profilassi farmacologica 2. La durata ottimale della profilassi farmacologica dovrebbe essere di almeno 10 giorni ma è ragionevolmente da prolungarsi fino alla completa mobilizzazione Frattura d anca I pazienti operati per frattura d anca sono ad alto rischio tromboembolico con una prevalenza di TVP senza profilassi pari al 46-60%. La profilassi con EBPM o con anticoagulanti orali (AO) consente una riduzione dell incidenza di TVP al 20-25%. Le indicazioni per la profilassi sono sovrapponibili a quelle proposte per l artroprotesi d anca. Nella frattura d anca è utilizzabile anche la ENF a basse dosi. In caso di frattura d anca in attesa di intervento, se questo viene dilazionato, è consigliabile iniziare la profilassi con ENF o EBPM (breve durata d azione rispetto a fondaparinux e AO). Nel paziente con grave rischio emorragico o emorragia in atto sono indicati i metodi meccanici di profilassi fino alla riduzione del rischio emorragico 2. La durata ottimale della profilassi farmacologica dovrebbe essere di almeno 10 giorni ed è consigliato di prolungarla fino a 4-5 settimane Artroscopia diagnostica ed interventi sul ginocchio in artroscopia L argomento della profilassi antitrombotica dopo artroscopia è piuttosto controverso e riguarda l incidenza di TVP dopo l intervento, l utilità della profilassi e la durata del trattamento. Esistono in letteratura dati discordanti sull incidenza di TVP dopo artroscopia in assenza di profilassi: dal 2% al 18% (inferiore al 5% considerando le TVP prossimali) 2. L artroscopia diagnostica avrebbe un rischio inferiore di quella terapeutica e, per quanto riguarda quest ultima, il rischio sarebbe proporzionale alla durata di applicazione del laccio emostatico. Non esistono studi che dimostrino in maniera inequivocabile il beneficio di una profilassi farmacologica in tale situazione. Si ritiene ragionevole considerare l artroscopia come una procedura a basso rischio di complicanze trombemboliche e viene pertanto sconsigliata una profilassi routinaria a parte la mobilizzazione precoce. È suggerita una profilassi con EBPM nei pazienti con fattori di rischio per TVP oppure in quelli sottoposti a procedure complesse o prolungate (tabella 3) 2,3. È in corso uno studio che randomizza i pazienti ad EBPM per una settimana post procedura vs calza elastica. 5. Fratture distali isolate agli arti inferiori Nonostante la frequenza piuttosto elevata di fratture isolate agli arti inferiori (sotto il ginoctabella 3 Schema per la scelta del tipo di profilassi in pazienti sottoposti ad artroscopia o ad altri interventi minori agli arti inferiori TIPO DI INTERVENTO Artroscopia diagnostica Artroscopia operativa (< 60 min, senza laccio) Artroscopia operativa (> 60 min, con applicazione laccio) Lesioni minori degli arti inferiori (fratture sotto il ginocchio, distorsioni, infrazioni, lesioni e rotture tendinee e dei legamenti, traumi muscolari, ferite lacero-contuse,...) senza immobilizzazione Lesioni minori degli arti inferiori con immobilizzazione TIPO DI PROFILASSI Mobilizzazione precoce, se presenti fattori di rischio (tabella 1) profilassi con EBPM Mobilizzazione precoce, se presenti fattori di rischio (tabella 1) profilassi con EBPM Profilassi farmacologica (EBPM) Mobilizzazione precoce, se presenti fattori di rischio (tabella 1) profilassi con EBPM Profilassi farmacologica (EBPM)

5 272 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 6/2006 chio), il rischio di trombosi venosa in tali pazienti è stato assai poco indagato. Anche se la TVP sembra verificarsi con frequenza piuttosto ridotta, gli studi prospettici disponibili sono pochi e nessuno ha riportato incidenze di tromboembolismo clinicamente importanti 1. A causa di queste incertezze che non permettono di dare indicazioni basate su evidenze scientifiche, le linee di comportamento sono variabili e non consentono di trarre conclusioni definitive sul ruolo della profilassi farmacologica. Anche se l incidenza di TVP può ridursi mediante utilizzo di EBPM, non appare opportuno raccomandare di routine tale modalità di intervento in quanto non è stato verificato se i benefici della profilassi superino i rischi 1. Altre linee guida affermano invece che, pur in assenza di studi ad hoc, in caso di fratture delle ossa degli arti inferiori, è raccomandabile la profilassi antitrombotica con le EBPM o ENF a basse dosi dal momento dell instaurarsi dell immobilità per frattura e per tutta la durata dell immobilità o della ridotta mobilità 4. È consigliabile invece che tutti i pazienti con fratture o lesioni alle estremità inferiori siano debitamente informati sulla necessità di intervento medico in caso di comparsa di segni e sintomi di TVP o di EP 4. In conclusione, non si ritiene opportuna una profilassi farmacologica routinaria in caso di frattura isolata degli arti inferiori, fatta eccezione per la presenza di fattori di rischio di TVP riportati nelle tabelle 1 e Immobilizzazione di un arto inferiore non per frattura L immobilizzazione di un arto inferiore viene definito come il blocco della pompa muscolare del polpaccio e dell articolazione tibio-tarsica. In base a quanto riportato nelle tabelle 1 e 3, un intervento di prevenzione ha senso e va attuato qualora esistano condizioni che possono favorire la TVP, in particolare in presenza di: immobilizzazione dell arto; fattori aggiuntivi di rischio individuali Se la profilassi appare opportuna, dovrebbe prolungarsi fino a mobilizzazione completa del paziente. INTERVENTI INVASIVI MINIMALI Il rischio di trombosi venosa e la necessità di profilassi in pazienti sottoposti ad interventi mini-invasivi non sono stati studiati in modo approfondito. In una indagine dei dati di letteratura sul rischio di TVP dopo laparoscopia, è stato evidenziato che la colecistectomia laparoscopica può essere considerata una procedura a basso rischio e, pertanto, l impiego routinario della profilassi probabilmente non è giustificato 5. D altra parte, i pazienti sottoposti a chirurgia mini invasiva sono abitualmente mobilizzati e dimessi molto prima di quelli sottoposti ad interventi tradizionali o di chirurgia in aperto. Tuttavia, in questi pazienti il flusso venoso negli arti spesso si riduce e si verifica una significativa attivazione della coagulazione del sangue e infiammazione 6,7. Sono pertanto richieste ulteriori indagini per stabilire il rischio reale di tromboembolismo. Un indagine condotta sul comportamento dei chirurghi inglesi ha evidenziato che, nonostante avessero la percezione che la chirurgia mini-invasiva comportasse un rischio molto limitato, ricorrevano in gran parte alla profilassi farmacologica (ENF, EBPM) o con metodi meccanici (calze elastiche a compressione graduata, gambaletti gonfiabili), così come facevano per la chirurgia in aperto 8. In definitiva, anche nei pazienti sottoposti a chirurgia mini-invasiva che presentano fattori aggiuntivi di rischio, si raccomanda la somministrazione di ENF o di EBPM. Nei pazienti a basso rischio (tabella 2) è più indicata una profilassi meccanica. Dopo chirurgia urologica, è corretta la profilassi? I soggetti sottoposti a interventi urologici maggiori o in aperto presentano un rischio di TVP o di EP simile a quello dei pazienti sottoposti a chirurgia generale e, pertanto, dovrebbero ricevere un trattamento profilattico similare 2. In caso di resezione transuretrale della prostata (TURP), il MMG può essere coinvolto nella gestione del paziente post-chirurgico in quanto l intervento, salvo complicazioni, prevede una degenza ospedaliera molto breve. La TURP è una procedura endoscopica a basso rischio, con un incidenza però di TVP allo screening di circa il 10% 9. Anche se l EP fatale è rara, è tuttavia la terza più comune causa di morte in seguito a TURP. Pertanto, nei pazienti sottoposti a questo intervento e a rischio di TEV per la presenza di fattori aggiuntivi di rischio, dovrebbe essere presa in considerazione una profilassi antitrombotica con EBPM oppure con calze elastiche a compressione graduata + compressione pneumatica esterna intermittente 1. Ai fini della profilassi di TEV è importante distinguere gli interventi chirurgici in day hospital da quelli con ricovero? Sicuramente l allettamento post-chirurgico è responsabile di un maggior numero di eventi.

6 Dialogo sui farmaci n. 6/2006 DOSSIER < 273 Tuttavia le condizioni generali di rischio vanno sempre tenute in debita considerazione. PROFILASSI DOMICILIARE In quali altri pazienti può rendersi necessaria la profilassi del TEV a livello domiciliare? La profilassi eparinica a basse dosi va tenuta in considerazione per i soli pazienti completamente allettati e per tutto il periodo di allettamento, specie in caso di insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria, sindrome nefrotica ed eventuali altri fattori di rischio. In presenza di pazienti a significativo rischio di tromboembolismo e nei quali la profilassi eparinica è controindicata, può essere ipotizzato l intervento meccanico con calze elastiche a compressione graduata. Anche nei pazienti con lesione midollare acuta associata a paraplegia è raccomandata l attuazione di una terapia con eparina, da proseguire nelle fasi di riabilitazione. Successivamente può risultare utile la compressione elastica 1. PAZIENTI CON NEOPLASIE La trombosi venosa è una delle complicazioni più frequenti nei pazienti tumorali e può essere provocata da uno stato di ipercoagulabilità legato alla patologia maligna e/o dalle varie modalità di cura della stessa: chirurgia, chemioterapia, radioterapia, inserimento di catetere centrale, ecc. In presenza di neoplasie, la prevenzione di un evento trombotico riveste una priorità anche maggiore rispetto ad altre condizioni, in quanto la diagnosi di TVP o di EP è spesso più difficile, il trattamento non sempre ha successo e si associa più di frequente a complicazioni emorragiche. I dati clinici più significativi dell incidenza di TEV in corso di chemiormonoterapia provengono da studi sul tumore della mammella. In questa particolare neoplasia è stato dimostrato che la terapia ormonale con tamoxifene, la chemioterapia, la terapia combinata (chemioterapia + tamoxifene), lo stadio della malattia e lo stato menopausale hanno un impatto significativo (sebbene diverso) sull incidenza del tromboembolismo. Tale incidenza è valutabile tra il 5% e il 17%, a seconda dello stadio della malattia e del tipo di terapia. La maggior incidenza è riscontrata nelle pazienti con malattia metastatica. Essa viene attribuita alla presenza di malattia estesa e a fattori di comorbidità, fra cui l immobilità (dovuta a fratture ossee patologiche, presenza di versamenti neoplastici, astenia) e la compressione venosa ab estrinseco. La chemioterapia e/o l ormonoterapia adiuvante aumentano il rischio di eventi tromboembolici nelle pazienti affette da carcinoma mammario di stadio 1. Eccetto che per questa forma tumorale, non esistono ad oggi dati scientifici che sostengano l efficacia di una profilassi antitrombotica in pazienti trattati con chemioterapia e/o ormonoterapia adiuvante oppure in trattamento con chemioterapia citoriduttiva per una malattia avanzata 10. Uno studio prospettico randomizzato ha dimostrato l efficacia del warfarin a basse dosi (range INR tra 1,3 e 1,9) nel ridurre in maniera significativa il rischio di TEV in pazienti affette da carcinoma mammario metastatico in corso di chemioterapia, tuttavia l incidenza di TEV si è confermata, in questa condizione, relativamente bassa (0,6% vs 4,4%, rispettivamente, nei gruppi con e senza profilassi) 11. Pertanto tale profilassi, peraltro piuttosto complessa da attuare nella gestione generale di queste pazienti, viene suggerita solo in casi selezionati, con malattia avanzata, in cui vi siano altri fattori di rischio e comorbidità. Sono in corso alcuni studi di tromboprofilassi con EBPM nel carcinoma mammario, nel carcinoma a piccole cellule del polmone, ed in alcune altre neoplasie. Altri tipi di tumore in fase avanzata presentano verosimilmente un maggior rischio trombotico, tuttavia non sono disponibili stime precise delle incidenze di trombosi, a parte qualche eccezione costituita dal tumore ovarico e dai gliomi cerebrali. In caso di pazienti oncologici sottoposti ad intervento chirurgico ed in pazienti oncologici ospedalizzati che sono allettati con patologia medica acuta è raccomandata una profilassi appropriata al loro profilo di rischio 2. DONNE IN GRAVIDANZA In gravidanza il trattamento con dicumarolici è controindicato in quanto questi farmaci passano la barriera placentare e possono provocare effetti gravi sul feto. La profilassi va pertanto effettuata con EBPM, il cui impiego è più sicuro sia per la profilassi secondaria che per la terapia del tromboembolismo venoso. In alternativa per tutta la gravidanza, può essere ripresa la terapia anticoagulante orale (TAO) solo dopo il primo trimestre e fino alla 36ª settimana 12. Qualora si ritenga necessaria una profilassi prenatale 1 : si dovrebbe somministrare per via sc un EBPM; per le donne di peso corporeo ridotto, ad esempio <50 kg, possono essere richieste dosi più basse di eparina; nelle donne con BMI >30 all inizio della gravidanza pos-

7 274 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 6/2006 sono rendersi opportune dosi più elevate di eparina; l intervento meccanico con calze elastiche a compressione graduata può essere combinato con il trattamento eparinico; va sempre attentamente attuata la sorveglianza clinica delle donne in trattamento profilattico per evidenziare quanto prima possibile un eventuale TEV. In generale, pazienti che necessitano di profilassi antitrombotica in gravidanza è bene siano seguite da uno specialista. Inoltre i MMG sono invitati a controllare attentamente eventuali controindicazioni o avvertenze nell impiego delle EBPM nelle donne in gravidanza (box 1). Le eparine per le quali risultano esplicite controindicazioni sono parnaparina e reviparina. Va inoltre sottolineato che questa è una delle poche situazione in cui talvolta è necessaria la misurazione dell attività anti Xa dell eparina somministrata dopo 4 ore dalla iniezione. Se l eparina viene somministrata anche dopo il parto, l allattamento è sconsigliato. Probabilmente è utile embricare con AO il più presto possibile dato che con questi ultimi l allattamento è consentito 12. LUNGHI VIAGGI AEREI Sono stati pubblicati molti rapporti anedottici che correlano il TEV con viaggi prolungati, in particolare viaggi aerei, e solo pochi studi casocontrollo o prospettici con risultati contrastanti e imprecisi. Il rischio di TEV è pertanto difficile da accertare, anche se appare più alto nei soggetti con fattori di rischio già presenti 13,14 (tabella 1) e con voli superiori alle miglia 15. Uno studio prospettico su 878 soggetti ha evidenziato un incidenza di trombosi venosa pari all 1% (4 casi di EP e 5 di TVP) dopo un viaggio aereo di almeno 10 ore (media: 12,5). I possibili meccanismi responsabili dell insorgenza erano l immobilità e la sua durata, lo star seduti in posizione rannicchiata, la disidratazione, l assunzione di alcool, caffè, sedativi, la compressione della poplitea ad opera del margine del sedile, specie quando si dorme 16. Le principali raccomandazioni sono rappresentate da poche e semplici regole, a cui tutti coloro che eseguono lunghi viaggi (>4 ore), specialmente aerei, possono facilmente attenersi: indossare abiti e scarpe comodi e confortevoli; eseguire di frequente esercizi fisici degli arti inferiori (es: sollevarsi sulle punte dei pie- box 1 Uso in gravidanza delle EBPM nella profilassi del TEV secondo scheda tecnica EBPM Bemiparina Ivor UI Dalteparina Fragmin Tutti i dosaggi Enoxaparina Clexane UI Nadroparina Fraxiparina, Seleparina Tutti i dosaggi Parnaparina Fluxum Tutti i dosaggi Reviparina Clivarina Tutti i dosaggi GRAVIDANZA Non sono disponibili dati per valutare i possibili effetti teratogeni o fetotossici in donne in gravidanza per cui il rischio potenziale non è conosciuto. Non si raccomanda l uso di bemiparina in gravidanza se non in casi strettamente necessari. La confezione da UI/4 ml per la presenza di alcool benzilico non deve essere utilizzata in donne in gravidanza*. Per le altre confezioni: l uso non ha manifestato effetti che potessero influire sul normale decorso della gravidanza o danneggiare il nascituro o il neonato. Non vi è evidenza che enoxaparina sodica attraversi la barriera placentare durante il 2 trimestre di gravidanza. Non vi sono informazioni disponibili sul 1 e 3 trimestre, per cui questo farmaco dovrebbe essere usato in gravidanza solo se il medico ne ha verificato l effettiva necessità. Non è consigliato l uso in gravidanza, a parte il caso in cui il beneficio terapeutico superi il rischio possibile. Generalmente controindicata in gravidanza*. Controindicata in gravidanza*. * raccomandazione riportata all interno del paragrafo controindicazioni del relativo RCP

8 Dialogo sui farmaci n. 6/2006 DOSSIER < 275 di e contrarre i muscoli dei polpacci), evitare di tenere a lungo le gambe accavallate; periodicamente alzarsi e, se possibile, camminare lungo i corridoi; bere molta acqua o altri liquidi ed evitare o ridurre al minimo l assunzione di alcool e di caffè; evitare, se possibile, l assunzione di sedativi. Oltre a questi interventi, nei pazienti ad alto rischio di trombosi - precedenti episodi trombotici, trombofilia nota, ictus o TIA pregressi, chirurgia o traumi maggiori recenti, paralisi arti inferiori, neoplasia maligna, gravidanza, ecc. - vanno presi in considerazione questi metodi di profilassi: calze elastiche a compressione graduata; una singola dose di ASA (150 mg) prima di iniziare il viaggio, (+ calze elastiche a compressione graduata); una singola iniezione di EBPM prima di iniziare il viaggio in dose profilattica (+ calze elastiche a compressione graduata); continuazione della terapia con warfarin se il paziente è già in trattamento (INR dovrebbe essere misurato una settimana prima del viaggio di lunga percorrenza e la dose aggiustata al valore terapeutico target) 1. Va tenuta in considerazione la possibilità di sanguinamento con ASA o eparine, difficile da trattare in viaggi a lunga percorrenza, discutendo rischi e benefici con il singolo paziente. TERAPIA ANTICOAGULANTE Nel caso di un paziente in terapia anticoagulante, qual è il comportamento più indicato per la profilassi del TEV prima di un intervento? Va sospesa la terapia anticoagulante 4-5 giorni prima dell intervento, eseguendo l operazione quando il valore di INR è <1,5 e somministrando EBPM a dosaggio profilattico alto 17. Se l esame endoscopico non richiede biopsie non è necessario sospendere la terapia anticoagulante. Per quanto concerne la ripresa della terapia anticoagulante, essa va attuata alla ripresa dell alimentazione con sovrapposizione di eparina e warfarin fino al raggiungimento del dosaggio terapeutico di INR 2 per due giorni consecutivi 18. A questo punto si sospende l eparina. In alcuni centri ospedalieri durante il bridging nei pazienti anticoagulati che si sottopongono ad intervento chirurgico o manovre invasive, si sospende il warfarin 5 giorni prima riprendendolo in 1 a o 2 a giornata secondo il rischio emorragico. BIBLIOGRAFIA 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Prophylaxis of Venous Thromboembolism (2002). (accesso del ). 2. Geerts WH et al. Prevention of Venous Thromboembolism: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 338S-400S. 3. Gruppo di lavoro della SISET. Linee Guida per la Diagnosi, la Profilassi e la Terapia del Tromboembolismo Venoso. Haematologica 2003; 88 (suppl. 18): SIAPAV, SISET, CIF, FCSA, SIMEU, SIMG a. Guida per la diagnosi e il trattamento della trombosi venosa profonda in medicina generale. areacv/supporti/linee_guida_tvp/tvpguida.pdf (accesso del ) 5. Bergqvist D, Lowe G. Venous thromboembolism in patients undergoing laparoscopic and arthroscopic surgery and in leg casts. Arch Intern Med. 2002; 162: Lindberg F et al. Incidence of thromboembolic complications after laparoscopic cholecystectomy: review of the literature. Surg Laparosc Endosc 1997; 7: Caprini JA et al. Postoperative hypercoagulability and deep-vein thrombosis after laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc 1995; 9: Bradbury AW et al. Thromboembolism prophylaxis during laparoscopic cholecystectomy. Br J Surg 1997: 84: Bergqvist D. Postoperative thromboembolism: frequency, etiology, prophylaxis. Berlin: Springer-Verlag; Associazione Italiana Oncologia Medica. Linee guida su Tromboembolismo venoso nei pazienti con tumori solidi. (accesso del ). 11. Levine M et al. Double blind randomised trial of very low dose warfarin far prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994; 343: Federazione Centri per la diagnosi e la sorveglianza delle terapie antitrombotiche (FCSA). Terapia anticoagulante e gravidanza. Raccomandazioni della FCSA (2005). (accesso del ). 13. Arya R et al. Long-haul flights and deep vein thrombosis: a significant risk only when additional factors are also present. Br J Haematal 2002; 116: Ansell JE. Air travel and venous thromboembolism -is the evidence in? N Engl J Med 2001;345: Lapostolle F et al. Severe pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med 2001; 345: Hughes RJ et al. Frequency of venous thromboembolism in low to moderate risk long distance air travellers: the New Zealand Air Traveller s Thrombosis (NZATT) study. Lancet. 2003; 362: Federazione Centri per la diagnosi e la sorveglianza delle terapie antitrombotiche (FCSA). Terapia anticoagulante orale, chirurgia e manovre invasive. Raccomandazioni della FCSA (accesso del ). 18. Guida alla terapia anticoagulante orale per MMG. (accesso del ). a. SIAPAV: Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare. SISET: Società Italiana per lo Studio dell Emostasi e della Trombosi. CIF: Collegio Italiano di Flebologia. FCSA: Federazione Centri Sorveglianza Anticoagulanti. SIMEU: Società Italiana di Medicina d Emergenza-Urgenza. SIMG: Società Italiana di Medicina Generale.